Кансидаз 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАНСИДАС ® (CANCIDAS ®)

активное вещество: caspofungin; 1 флакон содержит каспофунгина ацетата 60,6 мг, что эквивалентно безводному основанию 50 мг; вспомогательные вещества: сахароза, маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: твёрдая пористая масса от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Другие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин. Код АТХ J02A X04.

Механизм действия каспофунгина ацетата представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана – важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует. Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована в отношении дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo показывают, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели верхушек и точек ветвления гифов, где происходит рост и деление клеток.

Фармакодинамические эффекты. In vitro каспофунгин демонстрирует активность в отношении штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). In vitro каспофунгин также активен в отношении штаммов Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретённой внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Частота возникновения резистентности к каспофунгину у различных клинических изолятов Candida и Aspergillus является редкой.

Распределение. Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, контролирующим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5–2 дня после применения препарата, когда 92 % принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь малая фракция каспофунгина, проникшая в ткани, позднее вновь проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильно определить объем распределения каспофунгина в этот момент невозможно.

Биотрансформация. Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина до соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к низкому уровню и необратимому связыванию с белками крови. Позднее (≥ 5 дней после введения разовой дозы меченого [ 3 H] каспофунгина ацетата) в плазме наблюдается низкий уровень (≤ 7 пикомоль/мг белка или ≤ 1,3 % введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Выведение. Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии (продолжительностью 1 час) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазно. Короткая альфа-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается бета-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная гамма-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение по сравнению с выведением или биотрансформацией является основным механизмом, влияющим на клиренс из плазмы крови. В исследовании фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Примерно 75 % от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41 % – в моче и 34 % – в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (примерно 0,15 мл/мин). Каспофунгин демонстрирует умеренно нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость на время установления равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов. Рост экспозиции каспофунгина наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не настолько выраженным, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы препарата. Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может быть необходима коррекция дозы препарата.

Масса тела. При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести значения AUC увеличиваются приблизительно на 20 и 75 % соответственно. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значения AUC такие же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была подобной у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина < 10 мл/мин и проведение диализа) концентрации каспофунгина в плазме крови умеренно возрастали после применения разовой дозы (AUC – в диапазоне от 30 до 49 %). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которым вводили многократно Кансидаз® в дозах 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгина при легких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Наблюдалось умеренное возрастание значений AUC (на 28 %) и C 24h (на 32 %) у мужчин пожилого возраста по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдали сходное умеренно выраженное влияние, зависящее от возраста пациентов.

Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови, как правило, были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозах свыше 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу – 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови подростков были ниже по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают подросткам). У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значения AUC 0-24 были несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37 % при сравнении дозирования 50 мг/м 2 в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значения у взрослых при достижении равновесного состояния. У детей младшего возраста (в возрасте 12–23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки, и у детей старшего возраста (2–11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг/м 2 в сутки. У новорождённых и грудных детей (в возрасте < 3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м 2 в сутки (средняя суточная доза – 2,1 мг/кг), максимальная (C 1 ч) и минимальная (C 24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимы с концентрациями, определяемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значение C 1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C 24 ч – умеренно выше (36 %). Однако наблюдалась вариабельность значений как C 1 ч (на 4-й день геометрическое значение – 11,73 мкг/мл, диапазон – от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C 24 ч (на 4-й день геометрическое значение – 3,55 мкг/мл, диапазон – от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC 0-24 в этом исследовании не определяли из-за нечастого забора образцов. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Кансидаз® новорождённым и грудным детям в возрасте до 3 месяцев изучены недостаточно. Клинические характеристики.

· Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей. · Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и/или итраконазола. Рефрактерность определяется как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после не менее 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах. · Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P‑гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450. В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 часов) повышал показатель площади под кривой концентрация – время (AUC) каспофунгина примерно на 35 %, что, возможно, связано со снижением поглощения каспофунгина печенью. Кансидаз® не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (в 3 или менее раз по сравнению с верхней границей нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, которое исчезало после отмены препаратов. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дня); серьёзных побочных реакций со стороны печени не наблюдали (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина. Кансидаз® уменьшал на 26 % минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика лекарственного средства Кансидаз® существенно не менялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности недостаточно, нет специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила. Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60 % и увеличение минимальной концентрации каспофунгина на 170 % в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата применяли здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30 %, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с первоначальным ингибированием и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов. Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение лекарственного средства Кансидаз® и индукторов – эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина – может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Кансидаз® до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами, проведённых с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействия каспофунгина в больших дозах и с другими препаратами не изучали. У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и лекарственного средства Кансидаз® может приводить к клинически значимому снижению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будут наблюдаться такие же снижения минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) лекарственного средства Кансидаз® и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лекарственного средства Кансидаз® до 70 мг/м 2 в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

При введении каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введение каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, такие как высыпания, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм; такие реакции могут требовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии. Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не принадлежащих к роду Candida, и плесневых грибов, не принадлежащих к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана. Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивали с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдали транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 или менее раз. Такое повышение исчезало после прекращения приема лекарств. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дней); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдали. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно. У взрослых пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендовано уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Нет клинического опыта применения лекарственного средства Кансидаз ® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции печени, поэтому Кансидаз ® следует назначать с осторожностью этим пациентам. У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших Кансидаз ®, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелым основным заболеванием, получавших параллельно с препаратом Кансидаз ® несколько сопутствующих препаратов, были зафиксированы отдельные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатит и печеночная недостаточность. Однако связи с приемом препарата Кансидаз ® выявлено не было. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск – польза продолжения терапии лекарственным средством Кансидаз ® необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом Кансидаз ® возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени. В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять этот препарат. Случаи синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались в постмаркетинговый период. Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Клинические данные о применении препарата в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в течение периода беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам. У беременных крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных рёбер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Грудное вскармливание. Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, применяющим Кансидаз®, нельзя кормить грудью.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций. Дозирование Взрослые пациенты В первый день следует ввести однократную нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг. Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента. Дети Для детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет дозирование зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день однократная нагрузочная доза составляет 70 мг/м 2 (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением препарата в дозе 50 мг/м 2 в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м 2 в сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м 2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг). Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 12 месяцев изучены недостаточно. Препарат с осторожностью назначают этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев в дозе 25 мг/м 2 в сутки и для лечения детей в возрасте от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м 2 в сутки. Продолжительность лечения Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать по меньшей мере 7 дней. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать по меньшей мере 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры. Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна основываться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом терапию следует продолжать по меньшей мере 7 дней после исчезновения симптомов. Информация о безопасности применения в течение периода более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин хорошо переносится при более длительных курсах терапии (продолжительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой концентрация – время (AUC) примерно на 30 %. Однако нет необходимости в корректировке систематического дозирования. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен. Пациенты с нарушениями функции почек Нет необходимости в корректировке дозы препарата. Пациенты с нарушениями функции печени Для взрослых пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) нет необходимости в корректировке дозы препарата. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки, принимая во внимание данные фармакокинетики. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) и детям с любыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма При одновременном назначении взрослым лекарственного средства Кансидаз ® и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу лекарственного средства Кансидаз ® следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг). При одновременном назначении детям в возрасте 12 месяцев – 17 лет лекарственного средства Кансидаз ® и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Кансидаз ® до 70 мг/м 2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг). Способ введения После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной внутривенной инфузии примерно в течение 1 часа. Восстановление лекарственного средства Кансидаз ® Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов. Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг). Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ниже 25 °C. Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Кансидаз ® к раствору для инфузий. Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или флакон с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая необходимость, объем инфузии уменьшают до 100 мл. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Раствор для инфузий необходимо применять в течение 24 часов, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при 2–8 °C. Раствор препарата, разведенный в стерильном растворе Рингера с лактатом или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий в концентрациях 9 мг/мл (0,9 %), 4,5 мг/мл (0,45 %) и 2,25 мг/мл (0,225 %), химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре 25 °C или ниже и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C. С точки зрения микробиологии, препарат следует применить непосредственно после приготовления. Если препарат не применяется непосредственно после приготовления, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, следует контролировать. Таблица 1 Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым Примечание: лекарственное средство Кансидаз ® не представлено во флаконах по 70 мг. Доза* Объем восстановленного препарата Кансидаз ® для переноса в мешок или флакон с растворителем для инфузий Стандартный препарат (восстановленный Кансидаз ® добавляется к 250 мл) Конечная концентрация Уменьшенный объем инфузии (восстановленный Кансидаз ® добавляется к 100 мл) Конечная концентрация 50 мг 10 мл 0,20 мг/мл − 50 мг при уменьшенном объеме 10 мл − 0,47 мг/мл 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) 7 мл 0,14 мг/мл − 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) при уменьшенном объеме 7 мл − 0,34 мг/мл 70 мг (из двух флаконов по 50 мг)** 14 мл 0,28 мг/мл Не рекомендуется * Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл. **Дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг. Приготовление раствора для инфузии для применения детям Определение площади поверхности тела. Перед приготовлением раствора для инфузии определяют площадь поверхности тела пациента по следующей формуле: рост (см) × масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м 2 ) = 3 600 Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м 2 и 50 мг/м 2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг). 1. Вычислить фактическую нагрузочную дозу/ суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела: Для дозы 70 мг/м 2 : площадь поверхности тела (м 2 ) × 70 мг/м 2 = нагрузочная доза. Для дозы 5 0 мг/м 2 : площадь поверхности тела (м 2 ) × 50 мг/м 2 = суточная поддерживающая доза. Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. 2. Охлажденный флакон лекарственного средства Кансидаз ® достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры. 3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить в течение до 24 часов при температуре ≤ 25 ºС. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Конечная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг). 4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленной нагрузочной дозе/ суточной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем* в мешок или флакон для инфузий, содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем* восстановленного лекарственного средства Кансидаз ® может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать конечную концентрацию раствора – 0,5 мг/мл. Этот раствор для инфузий следует применить в течение 24 часов при условии хранения при температуре ≤ 25 °C или в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2–8 °C. * При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг).

Сообщалось о случайном назначении каспофунгина в дозе 400 мг за 1 сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций. Каспофунгин не выводится при диализе.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (анафилаксия и побочные реакции, медиатором которых, возможно, выступает гистамин). У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось об отёке лёгких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенографическом исследовании. Взрослые В клинических исследованиях 1865 взрослых получали Кансидаз ® в разовых и многократных дозах: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациентов с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida , и ещё 394 человек были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтверждённой инфекцией, вызванной Candida , у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьёзное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведённое оперативное вмешательство, ВИЧ), требовавшее применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьёзные медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применения комбинированного лечения. Чаще всего сообщалось о флебите как о побочной реакции, связанной со способом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделения и ощущение жжения. Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (всего 1780), получавших Кансидаз ® , как правило, были лёгкой степени и редко приводили к отмене препарата. Побочные реакции представлены в таблице 2 Таблица 2 Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или при постмаркетинговом применении Класс системы органов Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных) Со стороны системы крови и лимфатической системы снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов Со стороны метаболизма и питания гипокалиемия задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз Со стороны психики тревожность, дезориентация, бессонница Со стороны нервной системы головная боль головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия Со стороны органов зрения желтушность склер, нечёткость зрения, отёк век, повышенное слезотечение Со стороны сердца пальпитация, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудистой системы флебит тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения одышка заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипное, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание Со стороны ЖКТ тошнота, диарея, рвота абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм Со стороны гепатобилиарной системы повышение показателей функции печени – аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевание печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд, эритема, гипергидроз мультиформная эритема, макулярная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, корьподобная сыпь поражение кожи токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона (см. раздел «Особенности применения») Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани артралгия боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность, острая почечная недостаточность Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии боль, боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отёки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отёк лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отёк в месте введения, боль в месте введения, припухлость в месте введения, недомогание, отёки Обследования снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбинового времени, укорочение протромбинового времени, уменьшение уровня натрия в крови, увеличение уровня натрия в крови, уменьшение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, уменьшение уровня хлора в крови, увеличение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня магния в крови, уменьшение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, увеличение уровня мочевины крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлора в крови, увеличение уровня калия в крови, повышение АД, уменьшение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, уменьшение уровня углекислого газа, увеличение уровня иммуносупрессивных препаратов в крови, увеличение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи Применение лекарственного средства Кансидаз ® в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение Кансидаз ® в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения Кансидаз ® в более высокой дозе была в целом схожей с безопасностью при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьёзными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, приводившими к отмене препарата, было сходным. Дети Данные 5 завершённых клинических исследований, в которых участвовал 171 ребёнок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3 %; 95 % доверительный интервал – 19,9, 33,6) не является большей, чем у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1 %; 95 % доверительный интервал – 40,0, 46,2). Однако дети, вероятно, имеют иной профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее частыми связанными с приёмом препарата клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось у детей, получавших каспофунгин, были: повышение температуры тела (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %). Побочные реакции представлены в таблице 3 Таблица 3 Класс системы органов Очень часто (≥ 1/10) Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Со стороны системы крови и лимфатической системы увеличение количества эозинофилов Со стороны нервной системы головная боль Со стороны сердца тахикардия Со стороны сосудистой системы приливы крови к лицу, артериальная гипотензия Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровней ферментов печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) (АЛТ, АСТ) Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата лихорадка озноб, боль в месте введения катетера Обследования снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать о всех предполагаемых побочных реакциях.

2 лет. Ресуспендированный Кансидаз ® во флаконах. Ресуспендированный Кансидаз ® можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для введения. Разведённый для инфузии Кансидаз ®. Готовый к введению раствор в мешке или флаконе для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 °C в течение 48 часов. Не следует применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C. Несовместимость. Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Кансидаз ® нестабилен в таких растворах. Поскольку исследования совместимости отсутствуют, не следует смешивать Кансидаз ® с другими лекарственными средствами.

Порошок во флаконе объёмом 10 мл; по 1 флакона в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст вы назвали фрагментом медицинской инструкции, но в вашем запросе лишь «За рецептом» — это не сам текст. Если вы пришлите сам фрагмент инструкции (с плейсхолдерами, если они есть), я переведу его с украинского на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений и точно передав заперечения и дозировки.

ФАРЕВА Мирабель, Франция / FAREVA Mirabel, France. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Ру де Марса, Риом 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франция / Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France. Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.