Карбоплатин Ебеве 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАРБОПЛАТИН «ЭБЕВЕ» (CARBOPLATIN «EBEWE»)

действующее вещество: карбоплатин; 1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01X A02.

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, представляющим собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сопоставима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов. Исследования методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он вызывает образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

При внутривенном введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтруемой платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей платины также является линейной. При введении препарата в течение 4 дней подряд накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось. Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтруемой платины и карбоплатина у человека составляют соответственно примерно 6 часов и 1,5 часа. На начальной фазе свободная ультрафильтруемая платина присутствует преимущественно в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Примерно 87 % платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения. Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 часов выводится примерно 70 % платины). Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтруемой платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции. Согласно отчетам, у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3–4 раза. Опубликованные данные относительно взрослых пациентов свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатина. Клинические характеристики.

Карбоплатин «Эбеве» следует применять у взрослых пациентов. Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака: 1. При прогрессирующем эпителиальном раке яичников в качестве: - терапии первой линии; - терапии второй линии, если другие методы лечения оказались неэффективными. 2. При мелкоклеточном раке легких.

Карбоплатин противопоказан пациентам: - с гиперчувствительностью к действующему веществу или к другим соединениям, содержащим платину; - в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»); - с тяжелой миелосупрессией; - с кровоточащими опухолями; - с кровоточащими инфекциями и острыми инфекциями (например, Herpes zoster); - с предшествующим тяжелым нарушением функции почек (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин), за исключением случаев, когда по мнению врача и пациента возможная польза от лечения превышает риски; - при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки; - с нарушением слуха. Особые меры безопасности. Данное лекарственное средство используется исключительно для приготовления одной дозы. Контакт с кожей и/или глазами. В случае контакта карбоплатина с кожей или глазами место поражения необходимо тщательно промыть водой или физиологическим раствором. Раздражение кожи можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу. Утилизация. Неиспользованные остатки средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующими требованиями. Разведение. Перед инфузией лекарственное средство необходимо разбавить 5 % раствором глюкозы до концентрации 0,5 мг/мл. Указания по безопасному использованию цитостатических веществ: Подготовкой карбоплатина к применению может заниматься только квалифицированный персонал, обученный безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами. Приготовление должно проводиться в специально отведенном для этой цели месте. При приготовлении следует использовать надлежащие защитные перчатки. Следует принять меры предосторожности для избежания случайного контакта средства с глазами. В случае контакта средства с глазами необходимо хорошо промыть их водой и/или физиологическим раствором. Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами. Утилизацию материалов (шприцы, иглы и др.), которые использовались для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и с соблюдением правил безопасности. Остатки средства и твердые отходы необходимо поместить в закрытый с двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °С. Жидкие отходы можно смыть большим количеством воды. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковой основой для одноразового использования. Для всех шприцев и инфузионных систем необходимо использовать насадки типа «Луер-лок». Для минимизации давления и возможного образования аэрозоля рекомендовано использование игл большого диаметра. Образование аэрозоля можно уменьшить также путем использования игл с отверстием. После разведения. Готовый к применению раствор, приготовленный с 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабилен при концентрации 0,4 мг/мл и 4,0 мг/мл в течение 28 дней при хранении в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С или 20–25 °С (материал контейнера: ПЭ, ПВХ, стекло). Инфузионный раствор следует использовать немедленно после приготовления, если он хранится при комнатной температуре без защиты от света. С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор следует использовать немедленно. Если немедленное применение средства не предусмотрено, то пользователь несет ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием. Обычно раствор не следует хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °С, если только он не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Из-за повышенного риска развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Значительные межсубъектные колебания показателей свертывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом требуют регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО). Применение совместно с вакцинами против желтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции. Применение в комбинации с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно летального, заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при наличии показаний (полиомиелит). Не рекомендуется одновременное применение нефротоксичных и ототоксичных средств, например аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Из-за изменений почечного клиренса, вызванных применением данных средств, может повышаться токсичность. При одновременном применении карбоплатина и петлевых диуретиков могут чаще возникать нарушения функции почек и слуха. При комбинировании карбоплатина с другими веществами, угнетающими костный мозг, может усиливаться действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксичными средствами у пациентов может развиться тяжелая и длительная миелотоксичность вследствие снижения почечного клиренса карбоплатина. При одновременном приеме карбоплатина и варфарина следует быть очень осторожным, поскольку наблюдались случаи повышения МНО. Не рекомендуется применять совместно с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения судорог, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоина в печени. Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные группы, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина. Одновременное применение циклоспорина, а также такролимуса и сиролимуса может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний вследствие усиленной иммуносупрессии.

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением опытного врача-онколога. Для проведения лечения и предупреждения осложнений в больнице должны быть доступны средства диагностики состояния пациента. Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения состояния почек и печени. В случае выявления значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить. Пациенты, уже прошедшие серьезное предшествующее лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья, пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксичными лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная доза должна быть уменьшена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо проводить регулярные исследования крови с целью наблюдения за результатами взаимодействия карбоплатина. Миелосупрессивное действие карбоплатина тесно связано с почечным клиренсом. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Следует прекратить терапию препаратом в случае возникновения значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или нарушений функции почек или печени. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Гематологическая токсичность. У пациентов, проходивших лечение карбоплатином, была зарегистрирована гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат. Возникновение такой реакции может привести к летальному исходу. Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависят от дозы и являются дозолимитирующим фактором при лечении. Во время лечения карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. В случае выявления токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21 день, а у пациентов, получающих комбинированную терапию, — на 15 сутки. Вообще нельзя начинать следующий курс лечения карбоплатином до нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов. В данном случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов — 2000 лейкоцитов/мм 3, для тромбоцитов — 100000 тромбоцитов/мм 3. Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может потребоваться переливание крови. Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином. Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо очень тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозирование и график терапии. Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии. Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС) / острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и потребует проведения диализа. Аллергические реакции. При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала анафилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивалось летальным исходом. При возникновении таких явлений необходимо немедленно прекратить лечение карбоплатином и начать соответствующие лечебные мероприятия. Подобные реакции наблюдаются при применении других препаратов, содержащих соединения платины, они могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций при применении карбоплатина может возрастать при предшествующем лечении средствами, содержащими соединения платины. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями у пациентов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов. Были сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые прогрессировали до синдрома Куниса (острый аллергический коронарный артериоспазм, который может привести к инфаркту миокарда, — см. раздел «Побочные реакции»). Почечная токсичность и влияние на функционирование печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раза в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не выяснено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у тех пациентов, у которых под действием цисплатина возникла нефротоксичность. Хотя на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксичными веществами. Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печень. Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха — прежде всего у пациентов, принимающих большие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности, как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность, обычно легкой степени. Возникновение этих симптомов более вероятно у пациентов в возрасте от 65 лет или у тех, которые уже прошли курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или другими медикаментами, оказывающими негативное влияние на слух. Сообщалось о нарушениях зрения, включая потерю зрения, при высокой дозировке карбоплатина. После окончания лечения высокими дозами препарата зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями. Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения, неврологическим заболеванием, быстро развивающимся, которое может включать возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепоту и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга, преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии). Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из постмаркетингового опыта применения известны случаи синдрома лизиса опухоли у пациентов, проходивших лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском возникновения СЛО, то есть пациентов с опухолями, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие профилактические меры. Исследования комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у более молодых. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение живых или аттенуированных живых вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов живой вакциной во время проведения лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть сниженной (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данные об исследованиях канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенном действии веществ со схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью. Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей и подростков не установлены. Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту. Премедикация противорвотными средствами может уменьшить частоту и интенсивность побочных действий. Для приготовления раствора и для введения карбоплатина нельзя использовать инструменты из материалов, содержащих алюминий (см. раздел «Несовместимость»).

Беременность. Применение карбоплатина в период беременности может привести к врожденным порокам развития. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. В рамках эксперимента на крысах карбоплатин показал свое эмбриотоксическое и тератогенное действие, а исследования in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. Никаких контролируемых исследований с участием беременных не проводилось. В случае применения карбоплатина во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода. В период беременности карбоплатин можно применять исключительно при наличии однозначных показаний. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности на период лечения карбоплатином. Беременным женщинам не следует применять карбоплатин. Период грудного вскармливания. На данный момент неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. Из-за возможного негативного действия на ребенка нужно отказаться от грудного вскармливания в период лечения карбоплатином. Карбоплатин противопоказан в период грудного вскармливания. Фертильность. Карбоплатин является генотоксичным. Во время лечения карбоплатином, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и пациенткам, забеременевшим во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. У пациентов, получающих антинеопластическую терапию, может возникнуть гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и продолжительности терапии и могут быть необратимыми. Прогноз в отношении степени ухудшения функции семенников или яичников затруднен из-за частого использования комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств. Половозрелым мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендовано избегать зачатия в период лечения и в течение 6 месяцев после него. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, рекомендовано рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может вызывать тошноту, рвоту, нарушения зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентов следует информировать о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения после разведения. Карбоплатин вводится исключительно внутривенно. Карбоплатин следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов. Для взрослых пациентов, еще не получавших лечения, при условии нормальной функции почек, то есть при клиренсе креатинина > 60 мл/мин, рекомендуется разовая внутривенная доза карбоплатина 400 мг/м 2, которая вводится методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут). Нельзя проводить следующий курс лечения, пока не пройдут четыре недели после предыдущего курса лечения карбоплатином и пока количество нейтрофилов не достигнет значения не менее 2000 клеток/мм 3, а количество тромбоцитов — минимум 100000 клеток/мм 3. Для пациентов с такими факторами риска, как предшествующее лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего состояния (общее состояние по шкале Зуброда (шкала ECOG [Восточная объединенная онкологическая группа]) 2–4 или индекс Карновского менее 80), рекомендовано снижение начальной дозы на 20–25 %. В ходе начального курса лечения карбоплатином с целью коррекции дозы рекомендовано определять уровень наименьших значений гематологических показателей (nadir) путем еженедельного анализа крови. Также для определения дозы можно использовать формулу Кальверта: Доза (мг) = желаемая ППК (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25] ППК (AUC) — площадь под кривой СКФ — скорость клубочковой фильтрации Желаемая ППК Запланированная химиотерапия Статус лечения пациента 5–7 мг/ мл × мин Монотерапия карбоплатином Без предшествующего лечения 4–6 мг/ мл × мин Монотерапия карбоплатином С предшествующим лечением 4–6 мг/ мл × мин Карбоплатин + циклофосфамид Без предшествующего лечения Примечание. При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м 2. Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, которые ранее получали интенсивное лечение**. **Интенсивным лечением считается: - применение митомицина С; - применение нитрозомочевины; - комбинированное лечение доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином; - комбинированное лечение с использованием 5 или более действующих веществ; - лучевая терапия ≥ 4500 рад с наведением фокуса на поле размером 20 × 20 см или более чем на одно поле. Применение карбоплатина следует отменить в случае резистентности опухоли, прогрессирования заболевания и/или при возникновении недопустимых побочных реакций. Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных наборов, шприцев и игл для инъекций, изготовленных из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить антинеопластическое действие препарата. Как и при работе с цитостатиками вообще, при обращении с карбоплатином следует быть особенно осторожным. Раствор должен готовить только специально обученный персонал в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта средства с кожей и слизистыми оболочками. Беременные должны избегать контакта с карбоплатином. Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин имеется повышенный риск угнетения функций костного мозга. Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при нижеприведенных дозировках постоянна и составляет 25 %: Клиренс креатинина Начальная дозировка 41–59 мл/мин 250 мг/м 2 поверхности тела 16–40 мл/мин 200 мг/м 2 поверхности тела Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный частый контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с ограниченной почечной функцией. Данных о применении карбоплатина больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендации по лечению. Все приведенные выше рекомендации по дозам относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и от приемлемого эффекта миелосупрессии. Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными веществами необходима коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии. Пациенты детского возраста. Поскольку опыт применения карбоплатина у детей и подростков ограничен, нет рекомендаций по дозе для этой возрастной категории. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). В зависимости от общего состояния здоровья пациента может потребоваться коррекция дозы во время первого или последующих курсов лечения. Разведение средства. Перед инфузией концентрат необходимо развести.

Безопасность и эффективность применения для детей и подростков не установлены.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводили в дозах до 1600 мг/м 2 за один курс. При этой дозировке наблюдались следующие опасные для жизни гематологические побочные реакции: гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9–25 сутки (в среднем на 12–17 сутки) были зарегистрированы наименьшие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты вновь достигли показателя ≥ 500/мкл, тромбоциты вновь достигли показателя ≥ 25 000/мкл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней). Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50 %, нейropатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми. Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатина не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут касаться угнетения функции костного мозга, а также нарушения функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии (тромбоциты, кровь).

Частоту побочных эффектов определяли на основе данных о 1893 пациентах, получавших инъекции карбоплатина в качестве монотерапии, и данных пострегистрационного опыта. Побочные реакции приведены по классам систем/органов согласно MedDRA, а частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании доступных данных). Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Нечастые: повторное развитие опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развившийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии) после окончания монотерапии карбоплатином, а также сообщалось об острых вторичных злокачественных новообразованиях после комбинированной терапии цитостатиками с содержанием карбоплатина (причинно-следственная связь не установлена). Инфекции и инвазии. Частые: инфекции*. Частота неизвестна: пневмония. Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином является миелосупрессия. У пациентов с нарушенной функцией почек, после предшествующей лучевой терапии, с плохим общим состоянием здоровья и в возрасте от 65 лет миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе в соответствии с показаниями к применению (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, является обратимым и некумулятивным. При применении максимальных переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии у примерно 30 % пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения — менее 50000/мм 3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14–21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. Примерно у 20 % пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм 3, нормализация показателей начинается с дня достижения минимального значения (на 14–28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии. Иногда количество тромбоцитов и лейкоцитов достигает исходных значений лишь через 35 и 42 дней соответственно. В этих случаях лечение карбоплатином следует повторять только когда количество тромбоцитов возросло до более чем 100000/мм 3, а количество лейкоцитов превысило 2000/мм 3. Примерно у 18 % пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов < 1000/мм 3. У 15 % пациентов с нормальными исходными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина — менее 8 г/дл. Анемия развивается часто и может протекать кумулятивно. Частота возникновения анемии возрастала при повышении воздействия инъекций карбоплатина. У пациентов, проходивших серьезное предшествующее лечение (особенно с применением цисплатина), или пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность более выражена. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдался рост частоты случаев лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, хотя обычно были обратимы, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекцию карбоплатина соответственно. Эти осложнения приводили к смерти менее чем у 1% пациентов. В целом наблюдались также временные геморрагические осложнения. Частые: геморрагия*. Редкие: лихорадка, сепсис/септический шок. Частота неизвестна: недостаточность костного мозга, нарушения кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром. Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции (которые редко приводят к летальному исходу), могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. Симптомы: бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия (см. раздел «Особенности применения»). Аллергические реакции возникали менее чем у 2 % пациентов и проявлялись в виде высыпаний на коже, крапивницы, эритематозных высыпаний без очевидной этиологии или зуда. Некоторые аллергические реакции требуют дополнительного лечения (например, применения антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов или адреналина). К таким реакциям относят анафилаксию/анафилактоидные реакции (иногда летальные), анафилактический шок, отек Квинке, отек и гиперемию лица, низкое артериальное давление, бронхоспазм, головокружение, хрипы, лихорадку, тахикардию и пирексию. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в течение нескольких минут после инъекции. Со стороны обмена веществ и питания. Очень частые: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов сыворотки крови (магния (29 %), калия (20 %), натрия (29 %) и кальция (22 %)), однако эти проявления не были настолько серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. В том числе сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Редкие: анорексия, гипонатриемия. Частота неизвестна: обезвоживание, синдром лизиса опухоли. Со стороны нервной системы. Частые: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушения чувствительности, дисгевзия. Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4 %. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов в возрасте от 65 лет или после предшествующего лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, существующие еще до начала лечения карбоплатином и вызванные прежде всего предшествующей терапией цисплатином, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или усугубляться. В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые, однако, часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов. У 1 % пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например, нарушения зрения, изменения вкуса). Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием. Очень редкие: инсульт головного мозга*. Частота неизвестна: цереброваскулярные расстройства, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии#. Возможны галлюцинации, тревожность и страхи (кошмарные сновидения). Со стороны органов зрения. Частые: при лечении средствами, содержащими соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва. Со стороны органов слуха и органов равновесия. Очень частые: на основании аудиометрических исследований у 15 % пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000–8000 Гц). Частые: клиническая ототоксичность. Только у 1 % пациентов имели место клинические симптомы, которые преимущественно проявлялись в виде шума в ушах. У пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или усугубляться. Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух. Частота неизвестна: потеря слуха. Со стороны сердца. Частые: сердечно-сосудистые заболевания*. Очень редкие: сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, эмболия), цереброваскулярные заболевания (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия, гипертензия. Частота неизвестна: сердечная недостаточность*, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда), синдром Куниса. Со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия*, гипертензия, гипотензия. Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения. Частые: респираторные нарушения, фиброз легких со сдавливающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это следует учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота, боль в животе; примерно у 15 % пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65 % пациентов сообщили о рвоте, у трети из них рвота была сильной. Тошнота и рвота возникали в основном через 6–12 часов после введения карбоплатина. Эти симптомы, как правило, проходят при применении противорвотных средств и исчезают, как правило, в течение первых 24 часов после лечения. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1 % пациентов наблюдалась рвота, не поддающаяся медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно цисплатином, рвота возникает чаще. Также частота возникновения рвоты увеличивается, когда карбоплатин вводят одновременно с другими эметогенными лекарственными средствами. 17 % пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта. Частые: диарея (8 %), запор (6 %), мукозит, воспаление пищевода. Частота неизвестна: стоматит, панкреатит#. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень частые: сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней степени примерно у трети пациентов с нормальными исходными показателями, получавших лечение карбоплатином. Уровень щелочной фосфатазы повышается чаще (у 24 % пациентов), чем уровень сывороточной глутаминовой оксалоацетатной трансаминазы (у 15 % пациентов), уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови или уровень общего билирубина (у 5 % пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в ходе курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми. В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина в виде инъекций и которым проводилась аутогенная трансплантация костного мозга, отмечались нарушения функциональных показателей печени. Редкие: тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени) возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем рекомендовано. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Частые: алопеция, кожные заболевания. Редкие: эксфолиативный дерматит. Частота неизвестна: крапивница, сыпь, эритема, зуд. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Частые: заболевания опорно-двигательного аппарата. Редкие: миалгия, артралгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень частые: нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, повышение уровня азота мочевины в крови. Частые: урогенитальные нарушения, гиперурикемия, повышение уровня креатинина сыворотки наблюдалось у 6 % пациентов, повышение азота мочевины крови — у 14 % и мочевой кислоты — у 5 % пациентов. Однако эти явления, как правило, были легкой степени и обратимы примерно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27 % пациентов с базальным показателем 60 мл/мин или более наблюдалось снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином. У пациентов, у которых наблюдалась ограниченная функция почек до начала лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму. Неизвестно, можно ли компенсировать это действие адекватной гидратацией. В случае нарушения функции почек средней (клиренс креатинина 41–59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 16–40 мл/мин) степени необходимо уменьшить дозу или прекратить прием средства. Применение карбоплатина противопоказано пациентам с клиренсом креатинина ≤ 15 мл/мин. При применении обычных доз появление нарушений почечной функции нечасто. В целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, например введения больших объемов жидкости или форсированного диуреза. При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином, см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Гиперурикемия часто наблюдается у пациентов. Для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол. Сообщалось о случаях гематурии, отеках. Нарушения общего состояния и реакции в месте введения. Частые: астения. Нечастые: гриппоподобные симптомы, озноб, головная боль. Частота неизвестна: лихорадка без признаков инфекции, реакции в месте инъекции, такие как жжение, боль, покраснение, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание, экстравазация в месте инъекции. Исследования. Очень частые: снижение клиренса креатинина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в крови. Частые: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина и уровня мочевины в крови. * Летальный исход у <1%, смертельные сердечно-сосудистые явления у <1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и инсульт. # По пострегистрационным данным.

18 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте. Несовместимость. Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы». Для введения средства нельзя использовать инфузионные системы, шприцы и иглы для инъекций, изготовленные из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

По 5 мл (50 мг) или по 15 мл (150 мг), или по 45 мл (450 мг), или по 60 мл (600 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

По рецепту.

(ответственный за выпуск серий) ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ или ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Attersee, Австрия.