Капецитабін Амакса 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Капецитабин Амакса Capecitabine Amaxa

действующее вещество: капецитабин; 1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина; вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг – Opadry II розовый 85 F 240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553 b ), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); для таблеток по 500 мг – Opadry II розовый 85 F 240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553 b ), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L 01 B С06.

Капецитабин – нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения – 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов (см. раздел «Фармакокинетика»). Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако обычно на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты и таким образом препятствует синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м 2 в сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были подобными. На 14-й день показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) 5-ФУ был на 30 – 35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита. Всасывание После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день максимальная концентрация в плазме крови (С max) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составила соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т max) в плазме крови равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг мкг × ч/мл соответственно. Распределение Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %. Метаболизм Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилежащих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раз выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилежащими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтороуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до ФБАЛ, который выявляется в моче. Активность ДПД ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Выведение Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5 %, с калом – 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C max и AUC) и влияния доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР. Фармакокинетика в особых клинических группах Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, общее состояние пациента по индексу Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с метастатическим поражением печени Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данных по фармакокинетике у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Больные с нарушениями функции почек При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. Больные пожилого возраста Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27 – 86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Этнические факторы После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) C max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % ниже C max и на 34 % ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ). Клинические характеристики.

Рак молочной железы: – местный распространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда; – местный распространённый или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами. Рак толстой кишки, колоректальный рак: – рак толстой кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); – метастатический колоректальный рак. Рак желудка: – препарат для первой линии лечения распространённого рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Повышенная чувствительность к капецитабину, к любому компоненту препарата или к фторурацилу. Тяжёлые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Беременность и период грудного вскармливания. Тяжёлая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжёлые нарушения функции печени. Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин). Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами). Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации. Особые меры безопасности. Неиспользованный препарат или расходные материалы должны подлежать утилизации в соответствии с требованиями местного законодательства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) в результате ингибирования ДПД бривудином. Такое взаимодействие вызывает повышение токсичности фторпиримидина и потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан к одновременному применению с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Промежуток между окончанием лечения бривудином и началом лечения капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, с фенитоином). Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарина и фенпрокумона), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиновой кислоты показали, что фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимально переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально 2 раз в сутки) – лишь 2000 мг/м 2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ/лейковорина на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м 2 в сутки при применении этого препарата в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при наличии оксалиплатина. Взаимодействие лекарственное средство – пища. Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабин Амакса в течение 30 мин после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется в виде диареи, боли в животе, тошноты, стоматита, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4 – 6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7 – 9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, либо необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации или проводить коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность как результат дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Капецитабин Амакса и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводится, если есть необходимость. Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не дающий возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Капецитабин Амакса. Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией необходимо проявлять осторожность (см. раздел «Побочные реакции»). Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Следует проявлять осторожность пациентам с имеющейся гипо- или гиперкальциемией (см. раздел «Побочные реакции»). Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабина пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность (см. раздел «Побочные реакции»). Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения. Антикоагулянты – производные кумарина. В исследовании взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных исходах. Период ожидания должен составлять не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации. Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушениями функции печени при применении капецитабина необходимо тщательно мониторировать состояние пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов. Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью. Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД. По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который нужно учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование на дефицит ДПД. Перед началом лечения капецитабином рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может приводить к повышению уровня урацила в крови, что создает риск ложной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД. Четыре вариации DPYD – c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 – могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 – 2,6-6,3 % и c.1679T>G – от 0,07 до 0,1 %. Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До настоящего времени четыре вариации DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови. Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина. Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата. Поскольку препарат содержит вспомогательное вещество безводную лактозу 15,6 мг, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецитабин Амакса. Таблетки препарата Капецитабин Амакса не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин Амакса могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии такой.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщине репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в период лечения капецитабином. При наступлении беременности в период лечения пациентку необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии лекарственного средства на плод. Следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина. Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или наличие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались использовать приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Капецитабин Амакса может назначаться только квалифицированным врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Препарат в таблетках принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после приема пищи, глотая целиком и запивая водой. Таблетки препарата Капецитабин Амакса не следует измельчать или разламывать. Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами. Монотерапия Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза при применении капецитабина в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Суммарную суточную дозу препарата Капецитабин Амакса распределяют на два приема (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Комбинированная терапия Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел. Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800–1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2. Таблица 1 Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки) Полная доза 1250 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 950 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 625 мг/м 2 Площадь поверхности тела, м 2 Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 2 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450 Таблица 2 Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки) Полная доза 1000 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 750 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 500 мг/м 2 Площадь поверхности тела, м 2 Доза 1 на прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 2 2 1000 600 1,39–1,52 1450 3 2 1100 750 1,53–1,66 1600 4 2 1200 800 1,67–1,78 1750 5 2 1300 800 1,79–1,92 1800 2 3 1400 900 1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100 Коррекция дозы в процессе лечения Общие рекомендации Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прерыванием лечения или уменьшением дозы препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не увеличивают. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьёзными или будут угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата. Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить при развитии умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно. Гематологическая токсичность Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5×10 9 /л и/или тромбоцитов < 100×10 9 /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в процессе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0×10 9 /л или тромбоцитов < 75×10 9 /л. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC CTG, версия 1). Таблица 3 Схема снижения дозы препарата Капецитабин Амакса (3-недельный цикл или непрерывное лечение) Степень токсичности * Изменения дозы в течение курса терапии Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы) Степень II – с первым появлением признаков токсичности Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 100 % – со вторым появлением признаков токсичности 75 % – с третьим появлением признаков токсичности 50 % – с четвертым появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется Степень III – с первым появлением признаков токсичности Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 75 % – со вторым появлением признаков токсичности 50 % – с третьим появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется Степень IV – с первым появлением признаков токсичности Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I 50 % – со вторым появлением признаков токсичности Отменить препарат Не применяется *В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериями оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения». Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы. При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина. Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и всем группам пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. Коррекция дозы в особых случаях Больные с нарушениями функции печени Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита. Больные с нарушениями функции почек Капецитабин противопоказан больным с нарушениями функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту – Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м 2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных эффектов II, III или IV степеней, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Больные пожилого возраста Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных пожилого возраста (возраст ≥ 60 лет) явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста отмечалась большая частота побочных эффектов III и IV степеней токсичности, приведших к отмене лечения, по сравнению с больными молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м 2 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов пожилого возраста сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 2 раза в сутки.

Безопасность и эффективность данного лекарственного средства для детей не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по различным показаниям к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии сопоставим. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдалённо связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по различным показаниям к применению. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Монотерапия Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединённого анализа данных безопасности, полученных из трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO 14695 и SO 14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединённом анализе. Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто – липома. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышение МНО/удлинение протромбинового времени. Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отёк. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия. Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения баланса, нарушения чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – головокружение, боль в ушах. Со стороны сердца: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохаркание, астма, одышка при физической нагрузке. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печёночных тестов; нечасто – желтуха; редко – печёночная недостаточность, холестатический гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»)); часто – высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, радиационный рецидивирующий синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – вагинальные кровотечения. Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – повышение температуры, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры. В данном контексте как «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основе данных по безопасности более чем у 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с большей частотой в любом из основных клинических исследований. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина. Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*. Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Психические расстройства: часто – расстройства сна, беспокойство. Со стороны нервной системы: очень часто – парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия. Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушения зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушения зрения, размытость зрения. Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – звон в ушах, снижение слуха. Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Со стороны сосудов: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, фарингеолярингеальная боль, дисфония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в роте, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печёночных тестов. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции. Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – повреждения от удара. *Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степеней.

Отдельные побочные реакции

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. При применении капецитабина в дозе 1250 мг мг/м² 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака толстой кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53 – 60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг мг/м² 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести наблюдался у 22 – 30 % больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином. Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201 – 288). С повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший исходный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея. Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти у 50 % больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность. Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединённого анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия. Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединённого анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина. При контакте с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, высыпания на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пожилые пациенты. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол. Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушениями функции почек. У больных с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью лёгкой степени (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью лёгкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения (у 21 % больных в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных без нарушения функции почек и с почечной недостаточностью лёгкой степени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчётности.

30 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Для 150 мг : по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке. Для 500 мг : по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Лаборатории Нормон С.А. / Laboratorios Normon, S. A.

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания / Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain. Заявитель. Амакса ЛТД / Amaxa LTD. Местонахождение заявителя. 31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.