Кальціумфолінат Ебеве 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ «ЭБЕВЕ» (CALCIUMFOLINAT «EBEWE»)

действующее вещество: calcium folinate; 1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолината (при расчёте на безводное вещество, что соответствует 10 мг свободной фолиновой кислоты); вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведённая, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V 03 A F 03.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот. Кальция фолинат часто применяют для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм, как фолиевая кислота. Кальция фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Абсорбция. При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C max ) при этом ниже. Метаболизм. Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L‑5‑формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5‑метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Распределение. Объём распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного вещества (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L‑5‑формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг·мин/л и 129 ± 11 мг·мин/л. Неактивный D‑изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат. Элиминация. Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы. Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении). Экскреция. 80–90 % дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 % дозы выводится с калом. Клинические характеристики.

· Для снижения токсичности и для противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «Кальциефолинатная защита». · В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

· Повышенная чувствительность к кальция фолинату или к другим компонентам препарата. · Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В 12. Особые меры безопасности. Кальциефолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещено интратекальное применение препарата! Было сообщение о смерти при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом. Допускается только однократный забор препарата из флакона. Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутный или в нём есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например ко-тримоксазола, пириметамина). Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печёночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться). При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом следует проводить под контролем опытного врача-онколога. Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В 12. Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в том числе гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а при необходимости – мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены. Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом. Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5‑фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5‑фторурацилом. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. При наличии диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста. Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно. При комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и при необходимости назначать препараты кальция. Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом. Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата. Кальция фолинат не защищает от негематологических токсических эффектов при терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имевшаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения. При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку обе вещества переносятся одной и той же транспортной системой. При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается. При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 0 C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу после приготовления. Если раствор не использован немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 0 C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Лекарственное средство содержит натрий, что следует принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Нет данных о том, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие при применении в период беременности, однако адекватные данные о применении кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют. Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для женщины явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений на применение кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата. Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. То же относится и к комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом. Более подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.

Сведений нет.

Кальциефолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Не допускается интратекальное применение препарата! Все приведённые далее дозы указаны в расчёте на фолиновую кислоту. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате. Растворы для инфузий готовить путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Кальциефолинатная защита при терапии метотрексатом. Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом. Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте. Кальциефолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м 2 поверхности тела и целесообразна при дозах 100–500 мг/м 2 поверхности тела. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям. Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяют в первую очередь с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6–12 мг/м 2 поверхности тела) через 12–24 часов (но не позднее чем через 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приёму препарата в виде капсул. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л: · при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела. В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом. Применяются различные схемы терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данных о применении этих комбинаций для лечения детей нет. Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводить кальция фолинат в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5‑фторурацил в дозе 400 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5‑фторурацил в дозе 600 мг/м 2 поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые две недели в день 1 и 2. Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела вводить путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината. Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5‑фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции. При комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз 5‑фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5‑фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина. Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводить ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза – 80 мг/м 2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м 2 поверхности тела 4 раз в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата. Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (возможной при дозах триметрексата свыше 90 мг/м 2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трёх суток. Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводить кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей. Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Кальция фолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, никаких негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, < 1/10); нечастые (≥ 1/1000, < 1/100); единичные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редкие (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании доступных данных). При применении по всем показаниям. Со стороны нервной системы: единичные – увеличение частоты эпилептических приступов. Со стороны пищеварительного тракта: единичные – желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах. Общие расстройства и реакции в месте введения: нечастые – лихорадка. Со стороны иммунной системы: редкие – аллергические реакции, в том числе крапивница, анафилактоидные реакции. Психические нарушения: единичные – бессонница, возбуждение и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах. При комбинированной терапии с 5-фторурацилом. В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила. Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи. Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия. Общие нарушения и состояние места введения: очень частые – воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов. Со стороны пищеварительного тракта: очень частые – тошнота и рвота. Общие нарушения и состояние места введения: очень частые – (тяжёлое) воспаление слизистых оболочек. Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов. Со стороны пищеварительного тракта: очень частые – тяжёлая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 – 8 0 C. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Была выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата. Дроперидол. - При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 0 C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка. - При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями. Фторурацил. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 0 C, 23 ºC или 32 ºС. Фоскарнет. При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора. Кальциефолинат «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 3 мл (30 мг) или 5 мл (50 мг), или 10 мл (100 мг), или 20 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла, укупоренном пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ / EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG (разрешение на выпуск серии).

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria или