Кальцію фолінат-Віста 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ-ВИСТА (CALCIUM FOLINATE-VISTA)

действующее вещество: кальция фолинат; 1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что соответствует 10 мг фолиновой кислоты; вспомогательные вещества: трометамол, 5 N хлористоводородная кислота, 5 N натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор, практически свободный от частиц.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код АТХ V03A F03.

Механизм действия

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов (например, метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспортировку в клетки, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолиевой кислоты. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, восполняя сниженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) - ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина, а кальция фолинат усиливает ингибирование ТС за счет увеличения внутриклеточного резерва фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность. Также внутривенное введение кальция фолината предотвращает нехватку фолатов и восстанавливает их запас, если это нельзя сделать, применяя фолиевую кислоту перорально. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение кальция фолината назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной нехваткой фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Абсорбция При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C max ) при этом ниже. Распределение Объём распределения фолиновой кислоты неизвестен. Биотрансформация Кальция фолинат является рацематом, где L-форма (L-5-формилтетрагидрофолат, L-5-формил-THF) является активным энантиомером. Основным метаболическим продуктом фолиевой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метил-ТГФ), которая преимущественно образуется в печени и слизистой оболочке кишечника. Пиковые уровни исходного вещества (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиевой кислоты) в сыворотке крови достигаются через 10 минут после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC) L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг мин•л и 129 ± 112 мг мин•л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат. Элиминация Период полувыведения активной L-формы составляет 32−35 минут, а неактивной D-формы – 352‑485 минут. Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения). Экскреция До 80‑90 % дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5‑8 % дозы выводится с калом. Клинические характеристики.

Для снижения токсичности и для противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «Кальцийфолинатная защита». · В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Подтверждённая гиперчувствительность к кальция фолинату или к любому из вспомогательных веществ. Пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В12. Особые меры безопасности. Кальция фолинат следует вводить только путём внутримышечной или внутривенной инъекции. Запрещено интратекальное применение препарата. Перед использованием необходимо визуально проверить внешний вид препарата. Раствор для инъекций должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутный или в нём имеются видимые частицы, использовать такой препарат запрещено. Раствор Кальция фолинат-Виста и 5-фторурацил не следует смешивать в одном шприце из-за возможности образования осадка. Раствор Кальция фолинат-Виста предназначен только для однократного применения. После вскрытия флакона необходимо утилизировать любое неиспользованное количество препарата в соответствии с требованиями местного законодательства.

Если кальция фолинат применять вместе с антагонистом фолиевой кислоты (например, котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована. Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться). Одновременное применение кальция фолината и 5-фторурацила повышает эффективность и токсичность 5-фторурацила.

Кальция фолинат следует вводить только в виде внутримышечной или внутривенной инъекции. Запрещено интратекальное применение препарата. Сообщалось о летальном случае после интратекального введения фолиевой кислоты вследствие предварительного интратекального передозирования метотрексатом. Кальция фолинат следует применять с метотрексатом или 5-фторурацилом только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств против рака. Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В 12. Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в том числе гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях требуется тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены. Кальция фолинат/5-фторурацил Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью. Наиболее частыми признаками, которые могут ограничивать дозу, являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея. Если необходимо уменьшить дозы из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината, дозы 5-фторурацила следует уменьшать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом. Комбинированное лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента с возможным летальным исходом, пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения симптомов. В случае возникновения диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста. Данная категория пациентов особенно склонна к повышенному риску возникновения токсичности. Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию. Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция. Кальция фолинат/метотрексат Для получения подробной информации о снижении токсичности метотрексата следует обратиться к инструкции по медицинскому применению метотрексата. Кальция фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, например на нефротоксичность, вызванную преципитацией метотрексата и/или метаболитов в почках. У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьются обратимая почечная недостаточность и все токсические эффекты, связанные с метотрексатом. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или в течение длительного времени. Следует избегать чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может ухудшить противоопухолевое действие метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, где кальция фолинат накапливается после многократных циклов лечения. Устойчивость к метотрексату вследствие снижения мембранного транспорта означает также резистентность к фолиевой кислоте, поскольку оба лекарственных средства имеют одинаковую транспортную систему. При случайном передозировании антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, следует рассматривать применение неотложной медицинской помощи. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается. При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль/дозу (8,25 мг/мл) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Нет никаких надлежащих строго контролируемых клинических исследований кальция фолината, проведённых на беременных женщинах или женщинах, кормящих грудью. Не проводилось исследований токсического действия кальция фолината на репродуктивную систему животных. Однако нет признаков того, что фолиевая кислота вызывает вредные эффекты, если её принимать в период беременности. Во время беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, при этом следует взвесить пользу препарата для матери и потенциальный риск для плода. Если лечение метотрексатом или другими антагонистами фолиевой кислоты проводится, несмотря на беременность или лактацию, нет ограничений по использованию кальция фолината для уменьшения токсичности или для противодействия побочным реакциям. Применение 5-фторурацила противопоказано в период беременности и во время кормления грудью. Это также касается комбинированного применения кальция фолината с 5-фторурацилом. Для подробной информации нужно использовать инструкции по медицинскому применению метотрексата, 5-фторурацила и других лекарственных средств, содержащих антагонисты фолиевой кислоты.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Кальция фолинат можно применять в период кормления грудью, если это будет необходимо по терапевтическим показаниям.

Фертильность

Кальция фолинат является промежуточным продуктом в метаболизме фолиевой кислоты и естественным образом образуется в организме. Исследования фертильности кальция фолината на животных не проводили.

Сведения о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Кальция фолинат необходимо вводить только внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении следует вводить не более 160 мг раствора в минуту из-за содержания кальция в растворе. Раствор Кальция фолинат-Виста необходимо разводить перед внутривенной инфузией раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Кальциефолинатная защита при терапии метотрексатом Поскольку режим дозирования кальция фолината в значительной степени зависит от дозировки и способа введения средних или высоких доз метотрексата, за соответствующей информацией по дозированию целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям. Введение кальция фолината следует проводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами, когда кишечная абсорбция не гарантирована. Дозы выше 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщения всасывания кальция фолината в желудочно-кишечном тракте. Кальциефолинатная защита необходима, если введенная доза метотрексата превышает 500 мг/м 2 поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата от 100 до 500 мг/м 2 поверхности тела. Дозирование и продолжительность применения кальция фолината зависят главным образом от схемы и дозы терапии метотрексатом, возникновения симптомов токсичности и индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Как правило, начальную дозу кальция фолината 15 мг (6-12 мг/м 2 поверхности тела) следует вводить через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводить каждые 6 часа в течение 72 часов. После приема нескольких парентеральных доз лечение можно заменить на пероральный прием. Дополнительно к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если остаточное содержание метотрексата составляет > 0,5 мкмоль/л, дозу кальция фолината следует изменить в соответствии с приведенной ниже таблицей. Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала приема метотрексата: Раствор кальция фолината вводить дополнительно каждые 6 часов в течение 48 часов или пока уровень метотрексата не упадет ниже 0,05 мкмоль/л: ≥ 0,5 мкмоль / л 15 мг / м 2 поверхности тела ≥ 1,0 мкмоль / л 100 мг / м 2 поверхности тела ≥ 2,0 мкмоль / л 200 мг / м 2 поверхности тела В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии Применять различные схемы терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют. Схема с повторением курсов каждые две недели Раствор фолината кальция 200 мг/м 2 поверхности тела вводить в виде внутривенной инфузии в течение двух часов с последующим введением 400 мг/м 2 поверхности тела 5-фторурацила в виде внутривенной болюсной инъекции и 5‑фторурацил в дозе 600 мг/м 2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в 1-й и 2-й день. Схема с повторением курсов еженедельно Раствор кальция фолината вводить в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м 2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината. Схема с повторением курсов ежемесячно Раствор кальция фолината вводить в дозе 20 мг/м 2 площади поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или внутривенной инфузии в дозе 200-500 мг/м 2 поверхности тела в течение 2 часов, после чего вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м 2 площади поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции в течение пяти последовательных дней. При комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз 5‑фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5‑фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина Токсичность триметрексата Профилактика: раствор кальция фолината следует применять ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Лекарственное средство Кальция фолинат-Виста можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м 2 площади поверхности тела в течение 5-10 минут каждые 6 часов до достижения общей суточной дозы 80 мг/м 2 площади поверхности тела или использовать перорально в четыре приема в сутки по 20 мг/м 2 площади поверхности тела через равные промежутки времени. Суточные дозы фолината кальция следует определять в зависимости от гематологической токсичности триметрексата. Передозировка (вследствие введения триметрексата свыше 90 мг/м 2 площади поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината): после прекращения применения триметрексата необходимо ввести внутривенно 40 мг/м 2 площади поверхности тела раствора кальция фолината каждые 6 часов в течение трех дней. Токсичность триметоприма После отмены триметоприма следует применять раствор кальция фолината в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации показателей крови. Токсичность пириметамина При терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами пириметамина следует одновременно назначать раствор кальция фолината в дозе от 5 до 50 мг/сутки в зависимости от показателей периферической крови.

Кальция фолинат показан к применению детям в качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Избыточное количество кальция фолината может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, ≤1/100); редкие (≥1/10000, ≤1/1000); очень редкие (≤1/10000); частота неизвестна (на основании доступных данных невозможно определить частоту возникновения). При применении по всем показаниям Класс системы органов Нечастые Редкие Очень редкие Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Анафилактоидные реакции, анафилактические реакции, крапивница Со стороны психики Бессонница, беспокойство, депрессия а Со стороны нервной системы Увеличение частоты эпилептических приступов Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечные расстройства после введения высоких доз Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) b Общие расстройства и реакции в месте введения Гипертермия c a: Побочные реакции наблюдались после применения высоких доз кальция фолината. b: У пациентов, получавших кальция фолинат в комбинации с другими средствами, которые, как известно, связаны с этими заболеваниями; некоторые случаи летальные. Нельзя исключить, что кальция фолинат способствовал возникновению ССД/ТЭН. c: Наблюдалось после введения кальция фолината в виде раствора для инъекций. Комбинированная терапия с 5-фторурацилом В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила. Класс системы органов Очень частые Частые Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы Недостаточность костного мозга, включая летальные случаи Со стороны обмена веществ и метаболизма Гипераммониемия Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Общие расстройства и реакции в месте введения Воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек. Летальные случаи происходили вследствие желудочно-кишечной токсичности (преимущественно мукозита и диареи) и миелосупрессии. У пациентов с диареей может наблюдаться быстрое клиническое ухудшение, приводящее к летальному исходу. Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов: Класс системы органов Очень частые Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, диарея Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность). Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов: Класс системы органов Очень частые Со стороны желудочно-кишечного тракта Тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Была выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата. Дроперидол — При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 ° C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка. — При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями. Фторурацил Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и при хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 ° C, 23 ºC или 32 ºС. Фосфарнет При смешивании раствора фосфарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора.

По 5 мл (50 мг) или 20 мл (200 мг), или 50 мл (500 мг), или 100 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

По рецепту

Бендалис ГмбХ.

Кельтенринг 17, Обергахинг, Бавария, 82041, Германия.