Карбамазепін-Дарниця 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАРБАМАЗЕПИН-ДАРНИЦА (CARBAMAZEPINE-DARNITSA)

действующее вещество: carbamazepine; 1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремовато-розовым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Противоэпилептические средства. Карбамазепин. Код АТХ N03A F01.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при фокальных (парциальных) судорожных приступах (простых и сложных), которые сопровождаются или не сопровождаются вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, предупреждает возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую проводимость возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия лекарственного средства является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от продолжительности применения и вольтажа. Снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснять противосудорожное действие лекарственного средства; антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен подавлением метаболизма дофамина и норадреналина. В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие лекарственного средства, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо негативным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние лекарственного средства на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию. Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при спинной сухотке, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность таких клинических проявлений синдрома, как возбудимость, тремор, нарушения походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза лекарственное средство уменьшает диурез и ощущение жажды. Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных расстройствах: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Всасывание. После приёма карбамазепина всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма таблетки максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 12 часов. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приёма внутрь не отмечается. После однократного приёма 400 мг карбамазепина среднее значение С max неизменённого активного вещества достигает примерно 4,5 мкг/мл. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. Равновесные концентрации лекарственного средства в плазме крови достигаются в пределах 1−2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы лекарственного средства и длительности лечения. Наблюдаются существенные индивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17−50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина. Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риску появления эпилептических приступов на фоне приёма лекарственного средства либо появлению чрезмерных побочных эффектов. Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепина объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70−80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна части несвязанного с белками активного вещества (20−30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25−60 % от его уровня в плазме крови. Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7). Выведение. После однократного приёма лекарственного средства внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма – в среднем 16−24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9−10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после однократного перорального приёма лекарственного средства. После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и примерно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида. Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Детям ввиду более быстрого выведения карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций лекарственного средства может понадобиться применение более высоких доз карбамазепина в расчете миллиграмм на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми людьми). Пациенты с нарушениями функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени на данный момент нет. Клинические характеристики.

Эпилепсия: − сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без неё; − генерализованные тонико-клонические судорожные приступы; − смешанные формы судорожных приступов. Карбамазепин можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. · Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. · Синдром алкогольной абстиненции. · Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). · Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Лекарственное средство не следует назначать: − при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к сходным по химической структуре лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту лекарственного средства; − при атриовентрикулярной блокаде; − пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; − пациентам с печеночной порфирией (например, острой перемежающейся порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе; − в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приёма индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путём индукции их метаболизма. Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиольных производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозирование лекарственного средства необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеуказанными препаратами. Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен. Андрогены: даназол. Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин). Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, viloxazine. Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин. Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин. Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин. Противотуберкулёзные препараты: изониазид. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир). Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид. Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол. Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен. Антиагрегантные препараты: тиклопидин. Прочие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах). Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), следует контролировать уровень карбамазепина в плазме и/или соответствующим образом корректировать дозирование при одновременном применении с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам. Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства при одновременном применении с нижеуказанными препаратами. Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные о нём противоречивы). Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин. Противотуберкулёзные препараты: рифампицин. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин. Дерматологические препараты: изотретиноин (изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови). Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу лекарственного средства необходимо скорректировать. Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначаемых лекарственных средств. Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозирования нижеприведённых препаратов в соответствии с клиническими требованиями. Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол. Антибиотики: доксициклин, рифабутин. Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол). Одновременное применение может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов, что ведёт к риску тромбоза. Поэтому, если одновременное применение необходимо, рекомендуется более тщательный мониторинг признаков и симптомов тромбоза. Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противорвотные: аprepitant. Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении, а также об единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови. В исключительных случаях это может вызвать состояние спутанности сознания и даже кому. Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол. Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус. Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, паliperидон. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир). Анксиолитики: алпразолам, мидазолам. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин. Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4). Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может вызвать контрацептивную неудачу или прорывное кровотечение. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4, либо рассмотреть альтернативы карбамазепину (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин. Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон. Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил. Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус. Тиреоидные препараты: левотироксин. Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин. Комбинации лекарственных средств, требующие отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида. Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии. Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты будут нуждаться в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, окончания нервно-мышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя. Противопоказанное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения лекарственного средства необходимо прекратить приём ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства). Лечение в сочетании с вориконазолом может быть неэффективным. Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина. Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печёночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином. Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии. Карбамазепин проявляет слабую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска. Следует помнить о возможной активации скрытого психоза, а у пациентов пожилого возраста – о возможности тревожного возбуждения и активации спутанности сознания. Лекарственное средство обычно неэффективно при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами. Гематологические эффекты. С применением лекарственного средства связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, трудно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, которая не получала лечение карбамазепином, достигал 4,7 случаев на 1 млн населения в год, а апластической анемии – 2 случаев на 1 млн населения в год. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печёночных реакций. Пациентов следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов во время терапии значительно снижается, необходимо наблюдать за состоянием пациента и контролировать показатели общего анализа крови. Терапию карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение лекарственного средства следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приёмом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина). Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями нуждаются в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьёзных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лайелла/ТЭН), приём карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Фармакогеномика. Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой. Связь с (HLA)-В*1502 Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы хань продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10 % – в Тайване, почти 4 % – в Северном Китае, примерно от 2 до 4 % – в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % – в Японии и Корее. Распространённость аллеля (HLA)-В*1502 незначительна среди европейских и африканских народов, коренного населения Америки и латиноамериканского населения. У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом применения лекарственного средства следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. В случае, если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, лечение препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут всё же случаться. До сих пор из-за отсутствия данных точно не известно, есть ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения. Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов, имеющих аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не проводят генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502, а также в случаях, когда больные уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия у генов пациента аллеля (HLA)-В*1502. У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует. Связь с HLA-А*3101 Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития серьёзных дерматологических реакций, таких как ССД, ТЭН, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения лекарственного средства следует воздержаться. Ограничения генетического скрининга Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались. Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение лекарственного средства в случае, если при его продолжении реакция ухудшится. Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций. Повышенная чувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций повышенной чувствительности, включая лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции повышенной чувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипечёночных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Возможно также влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник). Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Пациентов с реакциями повышенной чувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно 25−30 % таких пациентов также могут иметь реакции повышенной чувствительности на окскарбазепин. При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрёстной повышенной чувствительности. При появлении признаков и симптомов, указывающих на повышенную чувствительность, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить. Приступы. Карбамазепин следует с осторожностью применять пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или атипичные). В таких обстоятельствах карбамазепин может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение лекарственного средства следует немедленно прекратить. Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм лекарственного средства к суппозиториям. Функция печени. В течение терапии лекарственным средством необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. Пациентам при обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём лекарственного средства. Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печёночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печёночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина. Тяжёлые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печёночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а применение препарата приостановить до получения результатов обследования. Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии. Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, связанными с пониженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, снижающих уровень натрия (таких как диуретики, лекарственные средства, ассоциирующиеся с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недель, затем – с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это относится прежде всего к пациентам пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать употребление воды. Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Антихолинергические эффекты. Лекарственное средство проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии. Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждённости. Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей и поведения. Эндокринные эффекты. Вследствие индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогена и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать лекарственное средство, содержащее не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции. Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между применением карбамазепина во время беременности и серьёзными врождёнными пороками развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма (например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией может наблюдаться большая распространённость тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных лекарственных средств в составе комбинированной терапии. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превосходит риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности. Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин. Мониторинг уровня лекарственного средства в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью лекарственного средства недостоверна, мониторинг его уровня в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков, при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного лекарственного средства. Снижение дозы и отмена лекарственного средства. Внезапная отмена лекарственного средства может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены карбамазепина пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно). Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому следует быть осторожным при применении его пациентам, соблюдающим натрийконтролируемую диету.

Беременность. Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЭС). Всех женщин детородного возраста, принимающих противоэпилептическую терапию, и особенно женщин, планирующих беременность, и беременных женщин, следует проинформировать о потенциальном риске для плода, вызванном как судорогами, так и ПЭС. Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЭС, так как это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка. Если возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтительна монотерапия, поскольку терапия несколькими ПЭС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития. Риски, связанные с карбамазепином. Эмбриофетальная токсичность. Карбамазепин может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения»). Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. У животных пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски развития врождённых пороков и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЭС. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией может наблюдаться большая распространённость тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных лекарственных средств в составе комбинированной терапии. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, противоречивы, и риск не может быть исключён. Согласно данным исследований, риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки соотношения пользы и риска и альтернативный вариант лечения не подходит, а лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию, наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать его уровень в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами. Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превосходит риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности. Женщины детородного возраста. Карбамазепин не следует применять женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда потенциальная польза/риск превосходит альтернативные варианты лечения. Нужно проинформировать женщин, которые могут забеременеть, о потенциально повышенном риске серьёзных врождённых пороков развития при применении карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Оценить риски и пользу от применения лекарственного средства, действующим веществом которого является карбамазепин, и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность альтернативного лечения. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин детородного возраста. Женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к снижению эффективности гормональных контрацептивов, поэтому женщинам следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Женщин с репродуктивным потенциалом следует проконсультировать относительно последовательного применения эффективной негормональной контрацепции или барьерных методов во время лечения карбамазепином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению. Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода. Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические лекарственные средства могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты перед и в период беременности. Новорождённые. Сообщалось, что ПЭС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту для предотвращения нарушений свёртывания крови у ребёнка, а также рекомендовано давать витамин К 1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым. Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, которые связывают с приёмом препарата и других противосудорожных препаратов. Период грудного вскармливания. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25−60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания при отдалённой вероятности развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, получающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребёнок находится под наблюдением на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций). Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Карбамазепин следует назначать перорально; суточную дозу лекарственного средства разделить на 2−3 приёма. Лекарственное средство можно принимать независимо от приёма пищи, запивая небольшим количеством жидкости, например стаканом воды. Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-А*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае применение лекарственного средства может спровоцировать развитие тяжёлых побочных реакций со стороны кожи. Эпилепсия Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы лекарственного средства, которую необходимо откорректировать с учётом потребностей каждого пациента. Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности. Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет по 100−200 мг 1−2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышать до достижения оптимального эффекта. Часто суточная доза составляет 800−1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки. Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства следует подбирать взвешенно.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и дыхательной систем. ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания. Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки. Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, подобным по действию антидиуретическому гормону. Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Прежде всего лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа. Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарственного средства.

При начале лечения карбамазепином или при применении очень высокой начальной дозы лекарственного средства, или при лечении пациентов пожилого возраста часто возникают определённые типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции. Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы лекарственного средства. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарственного средства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу лекарственного средства на более мелкие (например, на 3−4) отдельные дозы. Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто ( ≥ 1/10); часто ( ≥ 1/100, < 1/10); нечасто ( ≥ 1/1000, ≤ 1/100); редко ( ≥ 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко ( ≤ 1/10000), включая отдельные случаи, неизвестно (частоту невозможно определить на основе имеющихся данных). Со стороны органов зрения: очень редко – нарушение аккомодации (например, затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко – расстройства слуха, например звон в ушах, повышение или снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции повышенной чувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение уровня ГГТ (вследствие индукции печёночного фермента), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных протоков, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печёночная недостаточность. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи. Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – повышение уровня пролактина в крови, которое сопровождается или не сопровождается такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25‑гидроксихолекальциферола в плазме крови), приводящие к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеинов высокой плотности, и триглицеридов. Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая перемежающаяся порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия); неизвестно – гипераммониемия. Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, заторможенность; часто – головная боль, диплопия, нарушение аккомодации (например, затуманивание зрения); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, подёргивания), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушение движения глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия. Со стороны психики: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания; очень редко – активация психоза. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушение внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов лёгких). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков), встречающимися в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто – эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, гиперемия, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко – мышечная слабость, очень редко – артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу). Со стороны репродуктивной системы: очень редко – половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов). Общие расстройства: очень часто – общая слабость. Лабораторные показатели: очень часто – повышение уровня ГГТ (вызванное индукцией печёночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – увеличение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови, увеличение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение уровня триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT 4, T 4, T 3) и повышение уровня тиреотропного гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия. Побочные реакции на основе спонтанных сообщений (частота неизвестна) Нижеперечисленные побочные реакции были получены при пострегистрационном применении лекарственного средства из спонтанных сообщений и литературных источников информации. Поскольку сообщения спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно». Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа. Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга. Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти. Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит. Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез. Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 или по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

За рецептом

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.