Капецитабін Крка 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Капецитабин КРКА (Capecitabine KRKA)

действующее вещество: капецитабин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабина; вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 150 мг: удлинённой формы, двояковыпуклые, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой; для дозировки 500 мг: удлинённой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Капецитабин – нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения – 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется несколькими ферментными этапами. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в опухолевой ткани, а также в здоровых тканях организма, обычно на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергетический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путём блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502 – 3514 мг/м 2 в сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были сходными. На 14-й день площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ФУ была на 30 – 35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита. Всасывание После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего подвергается его биотрансформации в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значимого влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день максимальная концентрация (С max) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составила соответственно 4,67 мкг/мл, 3,05 мкг/мл, 12,1 мкг/мл, 0,95 мкг/мл и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т max) составило 1,5 часа, 2 часа, 2 часа, 2 часа и 3,34 часа, а AUC – 7,75 мкг • ч/мл, 7,24 мкг • ч/мл, 24,6 мкг • ч/мл, 2,03 мкг • ч/мл и 36,3 мкг • ч/мл соответственно. Распределение Исследования плазмы крови человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %. Метаболизм Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтороуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до ФБАЛ, который выявляется в моче. Активность ДПД ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Выведение Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85 часа, 1,11 часа, 0,66 часа, 0,76 часа и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5 %, с калом – 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР. Фармакокинетика в особых клинических группах Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по шкале Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с больными без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Больные с нарушениями функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. Пациенты пожилого возраста. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, включавшему пациентов широкого возрастного диапазона (27 – 86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (при увеличении возраста на 20 % AUC ФБАЛ увеличивалась на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % более низкую C max и на 34 % более низкую AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается. Клинические характеристики.

Рак молочной железы: – местно распространённый или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда; – местно распространённый или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами. Рак ободочной кишки, колоректальный рак: – рак ободочной кишки – препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); – метастатический колоректальный рак. Рак желудка: применяют как препарат первой линии для лечения распространённого рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Беременность и период кормления грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин). Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами). Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) в результате ингибирования ДПД бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Период ожидания между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 недели. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, с фенитоином). Антикоагулянты – производные кумарина. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечения через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабином КРКА. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) – на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина зафиксированы отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально 2 раз в сутки) – лишь 2000 мг/м 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабина КРКА и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м 2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не зафиксировано клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не зафиксировано клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов при наличии оксалиплатина. Взаимодействие с пищей. Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, лекарственное средство Капецитабин КРКА рекомендуется принимать с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. Пациенты с тяжелой диареей требуют тщательного наблюдения, им проводят регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC) определяется как увеличение количества дефекаций до 4 – 6 раз в сутки или дефекации ночью. Диарея III степени определяется как увеличение количества дефекаций до 7 – 9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови, либо необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и проводить коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации. Коррекция дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводится при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии I степени не нарушает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии II степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность пациента. Персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (степени II или выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. При появлении синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, которые одновременно получают препарат Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применять витамин B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд данных, что декспантенол эффективен для профилактики синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших капецитабин. Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечной аритмии (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией. Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. С осторожностью следует назначать Капецитабин КРКА пациентам с выявленной гипо- или гиперкальциемией. Заболевания центральной или периферической нервной системы. С осторожностью следует назначать лекарственное средство Капецитабин КРКА пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией. Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью следует назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к осложнению их течения. Антикоагулянты – производные кумарина. В исследовании взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате подавления капецитабином цитохрома Р450 2С9 изофермента. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Период ожидания между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентами, применяющими капецитабин, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации. Нарушения функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушениями функции печени при применении лекарственного средства Капецитабин КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушения функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степеней у больных с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов. Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны применять лекарственное средство Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД. По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % пациентов европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать как фактор, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование на дефицит ДПД. Перед началом применения лекарственного средства Капецитабин КРКА рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, а значит существует повышенный риск некорректного диагностирования дефицита ДПД у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может выявить пациентов с дефицитом ДПД. Четыре вариации DPYD – c.1905+1G>A [также известная как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 – могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариаций с, по меньшей мере, одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 % и c.1679T>G – от 0,07 % до 0,1 %. Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До настоящего времени четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД перед лечением рекомендуется определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови. Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Тестирование на дефицит ДПД»). Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Лечение Капецитабином КРКА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение лекарственного средства Капецитабин КРКА пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в процессе применения препарата. Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА. Таблетки препарата Капецитабин КРКА не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин КРКА могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения необходимо разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина. Ввиду результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение данного лекарственного средства может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение капецитабина в период беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении капецитабина в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или наличия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема его последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те мужчины и женщины детородного возраста, которые соглашались использовать приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующего срока после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Капецитабин КРКА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг состояния в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после приема пищи, запивая водой. Монотерапия Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза Капецитабина КРКА в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецитабина КРКА распределяют на два приема (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Комбинированная терапия Рак молочной железы. При применении капецитабина в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел. Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецитабина КРКА необходимо снизить до 800–1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу Капецитабина КРКА. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим лекарственный препарат Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Дозу Капецитабина КРКА рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2. Таблица 1 Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Площадь поверхности тела, м 2 Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки) Полная доза 1250 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 950 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 625 мг/м 2 Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 - 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 - 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 - 5 2150 1450 Таблица 2 Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Площадь поверхности тела, м 2 Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки) Полная доза 1000 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 750 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 500 мг/м 2 Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 - 2 1000 600 1,39–1,52 1450 1 2 1100 750 1,53–1,66 1600 - 2 1200 800 1,67–1,78 1750 1 2 1300 800 1,79–1,92 1800 - 3 1400 900 1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 - 4 1750 1100 Коррекция дозы в процессе лечения Явления токсичности при лечении Капецитабином КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Капецитабина КРКА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьезными и не будут угрожать жизни (например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не уменьшая дозу препарата. Пациентов, получающих лечение Капецитабином КРКА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно. Гематологическая токсичность Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов <100 × 10 9 /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если при лабораторном исследовании выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10 9 /л или тромбоцитов <75 × 10 9 /л. В таблице 3 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТC, версия 1). Таблица 3 Схема снижения дозы Капецитабина КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение) Степень токсичности по данным NCIC Изменения дозы в течение курса терапии Коррекция дозы для следующего цикла (% начальной дозы) Степень I Дозу не меняют Дозу не меняют Степень II – с первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 100 % – со вторым появлением признаков токсичности 75 % – с третьим появлением признаков токсичности 50 % – с четвертым появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется Степень III – с первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 75 % – со вторым появлением признаков токсичности 50 % – с третьим появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется Степень IV – с первым появлением признаков токсичности Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 50 % – со вторым появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецитабина КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецитабином КРКА или другим лекарственным средством следует также прекратить применение других препаратов, пока применение всех компонентов схемы не станет возможным. При возникновении во время лечения токсических явлений, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капецитабином КРКА необходимо продолжить и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. В случае необходимости отмены других лекарственных средств, компонентов схемы, лечение препаратом Капецитабин КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин КРКА. Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и всем группам пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Капецитабина КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. Коррекция дозы в особых случаях Больные с нарушениями функции печени Данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита. Больные с нарушениями функции почек Капецитабин противопоказан больным с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м 2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг и незамедлительное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или IV степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение Капецитабином КРКА необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте от 60 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте от 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций III и IV степеней токсичности, приведших к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капецитабином КРКА и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецитабина КРКА до 75 % (950 мг/м 2 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности у пациентов в возрасте от 60 лет во время лечения сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 2 раза в сутки.

Безопасность и эффективность капецитабина для детей не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, которые применяли капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые рассматривались как вероятно связанные с применением капецитабина, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Монотерапия капецитабином В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином. Таблица 4 Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином Классификация по системам органов Очень часто (все степени) Часто (все степени) Нечасто (тяжелые и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III – IV степени), или медицински значимые) Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения) Инфекции и инвазии - Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей Сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов Ангионевротический отек (редко) Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования - - Липома Со стороны крови и лимфатической системы - Анемия, нейтропения Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышение МНО/удлинение протромбинового времени Со стороны иммунной системы - - Реакции повышенной чувствительности Со стороны обмена веществ и питания Анорексия Дегидратация, уменьшение массы тела Сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия Психические расстройства - Бессонница, депрессия Спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо Со стороны нервной системы - Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса Афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко) Со стороны органов зрения - Повышение слезотечения, конъюнктивит, раздражение органов зрения Снижение остроты зрения, диплопия Стеноз слезных протоков (редко), нарушения роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко) Со стороны органов слуха и лабиринта - - Головокружение, боль в ушах Со стороны сердца - - Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), пируэтная желудочковая тахикардия (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко) Со стороны сосудов - Тромбофлебит Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке Со стороны пищеварительной системы Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе Желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале Со стороны гепатобилиарной системы - Гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов Желтуха Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко) Со стороны кожи и подкожной клетчатки # Ладонно-подошвенный синдром Высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярные высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей Образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром Кожная красная волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани - Боль в конечностях, боль в спине, артралгия Отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах Со стороны почек и мочевыводящей системы - - Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови Со стороны репродуктивной системы и молочных желез - - Вагинальные кровотечения Общие расстройства Слабость, астения Лихорадка, периферические отеки, недомогание, боль в груди Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела # По результатам постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия В таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям у более чем 3000 пациентов. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина. Таблица 5 Побочные реакции у пациентов, получавших капецитабин в комбинированном лечении, дополнительно к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались в группе с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином Классификация по системам органов Очень часто (все степени) Часто (все степени) Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения) Инфекции и инвазии - Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, herpes полости рта Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения, анемия* Угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения* Со стороны иммунной системы - Реакции повышенной чувствительности Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия Психические расстройства - Расстройства сна, беспокойство Со стороны нервной системы Парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия Со стороны органов зрения Повышение слезотечения Нарушения зрения, сухость в глазах, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатое зрение Со стороны органов слуха и лабиринта - Звон в ушах, снижение слуха Со стороны сердца - Фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда Со стороны сосудов Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия* Приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, горячие приливы, флебит Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Боль в горле, дизестезия глотки Икота, фаринголярингеальная боль, дисфония Со стороны пищеварительной системы Запор, диспепсия Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе Со стороны гепатобилиарной системы - Отклонения уровня функциональных печеночных тестов Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция, нарушения со стороны ногтей Гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия, миалгия, боль в конечностях Боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах Со стороны почек и мочевыводящей системы - Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко) Общие расстройства Повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, непереносимость повышенной температуры Воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в груди, гриппоподобные симптомы, лихорадка* Повреждение (травмы, раны), отравление - Гематомы *Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени. Отдельные побочные реакции Ладонно-подошвенный синдром При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака толстой кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином. Диарея Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти у 50 % больных. С повышенным риском развития диареи были связаны: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительная интенсивность дозы в первые 6 недель лечения. Кардиотоксичность Помимо указанных побочных реакций были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть. Энцефалопатия Помимо указанных побочных реакций монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %. Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, высыпания на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота. Побочные реакции в особых группах пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалась повышенная частота возникновения побочных реакций III и IV степеней и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом и ранее прекративших лечение из-за побочных реакций, было больше по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Пол Женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 41 % – у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Вы просите перевести фрагмент, который, судя по всему, является секцией инструкции по применению лекарственного средства, а при этом текст содержит плейсхолдеры для доз и числовых значений. Без самого текста я не могу понять, о каком препарате и каких дозировках идёт речь, поэтому не могу выполнить точный перевод.

Если вы пришлите текст полностью (без плейсхолдеров, либо с исходными значениями), я переведу его на русский язык, сохраняя медицинскую терминологию и все числовые данные. Если же вам нужно другое: например, объяснение, как получить рецепт или что означает конкретный пункт инструкции, — напишите, и я помогу в рамках этого.

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка дорога 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.