Карбамазепін 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАРБАМАЗЕПИН (CARBAMAZEPINE)

действующее вещество: карбамазепин; 1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, желатин.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, белого или белого с желтоватым оттенком цвета. На изломе при рассмотрении под лупой видна относительно однородная структура.

Противоэпилептические средства. Карбамазепин. Код АТХ N03A F01.

Как противосудорожное средство. Спектр активности препарата Карбамазепин как противоэпилептического лекарственного средства охватывает: парциальные припадки (простые и сложные) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки, а также комбинации указанных типов припадков. Механизм действия карбамазепина – активного вещества препарата Карбамазепин – выяснен только частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую проводимость возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от продолжительности применения и вольтажа. Тогда как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен подавлением метаболизма дофамина и норадреналина. В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию. Как нейротропное средство. Карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушения походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза Карбамазепин уменьшает диурез и ощущение жажды. Как психотропное средство, Карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, а также в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Всасывание. После приёма таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 12 часов. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания действующего вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь. После однократного приёма внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение С max неизменённого действующего вещества достигает около 4,5 мкг/мл. Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма, как было показано, лежит в пределах 85–100 %. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межсубъектные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина. Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться; такое свойство позволяет избежать смены лекарственной формы, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или к появлению эпилептических приступов на фоне приёма лекарственного средства либо появлению чрезмерных побочных эффектов. Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками действующего вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное вещество и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций также образуется «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % действующего вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7). Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата – в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, которые индуцируют ту же ферментную систему печени (например фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида. После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата и примерно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида. Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Детям ввиду более быстрого выведения карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в расчёте на мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с взрослыми молодого возраста). Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет. Клинические характеристики.

· Эпилепсия: - сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без неё; - генерализованные тонико-клонические судорожные приступы; - смешанные формы судорожных приступов. Карбамазепин можно применять в качестве монотерапии, а также в составе комбинированной терапии. · Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. · Синдром алкогольной абстиненции. · Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). · Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Не следует назначать: · при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к химически сходным лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата; · при атриовентрикулярной блокаде; · пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; · пациентам с печеночной порфирией (например, острой перемежающейся порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе; · в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO).

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приёма индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путём индукции их метаболизма. Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозирование препарата Карбамазепин необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами. Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен. Андрогены: даназол. Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин). Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, виloксазин. Противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин. Противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин. Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин. Противотуберкулёзные препараты: изониазид. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например ритонавир). Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид. Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол. Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен. Антиагрегантные препараты: тиклопидин. Прочие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах). Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (таким как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу карбамазепина следует соответствующим образом скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с веществами, указанными ниже. Антипсихотические препараты: локсапин, кветиапин. Противоэпилептические средства: примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам. Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы препарата Карбамазепин при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами. Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитон, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные о нём противоречивы). Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин. Противотуберкулёзные препараты: рифампицин. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин. Дерматологические препараты: изотретиноин. Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противоэпилептического эффекта препарата Карбамазепин. Соответственно, дозу препарата Карбамазепин необходимо скорректировать. Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови. Влияние препарата Карбамазепин на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозирования нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями. Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол. Антибиотики: доксициклин, рифабутин. Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол). Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противорвотные: апрепитант. Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении, а также о единичных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол. Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус. Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, паliperidон. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например индинавир, ритонавир, саквинавир). Анксиолитики: алпразолам, мидазолам. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин. Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции). Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин. Кортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон). Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил. Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус. Тиреоидные препараты: левотироксин. Взаимодействие с другими препаратами: бупреноfin, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин. Комбинации препаратов, требующие отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида. Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации – даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Комбинированная терапия препаратом Карбамазепин и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии. Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а состояние пациентов требует тщательного мониторинга из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нервно-мышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя. Противопоказано одновременное применение. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить приём ингибитора МАО (по меньшей мере за две недели или раньше, если это позволяет клиническая ситуация). Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина. Карбамазепин-10,11-эпоксид может дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Карбамазепин следует применять только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печёночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и в случае прерывания курса терапии препаратом Карбамазепин. Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии. Карбамазепин проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска. Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а при лечении пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения. Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами. Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата Карбамазепин. Для больных, не получавших терапии, общий риск развития агранулоцитоза составляет 4,7 человек/1000000 в год, апластической анемии — 2 человек/1000000 в год. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печёночных реакций. Пациента следует предупредить, что при появлении таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, легко возникающие синяки, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, следует проводить общий анализ крови и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение препаратом Карбамазепин необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле; а также при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Отмечалось временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приёмом препарата Карбамазепин. Однако в большинстве случаев это снижение было временным и не свидетельствовало о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время её проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина). Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Карбамазепин возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Карбамазепин. При развитии симптомов, свидетельствующих о серьёзных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лайелла/ТЭН), приём препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Фармакогеномика. Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой. Связь с (HLA)-В*1502. Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы хань продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота случаев развития ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10 % — в Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, примерно от 2 % до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения. У тех пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Карбамазепин следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Карбамазепин начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут встречаться. На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения. Наличие аллеля (HLA)-В*1502 является фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, имеющим аллель (HLA)-В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно нет необходимости проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. В большинстве случаев не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502. У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует. Связь с HLA-А*3101. Лейкоцитарный антиген человека является фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Карбамазепин следует воздержаться. Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали. Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при неизменной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если реакция усилится. Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзная сыпь). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций. Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения жёлчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипечёночных жёлчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Возможно также влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно 25–30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин. При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрёстной гиперчувствительности. В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить. Приступы. Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить. Увеличение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям. Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодические оценки этой функции в ходе терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При усилении нарушений функции печени и при переходе в активную фазу заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата. Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печёночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печёночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина. Тяжёлые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. При возникновении симптомов печёночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Карбамазепин приостановить до получения результатов обследования. Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии. Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, связанным со сниженным уровнем натрия, и у пациентов, леченных лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциирующиеся с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В таком случае следует ограничивать количество потребляемой воды. Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии. Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждённости. Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал некоторое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при лечении карбамазепином. Поэтому пациентов необходимо проверять на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей и поведения. Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие Карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции. Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаентности пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при предполагаемой токсичности и при применении более одного препарата. Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»). Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превосходит риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности. Перед началом лечения карбамазепином женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться об использовании других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение во время беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна, и принимает карбамазепин. Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС). Всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим противоэпилептическую терапию, особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам следует давать медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода как в связи с судорогами, так и в связи с противоэпилептическим лечением. Следует избегать внезапной отмены ПЭЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка. Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтительна монотерапия, поскольку терапия несколькими ПЭЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врождённых пороков развития и других неблагоприятных исходов. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития, которая в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, где она составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, если мать принимала карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития.

Сообщалось о нарушениях нервного развития у детей, матери которых во время беременности принимали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЭЛС для лечения эпилепсии. Исследования, связанные с риском возникновения расстройств нервной системы у детей, матери которых во время беременности получали карбамазепин, противоречивы, и риск нельзя исключить. Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки соотношения польза/риск альтернативная терапия не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять наименьшую эффективную дозу карбамазепина в виде монотерапии и контролировать его уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать на уровне нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Наблюдение и профилактика. Сообщалось, что некоторые ПЭЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков у плода, если мать страдает эпилепсией. До и во время беременности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту для повторной оценки метода лечения и рассмотрения альтернативных вариантов.

Новорождённые. Для предупреждения нарушений свёртывания крови у ребёнка также рекомендуется давать витамин К 1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым. Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, связываемых с приёмом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средств контрацепции, за исключением случаев, когда потенциальная польза/риск терапии карбамазепином превышают такие альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приёме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по поводу применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Грудное вскармливание. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания и вероятность развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, получающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребёнок наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Карбамазепин назначать перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приёма. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды. Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями аллеля HLA-А*3101 по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции. Эпилепсия Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо откорректировать с учётом потребностей каждого пациента. Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности. Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышать до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Карбамазепин, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки. Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста, из-за возможного лекарственного взаимодействия, дозу препарата Карбамазепин следует подбирать взвешенно.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, как правило, отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Центральная нервная система (ЦНС): угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетение сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гипperрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания. Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки. Скелетно-мышечная и соединительная ткань: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина. Почки и мочевыводящая система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная действием карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном. Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В первую очередь лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отека мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа. Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

На начальном этапе лечения препаратом Карбамазепин или при применении слишком большой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают определённые типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции. Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например на 3–4) отдельные дозы. Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга. Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны эндокринной системы: отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), приводящее к остеомаляции/остеопорозу; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеинов высокой плотности, и триглицериды. Со стороны обмена веществ и питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита; острая порфирия (острая перемежающаяся порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия); гипераммониемия (с частотой «неизвестно»). Психические расстройства: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания, активация психоза. Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, диплопия; аномальные непроизвольные движения (например тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм, орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез, нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия, седативный эффект, ухудшение памяти. Со стороны органов зрения: нарушения аккомодации (например затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления. Со стороны органов слуха и равновесия: нарушения слуха, например: звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука. Со стороны сердца и сосудов: нарушения внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов лёгких). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, абдоминальная боль, глоссит, стоматит, панкреатит, колит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени) обычно не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня трансаминаз, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печёночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница (иногда в тяжёлой форме), эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадезис. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), переломы. Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи. Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов). Общие нарушения: общая слабость. Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы (вызванное индукцией печёночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение уровня трансаминаз, увеличение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови, увеличение уровней липопротеинов высокой плотности, увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT 4, T 4, T 3) и повышение уровня тиреотропного гормона, которое, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия, снижение минеральной плотности костной ткани.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 2 или 5 блистеров в картонной пачке; по 50 таблеток в контейнере, по 1 контейнера в картонной пачке.

По рецепту. Производитель/заявитель. ПрАТ «Технолог». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорезная, дом 8.