Капецитабін Аккорд 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Капецитабин Аккорд (Capecitabine Accord)

действующее вещество: капецитабин; 1 таблетка содержит 150 мг капецитабина; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой «150» на одной стороне и гладкие на другой стороне.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Код ATX L01B C06.

Капецитабин – нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментативных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в опухолевой ткани, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также угнетает синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м 2 в сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были сходными. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30-35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приёма капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приёма пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день максимальные концентрации Cmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы крови человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счёт тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли.

После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раз выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтореидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. После перорального приёма метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5 %, с калом – 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

В ходе исследований фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизменённого препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина два раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % более низкую Cmax и на 34 % более низкую AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

• местный распространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространённый или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

• рак толстой кишки в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка: - препарат для первой линии лечения распространённого рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Период беременности или грудного вскармливания. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации. Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами). Особые меры безопасности. Необходимо соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими препаратами.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов. Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин угнетает изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, с фенитоином). Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся появлением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально два раза в сутки) – лишь 2000 мг/м² 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучали у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд составляет 2000 мг/м² 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² 2 в сутки при применении препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м² 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина. Взаимодействие лекарственного средства с пищей. Во время всех клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с пищей. Прием препарата Капецитабин Аккорд с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, синдромом «ладонь-подошва» (синонимы: палмарно-плантарная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. За пациентами с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекация ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени – как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, либо необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Капецитабин Аккорд необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений следует проводить при необходимости. Синдром «ладонь-подошва» (синонимы: палмарно-плантарная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Синдром «ладонь-подошва» I степени не нарушает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Синдром «ладонь-подошва» II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность пациента. Синдром «ладонь-подошва» III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый синдром «ладонь-подошва» (степени II или выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении синдрома «ладонь-подошва» II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим препарат Капецитабин Аккорд и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения синдрома «ладонь-подошва» не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики синдрома «ладонь-подошва» у пациентов, получавших капецитабин. Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность. Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или с невропатией, необходимо проявлять осторожность. Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения. Антикоагулянты – производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате ингибирования капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. Пациентам, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Бривудин. Бривудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации. Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином в виде монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является скоростьлимитирующим фактором катаболизма 5-фторурацила (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей для жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат Капецитабин Аккорд (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД. Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3-9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей для жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать в качестве параметра, который нужно принимать во внимание наряду с другими рутинными мероприятиями по снижению дозы. Снижение начальной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование для определения дефицита ДПД. Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала лечения препаратом Капецитабин Аккорд, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек возможно повышение уровня мочевины в крови с риском ложного диагностирования дефицита ДПД. Капецитабин Аккорд противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианты DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут привести к полному отсутствию или снижению ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей для жизни токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного с.1905+1G>А генотипа в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1 %, 1,1 % для с.2846A>T, 2,6-6,3 % – для с.1236G>A/HapB3 вариантов и от 0,07 до 0,1 % – для с.1679T>G. Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других расах, кроме европейской, ограничены. На данный момент 4 варианты DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила – эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и <150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о частичном дефиците ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о полном отсутствии ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов. У пациентов с нарушением функции почек уровень мочевины в крови нужно интерпретировать с осторожностью (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше). Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Капецитабин Аккорд пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в ходе применения препарата. Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецитабин Аккорд. Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Таблетку препарата нельзя измельчать или разламывать. При контакте пациента или медицинского работника с измельченной или разломанной таблеткой могут возникнуть побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственный препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности в период лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнёршами детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучали, однако можно предположить, что применение капецитабина беременным может быть вредным для плода. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследований влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное вскармливание, неизвестен, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии капецитабина на фертильность отсутствуют. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины детородного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Капецитабин Аккорд может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Капецитабин Аккорд может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Стандартное дозирование Таблетки Капецитабин Аккорд следует глотать целиком не позднее чем через 30 минут после приема пищи, запивая водой. Таблетки Капецитабин Аккорд нельзя измельчать или разламывать. Монотерапия Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза препарата Капецитабин Аккорд в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Капецитабин Аккорд распределять на два приема (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Комбинированная терапия Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в комбинации с доцетакселом (75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел. Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначать пациентам, получающим препарат Капецитабин Аккорд в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Дозу препарата Капецитабин Аккорд рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и уменьшенной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2. Расчеты стандартной и уменьшенной начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Таблица 1 Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки) Площадь поверхности тела, м 2 Полная доза 1250 мг/м 2 Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Уменьшенная доза (75 %) 950 мг/м 2 Уменьшенная доза (50 %) 625 мг/м 2 Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450 Расчеты стандартной и уменьшенной начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Таблица 2 Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки) Площадь поверхности тела, м 2 Полная доза 1000 мг/м 2 Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером) Уменьшенная доза (75 %) 750 мг/м 2 Уменьшенная доза (50 %) 500 мг/м 2 Доза на 1 прием, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 прием, мг Доза на 1 прием, мг ≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27-1,38 1300 2 2 1000 600 1,39-1,52 1450 3 2 1100 750 1,53-1,66 1600 4 2 1200 800 1,67-1,78 1750 5 2 1300 800 1,79-1,92 1800 2 3 1400 900 1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100 Коррекция дозы в процессе лечения Общие рекомендации Явления токсичности при лечении препаратом Капецитабин Аккорд можно устранить с помощью симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата Капецитабин Аккорд (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не следует увеличивать. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата. Пациентов, получающих лечение препаратом Капецитабин Аккорд, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно принимать дополнительно. Гематологическая токсичность Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов <100 × 10 9 /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10 9 /л или тромбоцитов <75 × 10 9 /л. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы при токсических явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1). Схема снижения дозы препарата Капецитабин Аккорд (трехнедельный цикл или непрерывное лечение) Таблица 3 Степень токсичности по данным НОИК * Изменения дозы в течение курса терапии Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы) Степень I Дозу не менять Дозу не менять Степень II - при первом появлении признаков токсичности Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-I 100 % - при втором появлении признаков токсичности 75 % - при третьем появлении признаков токсичности 50 % - при четвертом появлении признаков токсичности Отменить препарат Не применять Степень III - при первом появлении признаков токсичности Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-I 75 % - при втором появлении признаков токсичности 50 % - при третьем появлении признаков токсичности Отменить препарат Не применять Степень IV - при первом появлении признаков токсичности Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-I. 50 % - при втором появлении признаков токсичности Отменить препарат Не применять *в соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериями оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию относительно ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения». Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Капецитабин Аккорд в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Капецитабин Аккорд или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы. При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Капецитабин Аккорд необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения препаратом Капецитабин Аккорд можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин Аккорд. Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. Коррекция дозы в особых случаях Пациенты с нарушениями функции печени Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита. Пациенты с нарушениями функции почек Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту-Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м 2). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендован тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение препаратом Капецитабин Аккорд необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд до 75 % (950 мг/м 2 два раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 два раза в сутки.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии сопоставим. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исfollow-исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака толстой кишки, лечения метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований. Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, уменьшение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, плохое питание, гипertriglицеридемия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто – афазия, нарушения памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, нарушения чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, нарушения роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха: нечасто – головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (по данным постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных безопасности более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, фарингolaryngeальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – ушиб.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака толстой кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % пациентов с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином. Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хорошее исходное общее состояние пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось почти у 50 % пациентов. По результатам мета-анализа данных 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельченной или разломанной таблеткой препарата Капецитабин Аккорд

При контакте с измельченной или разломанной таблеткой препарата Капецитабин Аккорд были зафиксированы следующие побочные реакции: раздражение слизистой оболочки глаз, отек глаз, кожные высыпания, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с таковым у пациентов в возрасте <60 лет. Более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций наблюдалось у большего количества пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % – у пациентов без нарушения функции почек, 41 % – у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст вы не приложили, а фраза «За рецептом» не является текстом для перевода. Пришлите, пожалуйста, фрагмент инструкции, который нужно перевести с украинского на русский, и я переведу его, сохранив плейсхолдеры в неизменном виде.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Бяльяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифисьи Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.