Капецитабін-Віста 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Капецитабин-Виста (Capecitabine-Vista)

активное вещество: капецитабин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромеллоза 5сР, кремний коллоидный безводный (Е 551), магния стеарат (Е 470b); пленочная оболочка: гипромеллоза 5сР, титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны. Приблизительные размеры: 11,4 мм × 5,9 мм; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, удлиненной капсулообразной формы, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны. Приблизительные размеры 17,1 мм х 8,1 мм

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Капецитабин — вещество, являющееся нецитотоксичным производным фторпиримидина карбамата, пероральным предшественником цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментативных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в опухолевой ткани, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м 2 /сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на день 1 и 14 были сходными. На день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита. Всасывание. После перорального приёма капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация — время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 после приёма пищи на 14-й день максимальные концентрации (Cmax) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг мкг×ч/мл соответственно. Распределение. Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %. Метаболизм. Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счёт тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтормочевинопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина. Выведение. Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Примерно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Комбинированная терапия. В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР. Фармакокинетика в особых клинических группах. Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина два раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы (N = 22). Cmax метаболита капецитабина ФБАЛ у пациентов японской национальности была ниже на 25 %, а AUC ниже на 34 %, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этого различия неизвестна. Существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается. Клинические характеристики.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак: – рак ободочной кишки — применять лекарственное средство в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); – метастатический колоректальный рак. Рак желудка: – применять как препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины. Рак молочной железы: – местно распространенный или метастатический рак молочной железы — применять в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда; – местно распространенный или метастатический рак молочной железы — применять как монотерапию после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

- Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту лекарственного средства, или к фторурацилу. Диагностированный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). - Беременность и грудное вскармливание. - Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. - Тяжелые нарушения функции печени. - Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими лекарственными средствами (например с фенитоином). Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и МНО (международное нормализованное отношение) на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. Больным, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Фолиновая кислота / фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимально переносимая доза лекарственного средства Капецитабин-Виста в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально два раза в день) — лишь 2000 мг/м 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе со схемы 5-фторурацил/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты ввиду сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом со снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения лекарственного средства Капецитабин-Виста и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимально переносимая доза лекарственного средства Капецитабин-Виста составляет 2000 мг/м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м 2 в сутки при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимально переносимая доза лекарственного средства Капецитабин-Виста в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина. Взаимодействие лекарственного средства с пищей. Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин-Виста с пищей. Прием лекарственного средства Капецитабин-Виста с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется в виде диареи, боли в животе, тошноты, стоматита, синдрома ладонно-подошвенной эритродисестезии (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродисестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены лекарственного средства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене применения лекарственного средства. Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций до ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, либо необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарственного средства следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) применение лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитатных побочных явлений проводят при необходимости. Ладонно-подошвенный синдром. Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродисестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин-Виста и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин. Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты более характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. Назначая лекарственное средство Капецитабин-Виста пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией, необходимо проявлять осторожность. Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Заболевания центральной или периферической нервной системы. Назначая лекарственное средство Капецитабин-Виста пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность. Назначая лекарственное средство Капецитабин-Виста пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их состояния. Антикоагулянты — производные кумарина. В исследовании взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недели между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации. Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо тщательно мониторировать состояние пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью. Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД. По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать как фактор, который нужно учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование на дефицит ДПД. Перед началом применения лекарственного средства Капецитабин-Виста рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может выявить пациентов с дефицитом ДПД. Четыре вариации DPYD — c.1905+1G > A [также известный как DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G > A или c.1679T > G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % и c.1679T > G — от 0,07 до 0,1 %. Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. На данный момент четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови. Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня мочевины в крови, что может стать причиной ложной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). Уровень мочевины в крови следует оценивать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. «Тестирование на дефицит ДПД» выше). Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение лекарственного средства Капецитабин-Виста пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в процессе применения лекарственного средства. Таблетки Капецитабин-Виста не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками Капецитабин-Виста могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Утилизация неиспользованного и просроченного лекарственного средства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при ее наличии. Важная информация о вспомогательных веществах. 1 таблетка по 150 мг, содержит 7,5 мг натрия, то есть лекарственное средство практически свободно от натрия. 1 таблетка по 500 мг, содержит 25 мг натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. В случае наступления беременности во время лечения необходимо разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы капецитабина. Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола и их партнёршам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы капецитабина. Беременность. Применение лекарственного средства Капецитабин-Виста беременным не изучалось, однако можно предположить, что он может быть вредным для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять Капецитабин-Виста. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, женщине следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приёма последней дозы. Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины детородного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Лекарственное средство оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Капецитабин-Виста может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Всем пациентам рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить в случае прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Лекарственное средство Капецитабин-Виста в таблетках принимать перорально не позднее чем через 30 минут после приема пищи, проглатывая таблетки целиком и запивая водой. Таблетки Капецитабин-Виста не следует измельчать или разламывать. Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом. Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами. Монотерапия. Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза лекарственного средства Капецитабин-Виста при применении в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м 2 поверхности тела. Применять в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста разделить на два приема (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Комбинированная терапия. Рак молочной железы. При применении в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин + доцетаксел. Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо уменьшить до 800‑1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При применении в комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим Капецитабин-Виста в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2. Таблица 1. Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела. Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки). Площадь поверхности тела, м 2. Полная доза 1250 мг/м 2. Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером). Сниженная доза (75 %) 950 мг/м 2. Сниженная доза (50 %) 625 мг/м 2. Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг. Доза на 1 прием, мг. Доза на 1 прием, мг. ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 2 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450. Таблица 2. Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела. Площадь поверхности тела, м 2. Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки). Полная доза 1000 мг/м 2. Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером). Сниженная доза (75 %) 750 мг/м 2. Сниженная доза (50 %) 500 мг/м 2. Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг. Доза на 1 прием, мг. Доза на 1 прием, мг. ≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 2 2 1000 600 1,39–1,52 1450 3 2 1100 750 1,53–1,66 1600 4 2 1200 800 1,67–1,78 1750 5 2 1300 800 1,79–1,92 1800 2 3 1400 900 1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100. Коррекция дозы в процессе лечения. Общие рекомендации. Явления токсичности при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы (прервав лечение или уменьшив дозу лекарственного средства). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение лекарственного средства Капецитабин-Виста можно продолжать в той же дозе. Пациентов, получающих Капецитабин-Виста, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно принимать дополнительно. Гематологическая токсичность. Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10 9/л и/или тромбоцитов < 100 × 10 9/л не назначают терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10 9/л или тромбоцитов < 75 × 10 9/л. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC CTC, версия 1). Таблица 3. Схема снижения дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста (3-недельный цикл или непрерывное лечение). Степень токсичности* / Изменения дозы в течение курса терапии / Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы). Степень I: дозу не меняют / дозу не меняют. Степень II – с первым появлением признаков токсичности: приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 / 100 % – со вторым появлением признаков токсичности / 75 % – с третьим появлением признаков токсичности / 50 % – с четвертым появлением признаков токсичности: отменить лекарственное средство / не применяется. Степень III – с первым появлением признаков токсичности: приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 / 75 % – со вторым появлением признаков токсичности / 50 % – с третьим появлением признаков токсичности: отменить лекарственное средство / не применяется. Степень IV – с первым появлением признаков токсичности: отменить лекарственное средство или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 / 50 % – со вторым появлением признаков токсичности: отменить лекарственное средство / не применяется. *В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) групп специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериями оценки степени тяжести нежелательных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. По синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии и гипербилирубинемии см. раздел «Особенности применения». Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии лекарственным средством Капецитабин-Виста или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до того времени, когда будет возможно назначение всех компонентов схемы. При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию лекарственным средством Капецитабин-Виста необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств — компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. Если необходима отмена других лекарственных средств — компонентов схемы, применение лекарственного средства Капецитабин-Виста можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения. Приведенные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и всем группам пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. Коррекция дозы в особых случаях. Больные с нарушениями функции печени. Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита. Больные с нарушениями функции почек. Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта — Голта, ниже 30 мл/мин на исходном уровне). Частота возникновения нежелательных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м 2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг и незамедлительное прерывание лечения при возникновении нежелательных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин применение лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как для монотерапии капецитабином, так и для комбинированной терапии. Больные пожилого возраста. Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте ≥ 60 лет нежелательные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов. При применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥ 60 лет. При применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста до 75 % (950 мг/м 2 два раза в сутки). В случае отсутствия явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 два раза в сутки.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям не изучались.

Симптомы. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдалённо связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Монотерапия капецитабином. Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединённом анализе. Инфекции и инвазии: частые — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечастые — липома. Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые — анемия, нейтропения; нечастые — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО) / удлинение протромбинового времени. Со стороны иммунной системы: нечастые — реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отёк. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень частые — анорексия; частые — дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия. Психические расстройства: частые — бессонница, депрессия; нечастые — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо. Со стороны нервной системы: частые — головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечастые — афазия, нарушения памяти, атаксия, синкопе, нарушения баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко — токсическая лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения: частые — слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые — снижение остроты зрения, диплопия; редко — стеноз слёзного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит. Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые — головокружение, боль в ушах. Со стороны сердца: нечастые — нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко — фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Сосудистые расстройства: частые — тромбофлебит; нечастые — тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые — лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые — желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале. Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печёночных тестов; нечастые — желтуха; редко — печёночная недостаточность и холестатический гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном счёте привести к утрате отпечатков пальцев — см. раздел «Особенности применения»); частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые — образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко — кожная красная волчанка; очень редко — тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые — отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечастые — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови. Расстройства репродуктивной системы и молочных желёз: нечастые — вагинальные кровотечения. Общие расстройства: очень частые — слабость, астения; частые — гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые — отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела. В контексте «частых побочных реакций» в подразделе «Монотерапия капецитабином» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени), или медицински значимые побочные реакции. Комбинированная терапия. Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, на основе данных безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабина. Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые — нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые — угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*. Со стороны иммунной системы: частые — реакции повышенной чувствительности; редкие — ангионевротический отёк. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень частые — снижение аппетита; частые — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Психические расстройства: частые — расстройства сна, беспокойство. Со стороны нервной системы: очень частые — парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; частые — нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия. Со стороны органов зрения: очень частые — слезотечение; частые — нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, размытость зрения. Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые — звон в ушах, снижение слуха. Кардиальные нарушения: частые — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Сосудистые расстройства: очень частые — отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые — приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые — ангина, дизестезия глотки; частые — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе. Со стороны гепатобилиарной системы: частые — отклонения уровня функциональных печёночных тестов. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые — гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые — артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые — боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах. Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко — острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства: очень частые — повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые — воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции. Повреждения (травмы, раны), отравления: частые — ушибы. *Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции 3–4 степени. Описание отдельных побочных реакций. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака толстой кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином. Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ [доверительный интервал] 201–288). С повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение исходной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший исходный общий статус пациента (0 против ≥ 1). Диарея. Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти у 50 % больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение исходной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения. Кардиотоксичность. Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть. Энцефалопатия. Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %. Контакт с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина. При контакте с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, высыпания на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота. Побочные реакции в особых группах пациентов. Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также снижение риска развития нейтропении. Пол. Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении. Больные с нарушением функции почек. У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 36 % — у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41 % — у больных с почечной недостаточностью лёгкой степени (N = 257) и 54 % — у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы — 44 % по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью лёгкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения — у 21 % больных в течение первых двух курсов по сравнению с 5 % и 8 % у больных без нарушения функции почек и с почечной недостаточностью лёгкой степени. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров (дозировка 150 мг) или по 12 блистеров (дозировка 500 мг) в картонной пачке.

По рецепту

Ремедика Лимитед. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр.