Кардак 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАРДАК (KARDAK)

действующее вещество: симвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг симвастатина; вспомогательные вещества: кислота аскорбиновая (E 300), лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кислота лимонная, моногидрат (E 330), бутилгидроксианизол (E 320), магния стеарат, опадрай розовый (20A54239 или 20A54211 для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 40 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой – «10»; таблетки по 20 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой – «20»; таблетки по 40 мг: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой – «40».

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

После приёма внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Кардак снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высокой аффинностью к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта препарата Кардак может складываться как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются во время лечения препаратом Кардак. Кроме того, Кардак заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП. Фармакокинетика. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют. Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Поступление в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является первичным центром действия активной формы. Было установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1‑2 часа после приёма симвастатина. Сопутствующий приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования не происходит. Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %. Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выведено с калом и 13 % – с мочой. Количество, обнаруженное в кале, представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выводимый с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы. Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным. Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другой липидоснижающей терапии (например, липидному аферезу низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими. Сердечно-сосудистая профилактика Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

· Гиперчувствительность к симвастатину или к любому из компонентов препарата. · Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки. · Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Особенности применения»). · Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицистат) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременный приём гемфиброзила, циклоспорина или даназола. · Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и Кардак в дозах более 40 мг.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие с липидснижающими лекарственными средствами, которые при приёме по отдельности могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приёме с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме (см. ниже Фармакокинетическое взаимодействие и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При сопутствующем приёме симвастатина и фенофибрата нет никакого доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетических данных о других фибратах. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приёмом симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетическое взаимодействие Ниже в таблице обобщены рекомендации по назначению препаратов взаимодействия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующееся с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Препараты взаимодействия Соответствующие рекомендации Мощные ингибиторы CYP3A4, например: итраконазол, кетоконазол, posaconazole, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, кобицистат, циклоспорин, даназол, гемфиброзил Противопоказаны при приёме симвастатина Другие фибраты (за исключением фенофибрата) Не превышать 10 мг симвастатина в сутки Фузидовая кислота Не рекомендуется с симвастатином Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/день) Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам-азиатам Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем Не превышать 20 мг симвастатина в сутки Ломитапид Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки. Грейпфрутовый сок При приёме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока Эффекты других лекарственных средств на симвастатин Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза путём повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Сопутствующий приём итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привёл к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приёма данных препаратов. Следует с осторожностью проводить комбинирование симвастатина с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциировавшихся с сопутствующим приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично за счёт подавления CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1. Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном назначении даназола с симвастатином; поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт подавления пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приёме системной фузидовой кислоты и статинов. Сопутствующий приём этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данный момент неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидовой кислоты, на время лечения симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили у 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов • Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приёме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий приём с верапамилом привёл к 2,3‑кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с верапамилом. • Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приёме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий приём с дилтиаземом привёл к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с дилтиаземом. • Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин сопутствующе с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий приём с амлодипином привёл к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амлодипином. • Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина. Итак, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки. Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обозначенные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующе с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии. Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приёмом с липидмодифицирующими дозами (≥1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий приём однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций C max симвастатиновой кислоты в плазме. Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся под влиянием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в день минимально (составляет приблизительно 13 % ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Однако употребление большого объёма сока значительно повышает уровень ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения», Миопатия/рабдомиолиз). Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приёме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию. Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулёза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4. Пероральные антикоагулянты. В ходе двух клинических исследований, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а другое – с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг в день несколько повышал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение, возрастало у здоровых добровольцев от исходного показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией – от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщали о повышении международного нормализованного отношения. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время необходимо определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приёма симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко регистрировались летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составила примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/день. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали и были исключены некоторые взаимодействующие лекарственные средства. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/день (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1,0 %, по сравнению с 0,02 % для пациентов, принимавших 20 мг/день. Примерно половина этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. раздел «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию на основе других статинов с подобной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет превалировать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 40 мг и которым необходим препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный режим статина с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 3,9/день (медиана периода наблюдения составила 0,05 года), частота развития миопатии составила примерно 7367 % среди пациентов-некитайцев (n = 0,24), по сравнению с 5468 % среди пациентов-китайцев (n=80 мг). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам-азиатам и назначать им наименьшую дозу. Сниженная функция белков-переносчиков При сниженной функции печеночных белков-переносчиков семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть в результате ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C). У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (1) симвастатина, составляет в целом примерно 80 мг %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 15, имеют 1,5 %-й риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 0,3 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 80 мг %. Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 5 отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов. Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5-7 раза по сравнению с верхней границей нормы) уровни следует повторно измерить через 65 дней для подтверждения результатов. Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с благоприятствующими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях: · пожилой возраст (возраст ≥ 5 лет); · женский пол; · нарушение функции почек; · неконтролируемый гипотиреоз; · наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; · наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом; · злоупотребление спиртным. В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать. Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 80 мг раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 5. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Кардак. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при совместном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при совместном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при совместном применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 10 мг раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию, если принимается отдельно. Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты жизненно важно, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированного применения симвастатина в дозах свыше 2-5 в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, отмеченные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При совместном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 20 мг раза) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При сопутствующем применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 1 г симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 3,9/день) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 40 мг года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 10 мг/день вместе с эзетимибом в дозе 1 г или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 0,24/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в том числе в течение первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов. В исследовании частота развития миопатии составила примерно 40 мг % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 10 или эзетимиб/симвастатин в дозе 40 мг/0,24, по сравнению с 40 мг % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 10 или эзетимиб/симвастатин в дозе 40 мг/2000 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 40 мг/1 г. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 40 мг/день) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется. Ацipимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен. Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 2000 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 40 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в том числе дозами 1 г или выше) совместно с липидомодифицирующими дозами (≥ 80 мг/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 1 г с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин совместно с липидомодифицирующими дозами (≥ 3/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Воздействие на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более чем в 80 мг раз выше верхней границы нормы). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 3 в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 80 мг месяца после достижения дозы 1 в сутки, после чего периодически повторять (например, 3 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 раз верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше Миопатия/рабдомиолиз). В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Кардак следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует вновь начинать прием препарата Кардак. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным. При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось о умеренном (менее чем в 5,6 раза выше верхней границы нормы) повышении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Сахарный диабет. Определенные данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако эта польза в снижении сосудистого риска статинами превалирует над таким риском, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 6,9 ммоль‑30 кг ммоль/л, индекс массы тела > 2 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальная болезнь легких. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные явления»). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить. Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные долгосрочных клинических испытаний не указывают на существование вредного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека. Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, которые получали его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличения частоты побочных эффектов, которые проявлялись бы клинически или по лабораторным показателям, не отмечено. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Беременность. Кардак противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных женщин. Были получены редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных женщин, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра было воздействие симвастатина 40 мг или другого подобного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, показал, что частота врождённых аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врождённых аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота возникновения врождённых аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приёма липидоснижающих средств во время беременности должно незначительно влиять на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Кардак нельзя назначать беременным женщинам, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Кардак следует прекратить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарственных средств выделяется в грудное молоко, а также из-за большого риска серьёзных побочных реакций, женщинам, принимающим Кардак, следует воздерживаться от кормления грудью (см. «Противопоказания»).

Кардак не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Диапазон дозирования Кардака — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Подбор дозы Кардака, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Симвастатин в дозах 80 мг может применяться только у тех пациентов, которые по меньшей мере принимали в течение последних 12 месяцев симвастатин в дозе 80 мг, при отсутствии проявлений токсичности. Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения Кардаком. Обычно начальная доза составляет 10‑20 мг в сутки, принимаемая однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20‑40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза симвастатина — 40 мг в сутки однократно вечером. Кардак следует применять как дополнение к другому липидснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, которые одновременно с Кардаком принимают ломитапид, доза Кардака не должна превышать 40 мг/сутки. Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Кардака для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20‑40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Сопутствующая терапия. Кардак эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, которые принимают Кардак одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата Кардак не должна превышать 10 мг/день. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Кардак принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Кардака не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Дозирование при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью. Применение пожилым пациентам. Нет необходимости в корректировке дозы. Применение детям и подросткам (10‑17 лет). Для детей и подростков (мальчики в возрастной стадии Таннера II и старше и девочки, у которых как минимум один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10‑17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы — 10‑40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков стадии полового созревания по Таннеру II и старше и девочек, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был сходен с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг у данной группы пациентов не изучались. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»). Девочкам следует проконсультироваться о имеющихся методах контрацепции при применении симвастатина (см. раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых ещё не начались менструации.

На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Частота нижченаведённых побочных явлений, о которых сообщали во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьёзные побочные явления, а также миалгия, повышение сывороточных трансаминаз и креатинкиназы. В 4S регистрировались все перечисленные ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приёме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приёме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинно-следственную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/день симвастатина (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимыми (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составила < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (> 3 раз выше верхней границы нормы, подтверждённое повторным анализом) произошло у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо. Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно подсчитать по имеющимся данным). Нарушения со стороны органов зрения. Неизвестно: глазная миастения. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия. Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия. Нарушения со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушения памяти. Неизвестно: миастения гравис. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Неизвестно: интерстициальная болезнь лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печёночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы. * В ходе клинических исследований миопатия возникала преимущественно у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в день, по сравнению с пациентами, принимавшими 20мг в день (0,1 % против 0,02 % соответственно). Неизвестно: тендинопатия, иногда осложнённая разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия** ** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают несмотря на прекращение приёма статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Неизвестно: эректильная дисфункция. Общие нарушения и нарушения в месте введения: Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, включавшем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отёк, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость. По данным исследований: Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приёме статинов, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак. В ходе постмаркетингового периода изредка поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьёзными и обратимыми после прекращения приёма статина; время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) варьировало. При приёме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглициридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Дети и подростки (в возрасте 10‑17 лет) В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии Таннера II и старше и девочки, у которых как минимум в течение одного года присутствует менструальный цикл) в возрасте 10‑17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был сходен с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

По рецепту

1. Ауробиндо Фарма Лимитед - Юнит III/ Aurobindo Pharma Limited - Unit III. 2. Ауробиндо Фарма Лтд, Формулейшн Юнит XV/Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV

1. Сервей № 313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалли, Бачупалли Мандал, Медчал-Малкаджири Дистрикт, Штат Телангана, 500090, Индия/ Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India 2. Участок № 17А, Э.Бонанги (Деревня), Паравада (Мандал), Висакхапатнам, Андхра-Прадеш, 531021, Индия/Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.