Карбоплатин Медак 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАРБОПЛАТИН МЕДАК (CARBOPLATIN MEDAC)

действующее вещество: carboplatin; 1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01X A02.

Карбоплатин – противоопухолевое средство, представляющее собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сопоставима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей независимо от их локализации. Механизм действия. Механизм его противоопухолевого действия связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов связана также с его влиянием на иммунную систему организма. Исследования анализов связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с эффектом укорочения ДНК. Также он вызывает образование межниточных и внутринаиточных сшивок в ДНК.

Распределение. Концентрации карбоплатина и свободной платины в плазме крови после внутривенного введения уменьшаются соответственно двухфазной кинетике. Начальный период полувыведения свободной платины составляет приблизительно 1–2 часа, а терминальный период полувыведения составляет 3–6 часов; общая платина характеризуется сходным начальным периодом полувыведения, но терминальный период полувыведения у нее более продолжительный (приблизительно 24 часа). При повторных введениях дозы в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме крови не наблюдается. Приблизительно 87 % платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения. Выведение. Карбоплатин выводится с мочой с восстановлением приблизительно на 70 % введенной платины в течение 24 часов. Большая часть вещества выводится в первые 6 часов. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платины коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой. Линейность/нелинейность. После введения карбоплатина существует линейная зависимость между концентрацией дозы и плазмы общей и свободной ультрафильтрабельной платины. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» для общей платины также показывает линейную зависимость от дозы при клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин. Клинические характеристики.

Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких — в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

– Гиперчувствительность к карбоплатину или к другим соединениям платины. – Предшествующее тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), кроме случаев, когда, по мнению врача и пациента, возможные преимущества лечения перевешивают риски (см. раздел «Способ применения и дозы»). – Тяжелая миелосупрессия. – Кровоточащие опухоли. – Недавняя значительная кровопотеря. – Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки. – Пациенты с тяжелой аллергической реакцией на компоненты, содержащие платину, в анамнезе. – Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые меры безопасности. Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с химиотерапевтическими активными веществами, в условиях стационара при наличии средств для адекватного мониторинга состояния пациента. Диагностические и лечебные учреждения должны быть легкодоступны для проведения терапии и возможных осложнений. При выявлении нарушения функции костного мозга и/или функций почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить. При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками. При приготовлении и введении раствора препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые – промыть водой. Приготовление должно проводиться в специально отведенном для этой цели месте. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковой основой для одноразового использования. Утилизацию материалов (шприцы, иглы, жидкое содержимое и прочее), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и с соблюдением мер безопасности. Остатки неиспользованного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с национальными требованиями по уничтожению токсичных отходов.

Карбоплатин чаще всего применяют в комбинации с противоопухолевыми препаратами с аналогичным цитотоксическим действием. В этих обстоятельствах может возникнуть аддитивная токсичность. При сочетании карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами возможно усиление действия карбоплатина и/или дополнительно назначенных препаратов на костный мозг. У пациентов, получающих сопутствующее лечение другими нефротоксичными веществами, существует большая вероятность более выраженной и продолжительной миелотоксичности вследствие снижения почечного клиренса карбоплатина. При приеме пероральных антикоагулянтов необходимо усилить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) из-за вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина. Противопоказано одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки – риск генерализованного вакцинального заболевания, приводящего к летальным исходам. Одновременное применение с нефротоксичными или ототоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, ванкомицин, капреомицин и диуретики, не рекомендуется, поскольку совместное применение может привести к повышению или усилению токсичности вследствие индуцированных карбоплатином изменений почечного клиренса этих препаратов, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Одновременное применение не рекомендуется – с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) – риск системного заболевания, которое может привести к летальным исходам. С инактивированной вакциной (полиомиелит). – С фенитоином, фосфенитоином. Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения судорог в результате снижения фенитоина при пищеварительном всасывании цитотоксического активного вещества или риск токсического повышения или потери эффективности цитотоксического активного вещества из-за увеличения метаболизма фенитоина в печени. При одновременном применении с нижеуказанными веществами следует соблюдать осторожность. При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое, нейротоксическое или ототоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов. Цисплатин усиливает нейро- и ототоксичность карбоплатина. Следует избегать одновременного назначения с аминогликозидными антибиотиками. – Циклоспорины (также такролимус и сиролимус) – одновременное применение приводит к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации. – Хелатные соединения – следует избегать одновременного приема, поскольку это может привести к снижению противоопухолевого эффекта карбоплатина. Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндезином. Не допускать контакта растворов карбоплатина с инъекционными иглами и другим оборудованием, содержащим алюминий (при контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок).

Предостережения. При применении карбоплатина следует соблюдать инструкции по применению цитотоксических препаратов. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения работы почек и печени. При выявлении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить. Пациенты, уже прошедшие серьезное предшествующее лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья или возрастом старше 65 лет, пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксичными лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Продолжительность интервалов между курсами карбоплатина должна быть не менее 4 недель. Гематологическая токсичность. Гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат была зарегистрирована у пациентов, проходивших лечение карбоплатином. Возникновение таких реакций может привести к летальному исходу. Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозолимитирующим фактором при лечении. Во время лечения карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих монотерапию карбоплатином, максимальное снижение показателей в среднем происходит на 21-е сутки, а в составе комбинированной терапии – на 15-е сутки. Курс лечения карбоплатином не должен повторяться до нормализации показателей лейкоцитов и тромбоцитов (то есть уровней 2000 лейкоцитов/мм 3 и 100000 тромбоцитов/мм 3). Введение карбоплатина вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Возникающая анемия является частой и кумулятивной, в некоторых случаях может потребоваться переливание крови. Тяжесть миелосупрессии, особенно тромбоцитопения, возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или имеют нарушение функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть очень тщательно спланирована по дозам и срокам, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты. Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких последствий следует немедленно прекратить терапию карбоплатином. Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо очень тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозирование и график терапии. Пациентам, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности. Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и других противоопухолевых методов лечения. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Введение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, сывороточного креатинина, азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и потребовать проведения диализа. Аллергические реакции. При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала аффилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивалось летально. Необходимо немедленно прекратить лечение и начать соответствующие лечебные мероприятия. Реакции схожи с наблюдаемыми при применении других препаратов, содержащих соединения платины. Они могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций может возрастать в связи с предшествующим взаимодействием средств, содержащих соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после применения карбоплатина. Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов. Дальнейшее применение карбоплатина при развитии аллергических реакций противопоказано. Были зарегистрированы перекрестные реакции гиперчувствительности, прогрессировавшие до синдрома Коуниса (острый аллергический коронарный артериоспазм, который может привести к инфаркту миокарда, см. раздел «Побочные реакции») со всеми соединениями платины, иногда с летальными исходами. Почечная токсичность и влияние на функционирование печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендованной дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не выяснено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени среднего и тяжелого степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Частота и тяжесть нефротоксичности может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек до лечения карбоплатином. Неясно, может ли соответствующая программа гидратации преодолеть такой эффект, но при наличии умеренных изменений функции почек необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию. У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у пациентов, у которых при применении цисплатина возникала нефротоксичность. Хотя на сегодняшний день нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксичными веществами. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Миелосупрессивное действие карбоплатина в значительной мере зависит от его почечного клиренса. У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выраженное и продолжительное, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью. Для этих групп пациентов начальную дозировку необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени. Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха – прежде всего у пациентов, принимающих большую дозу карбоплатина. Больных необходимо проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут наблюдаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата. Частота проявлений периферической неврологической токсичности повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и у пациентов, которые уже прошли курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или которые ранее получали цисплатин или другие медикаменты, оказывающие негативное влияние на слух. Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в более высоких, чем рекомендуется, дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливается полностью или в значительной мере после прекращения терапии. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно. Желудочно-кишечная токсичность. Карбоплатин вызывает рвоту. Частоту и тяжесть рвоты можно уменьшить путем предварительного лечения противорвотными средствами или непрерывной инфузией карбоплатина в течение 24 часов, или путем инфузии отдельных доз в течение 5 дней вместо однократной инфузии. Селективные ингибиторы серотонинергических рецепторов типа 3 (5-HT3) (например, ондансетрон) или замещенные бензамиды (например, метоклопрамид) могут быть особенно эффективными противорвотными средствами, и для пациентов, имеющих рефрактерный или тяжелый эффект рвоты, можно рассмотреть комбинированную терапию. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения неврологическим заболеванием, быстро развивающимся, и может включать возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга, преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии). Синдром лизиса опухоли (СЛО). В постмаркетинговый период применения сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов, получавших карбоплатин или комбинацию карбоплатина с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать состояние пациентов с высоким риском развития СЛО, то есть тех, у которых имеются опухоли, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли, и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие профилактические меры. Применение пациентам пожилого возраста. При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем более молодые пациенты. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при назначении дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дозирование карбоплатина. Определение скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта–Голта, имеющее большое значение в лечении, в некоторых подгруппах (например, возраст 40–59 лет или индекс массы тела (ИМТ) 20–25) следует проводить с помощью стандартных методов измерения, а именно: инулин, 51 Cr–EDTA, 99m Tc–DTPA, 125 I–иоталамат или иогексол, когда это возможно. Прочее. Применение живых или аттенуированных живых вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых инфекций, иногда с летальным исходом. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время проведения лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть сниженной (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данные об исследованиях канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенном действии веществ с похожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью. Во время лечения и в течение по меньшей мере 6 месяцев после него следует принимать соответствующие меры для предотвращения беременности. Мужчины также должны принимать меры контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после лечения, поскольку хромосомы в сперматозоидах человека могут быть разрушены из-за мутагенного потенциала карбоплатина. Перед началом терапии рекомендуется проконсультироваться о сохранении спермы. Беременным женщинам следует избегать контакта с карбоплатином. Премедикация антиеметиками может помочь уменьшить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином. При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими поражениями. При изготовлении и введении карбоплатина нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей и подростков не установлены.

Беременность. Карбоплатин может навредить плоду при применении во время беременности. Карбоплатин продемонстрировал наличие эмбриотоксического и тератогенного воздействия в исследованиях на крысах, получавших препарат во время органогенеза. Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Если возникает необходимость применения в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства во время лечения и в течение по меньшей мере 6 месяцев после лечения. Период грудного вскармливания. Не полностью выяснено, проникает ли карбоплатин или его метаболиты, содержащие платину, в грудное молоко. Однако в связи с возможностью серьезных побочных реакций у младенцев при употреблении грудного молока, грудное вскармливание во время лечения карбоплатином необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»). Влияние на фертильность. Карбоплатин является генотоксичным, поэтому пациентам репродуктивного возраста (женщинам и мужчинам) и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания терапии. Мужчинам до начала лечения карбоплатином рекомендуется криоконсервация спермы ввиду вероятности наступления необратимого бесплодия.

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушения зрения и ототоксичность, поэтому в период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Карбоплатин предназначен только для внутривенного применения, после разведения. Взрослым пациентам, ранее не получавшим лечение, при условии нормальной функции почек инъекции карбоплатина вводить в дозе 400 мг/м 2 поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15–60 мин). Дозы также можно рассчитать с помощью формулы Калверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC). Необходимо обратить внимание на то, что дозы по формуле Калверта рассчитываются в миллиграммах, а не в мг/м 2. Доза (мг) = желаемая AUC (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]. Желаемая ППК. Химиотерапия. Статус пациентов. 5–7 мг/мл × мин. Монотерапия карбоплатином. Ранее не леченные. 4–6 мг/мл × мин. Монотерапия карбоплатином. Ранее леченные. 4–6 мг/мл × мин. Карбоплатин + циклофосфамид. Ранее не леченные. Не применять формулу Калверта для расчета доз для пациентов, получавших длительную предшествующую терапию такими средствами: – митомицин C; – нитромочевина; – комбинированная терапия с доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином; – комбинированная терапия с 5 или более агентами; – лучевая терапия ≥ 4500 рад, сосредоточенная на участке размером 20×20 см или более чем на одном участке. Необходимо прекратить терапию карбоплатином, если опухоль не реагирует на лечение, заболевание прогрессирует или возникли недопустимые побочные реакции. Курсы терапии можно повторять с интервалами не менее 4 недель при показателях крови: нейтрофилов не менее 2000/мм³ и тромбоцитов не менее 100000/мм³ (см. раздел «Особенности применения»). Снижение начальной дозы на 20–25 % рекомендуется для пациентов с такими факторами риска, как предшествующее проведение миелосупрессивной терапии (см. раздел «Особенности применения») и низкий функциональный статус (ECOG – Zubrod 2–4 или показатель по Карновскому ниже 80 %). Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к начальному курсу лечения, последующие дозы необходимо изменять в соответствии с результатами еженедельного анализа крови. Нарушение функции почек. Оптимальное применение инъекций карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей коррекции доз и постоянного наблюдения за гематологическими показателями и функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Если у пациентов клиренс креатинина ниже 60 мл/мин, повышается риск возникновения тяжелой формы миелосупрессии. Частота тяжелой формы лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении поддерживалась на уровне приблизительно 25 % с такими рекомендациями по дозированию: Базовый клиренс креатинина. Начальная доза (День 1). 41 – 59 мл/мин. 250 мг/м², внутривенная инъекция. 16 – 40 мл/мин. 200 мг/м², внутривенная инъекция. У пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин перед началом терапии карбоплатином следует провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск. Недостаточно данных о применении инъекций карбоплатина пациентам с клиренсом креатинина 15 мл/мин или меньше, чтобы дать рекомендацию по лечению. Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в соответствии с переносимостью пациента и приемлемым уровнем миелосупрессии. Комбинированная терапия. Применение карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в каждом случае требует корректировки и должно быть принято в соответствии с режимом и графиком (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрическая популяция. Опыта применения карбоплатина детям недостаточно, поэтому не существует рекомендаций по дозированию для этой возрастной категории. Пациенты пожилого возраста. Дозы карбоплатина в течение первого и последующих терапевтических курсов необходимо корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациентов. Разведение. Перед введением препарат разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 0,5 мг/мл. Разведенный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике (4 °С). С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить немедленно. Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием черного осадка. Иглы, шприцы, катетеры или наборы для внутривенного введения, содержащие алюминиевые части, которые могут контактировать с карбоплатином, не следует использовать для приготовления или введения лекарственного средства (см. раздел «Несовместимость»). Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением. Допускается однократный отбор лекарственного средства из флакона. При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Недостаточно информации о применении лекарственного средства в педиатрической популяции, поэтому его не следует применять детям.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводили в дозах до 1600 мг/м 2 за один курс. При этом дозировании наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции, как гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. На 9–25 сутки (в среднем на 12–17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты вновь достигли показателя ≥ 500/мкл, тромбоциты вновь достигли показателя ≥ 25 000/мкл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней). Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50 %, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритрема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми. Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатина не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут касаться угнетения функции костного мозга, а также нарушения функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии (тромбоциты, кровь).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных). Инфекции и инвазии. Часто – инфекционные осложнения*. Частота неизвестна – пневмония. Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). Нечасто – развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развившийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии) наблюдалось после окончания монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена). Частота неизвестна – вторичные злокачественные опухоли, связанные с лечением. Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия. Часто – кровотечение*, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием здоровья (< 1 % приводят к летальному исходу). Редко – фебрильная нейтропения, сепсис/септический шок. Частота неизвестна – нарушения кроветворения, гемолитико-уремический синдром. Угнетение функции костного мозга может быть более тяжелым и продолжительным у пациентов в возрасте от 65 лет. Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мм 3) наблюдается у 25 % пациентов. Нейтропения (количество гранулоцитов < 1000/мм 3) наблюдается у 18 % пациентов. Лейкопения (количество лейкоцитов < 2000/мм³) наблюдается у 14 % пациентов. Максимально низкий уровень тромбоцитов, гранулоцитов, лейкоцитов обычно фиксируется на 21-й день от начала приема препарата. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатином с другими миелосупрессивными препаратами. Миелотоксичность является более тяжелой для пациентов, ранее получавших цисплатин, для пациентов с нарушенной функцией почек, а также для пациентов с более тяжелым соматическим статусом. Эти эффекты, хотя они обычно обратимы, привели к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4 % и 5 % пациентов, получавших инъекции карбоплатина соответственно. Указанные осложнения привели к летальному исходу менее чем у 1 % пациентов. Анемия (уровень гемоглобина < 8 г/дл) наблюдается у 15 % пациентов с исходными показателями в норме, интенсивность которой возрастает в зависимости от суммарной дозы карбоплатина. Миелосупрессия может быть более серьезной и продолжительной у больных с нарушением функций почек, которые ранее проходили интенсивное лечение, имеют низкую работоспособность и возраст старше 65 лет. При максимально переносимых дозах карбоплатина, назначенных как монопрепарат, тромбоцитопения с самым низким уровнем тромбоцитов менее 50 х 109/л наблюдается примерно в трети случаев. Самый низкий уровень традиционно наступает между 14 и 21 днями с восстановлением в течение 35 дней от начала терапии. Лейкопения также возникла примерно у 20 % пациентов, но ее восстановление с самого низкого дня (14-28 дней) может быть более медленным и обычно происходит в течение 42 дней от начала терапии. Нейтропения с количеством гранулоцитов менее 1 x 109/л встречается примерно у одной пятой смеси. Значения гемоглобина ниже 9,5 мг/100 мл наблюдались у 48 % населения с нормальными исходными значениями. В случае монотерапии карбоплатином в рекомендуемых дозах с рекомендуемой периодичностью введения миелосупрессия обычно обратима и некумулятивна. Количество тромбоцитов в крови в большинстве случаев восстанавливается в течение 35 дней после введения препарата. Восстановление количества лейкоцитов обычно происходит несколько медленнее по сравнению с тромбоцитами – в течение 42 дней после введения препарата. Лечение карбоплатином может быть продолжено только тогда, когда количество тромбоцитов составляет не менее 100000 в 1 мкл, а лейкоцитов – не менее 4000 в 1 мкл. Если же количество клеток меньше этих уровней, необходимо прекратить терапию до восстановления нормальных значений показателей (обычно через 5–6 недель). В тяжелых случаях может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия, переливание крови. Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства. Очень редко: легочный фиброз, проявляющийся сдавлением в грудной клетке и одышкой. Это следует учитывать, если исключено состояние легочной гиперчувствительности. Со стороны иммунной системы. Часто – реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания, крапивницу, эритему, лихорадку без видимых причин или зуд), анафилактоидные реакции, иногда с летальными исходами, особенно в первые минуты после введения препарата (ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм, крапивница, анафилактический шок, снижение артериального давления, головокружение, тахикардия). Аллергические реакции на карбоплатин зарегистрированы менее чем у 2 % пациентов. Лечение симптоматическое (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны метаболизма и питания. Очень часто – после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение уровня электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия, кальция), однако эти проявления не были настолько серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. В том числе сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Редко – анорексия, гипонатриемия. Частота неизвестна – дегидратация, синдром лизиса опухоли. Со стороны нервной системы. Часто – периферическая нейропатия, парестезия, снижение сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, нарушения вкусовых ощущений. Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4 %. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов в возрасте от 65 лет или после предшествующего лечения цисплатином частота и интенсивность побочных действий повышаются. Парестезии, которые имеются еще до начала лечения карбоплатином, вызванные в первую очередь предшествующей терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или усугубляться. В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов. У 1 % пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например, нарушения зрения, изменения вкуса). Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием. Нечасто – симптомы со стороны центральной нервной системы (часто связанные с приемом противорвотных средств). Частота неизвестна – цереброваскулярные расстройства*, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), возможные галлюцинации, тревожность и кошмарные сновидения, энцефалопатия. Со стороны органов зрения. Часто – нарушения функции зрения. Единичные случаи потери зрения. Временное ухудшение зрения, в том числе иногда временная потеря зрения, были зарегистрированы при лечении средствами, содержащими соединения платины. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. Частота неизвестна – неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха. Очень часто – снижение остроты слуха было выявлено в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) у 15 % пациентов. Часто – ототоксичность. Только у 1 % пациентов отмечались клинические симптомы, которые преимущественно проявлялись в виде шума в ушах. У пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или усугубляться. Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух. Со стороны сердца. Часто – сердечно-сосудистые расстройства*. Очень редко – сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярных заболеваниях (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии. Частота неизвестна – сердечная недостаточность*, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда), синдром Коуниса. Со стороны сосудов. Частота неизвестна – эмболия*, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Возможны геморрагические осложнения. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Часто – фиброз легких с сдавливающими болями в груди и одышкой, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто – рвота, тошнота, боль в животе. Рвота возникает у 65 % пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Кроме того, у 15 % пациентов возникает тошнота. Пациенты, ранее получавшие цисплатин, более склонны к проявлениям симптомов нарушения функций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти симптомы, как правило, проходят при применении антиэметиков и исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1 % пациентов наблюдалась рвота, не поддающаяся медикаментозному лечению. Также 17 % пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта. Часто – диарея (8 %), запор (6 %), мукозит, воспаление слизистой оболочки рта и пищевода. Частота неизвестна – стоматит, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто – сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней степени примерно у трети пациентов с нормальными исходными показателями, получавших лечение карбоплатином. Щелочная фосфатаза повышается чаще (у 24 % пациентов), чем сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза (у 15 % пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5 % пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализовались в ходе курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми. В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и после аутогенной трансплантации костного мозга, отмечали нарушения функциональных показателей печени. Частота неизвестна – тяжелое нарушение функции печени (включая острый некроз печени), возникающее после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто – алопеция, заболевания кожи. Редко – эксфолиативный дерматит. Частота неизвестна – крапивница, высыпания, покраснение, зуд. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто – опорно-двигательные нарушения. Частота неизвестна – астения, миалгия, артралгия. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень часто – почечная токсичность. Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует профилактических мер, таких как гидратация большим объемом жидкости или форсированный диурез. Однако может увеличиваться уровень мочевины в крови и уровень креатинина сыворотки. Может наблюдаться недостаточность функции почек, определяемая как снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин. Вероятность возникновения и степень тяжести нефротоксичности может возрастать у пациентов, имевших нарушение функции почек до начала лечения карбоплатином. Неизвестно, можно ли преодолеть этот побочный эффект с помощью соответствующей программы гидратации, но при наличии отклонений результатов почечных тестов (клиренс креатинина 30– 59 мл/мин) необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Часто – урогенитальные нарушения, гиперурикемия. При приеме обычных доз препарата аномальная функция почек развивалась редко, несмотря на то, что инъекции карбоплатина вводили без применения гидратации большим объемом жидкости и/или форсированного диуреза. Было зафиксировано повышение уровня креатинина в сыворотке крови у 6 % больных, повышение азота мочевины крови – у 14 %, а мочевой кислоты – у 5 % пациентов. Эти нарушения, как правило, были умеренными и обратимыми примерно у половины пациентов. Определение клиренса креатинина оказалось наиболее точным тестом функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина. 27 % пациентов, имевших базовое значение 60 мл/мин или выше, имели снижение клиренса креатинина во время терапии инъекциями карбоплатина. Гиперурикемия наблюдается примерно у 25 % пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол. Нечасто – недостаточность функции почек. Со стороны репродуктивной системы. Частота неизвестна – азооспермия и аменорея. Общие побочные эффекты и реакции в месте введения. Часто – астения. Частота неизвестна – лихорадка и озноб без явных признаков инфекции, головная боль, недомогание; в месте инъекции могут возникать реакции, а именно: эритема, отек, крапивница, некроз вследствие экстравазации. Изменения лабораторных показателей. Очень часто – снижение клиренса креатинина почек, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, изменения печеночных проб, снижение уровня натрия, калия, кальция и/или магния в крови. Часто – повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Прочие побочные эффекты. Вторичные острые злокачественные новообразования после цитостатической комбинированной с карбоплатином терапии. Острая промиелоцитарная лейкемия через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии. Алопеция, лихорадка, воспаление слизистой оболочки, астения, недомогание, дисгевзия, тревожное состояние, снижение массы тела, тахикардия. В отдельных случаях зафиксирован гемолитико-уремический синдром. Единичные случаи сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), единичные случаи инсультов. Наблюдались случаи повышения артериального давления. *Летальные исходы < 1 %, летальные сердечно-сосудистые исходы < 1 %, включая сердечную недостаточность, эмболию и цереброваскулярные заболевания. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

24 месяца.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не смешивать в одной емкости с другими препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах по 5 мл, 15 мл, 45 мл, 60 мл, 100 мл. По 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H. Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ Oncotec Pharma Produktion GmbH. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany. Ем Фармапарк, 06861 Дессау-Росслау, Германия Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Germany