Кальцію фолінат фарес 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кальция Фолинат ФаРес (Calcium Folinate PhaRes)

действующее вещество: кальция фолинат; 1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолината, что эквивалентно 10 мг фолиевой кислоты; вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета, свободный от механических включений.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии. Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов (например, метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт в клетки, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, восполняя сниженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) – ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. А кальция фолинат усиливает подавление ТС за счет увеличения внутриклеточного резерва фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность. Также внутривенное введение кальция фолината предотвращает нехватку фолатов и восстанавливает их запас, если это нельзя сделать, применяя фолиевую кислоту перорально. Такая процедура используется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение кальция фолината назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Абсорбция При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C max ) при этом ниже. Метаболизм Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метилтетрагидрофолат), которая вырабатывается преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Распределение Объём распределения фолиновой кислоты неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минут после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» ( AUC ) L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг•мин/л и 129 ± 112 мг•мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат. Элиминация Период полувыведения активной L-формы составляет 32 − 35 минут, а неактивной D-формы – 352 − 485 минут. Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет примерно 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения). Экскреция Примерно 80 – 90 % дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5 – 8 % дозы выводится с калом. Клинические характеристики.

Для уменьшения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при проведении цитотоксической терапии и передозировке у взрослых и детей. При проведении цитотоксической терапии данная процедура широко известна как «Кальцийфолинатная защита». · В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

● Повышенная чувствительность к фолинату кальция или к любому другому веществу, входящему в состав препарата; ● пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особые меры предосторожности. Фолинат кальция можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещено интратекальное применение препарата. Было сообщение о летальном случае при интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом. Перед применением фолинат кальция следует осмотреть визуально. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. Если есть помутнение или частицы, раствор следует утилизировать. Раствор фолината кальция для инъекций предназначен только для однократного использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Если кальция фолинат вводить в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например, с котримоксазолом, пириметамином), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован. Совместное применение кальция фолината с противоэпилептическими лекарственными средствами фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом приводит к снижению их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту приступов (может происходить уменьшение уровня в плазме крови противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих ферменты, поскольку печеночный метаболизм активируется вследствие того, что фолаты являются одним из кофакторов). Кальция фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-фторурацила, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-ФУ необходимо уменьшить.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещено интратекальное применение препарата. Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-ФУ должно проводиться под контролем опытного врача-онколога. Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12. Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях требуется тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены. Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата. Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или в течение длительного времени. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения. При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта развивается также резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой. При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно скорее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается. При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. Если необходимо снизить дозы вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината, дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует проводить до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста. Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию. Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция. Данное лекарственное средство содержит натрий. Это необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролем содержания натрия.

Сведений о вредном влиянии кальция фолината при применении во время беременности нет, однако надлежащие строго контролируемые исследования применения во время беременности или кормления грудью не проводились. Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают во время беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно превышает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината для профилактики побочных реакций или нейтрализации токсического действия метотрексата. Применение 5-фторурацила во время беременности или кормления грудью противопоказано. Это также касается и комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом. Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила. Период кормления грудью Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами нет.

Кальция фолинат предназначен только для внутривенного или внутримышечного применения. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в растворе. Растворы для внутривенных инфузий готовят путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Защита кальция фолинатом при терапии метотрексатом Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией по дозированию целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом. Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям. Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы выше 25 – 50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте. Защита кальция фолинатом необходима при применении метотрексата в дозах выше 500 мг/м 2 поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100 – 500 мг/м 2 поверхности тела. Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяют с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6 – 12 мг/м 2 поверхности тела) через 12 − 24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приёму препарата. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л: · при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела. Дополнительно к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, защелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом Используют различные схемы терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют. Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5‑фторурацил в дозе 400 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5‑фторурацил в дозе 600 мг/м 2 поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1-й и 2-й. Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 − 500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела вводят путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината. Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 − 500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5‑фторурацил в дозе 425 мг/м 2 или 370 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции. Во время комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз 5‑фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5‑фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5 − 10 минут в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м 2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м 2 поверхности 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата. Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которая возможна при дозах триметрексата выше 90 мг/м 2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трёх суток. Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3 − 10 мг в сутки до нормализации гематологических показателей. Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг в сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови. Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный приём фолиевой кислоты невозможен или неэффективен (например, при парентеральном питании или при наличии тяжёлого синдрома мальабсорбции). Срок годности после разведения С микробиологической точки зрения готовый к использованию лекарственный препарат необходимо использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, то время хранения готового к использованию лекарственного препарата не должно превышать 24 часа при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищённом от света месте.

Кальция фолинат показан к применению детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако кальция фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). При применении по всем показаниям Со стороны иммунной системы Очень редко: случаи аллергических реакций, в том числе анафилактоидных реакций и крапивницы. Психические нарушения Редко: бессонница, возбуждённое состояние и депрессия после применения высоких доз. Со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз. Со стороны нервной системы Редко: увеличение частоты эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов, получавших фолиновую кислоту в сочетании с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они вызывают вышеуказанные синдромы, наблюдались летальные случаи. Нельзя исключить, что фолиновая кислота вызвала возникновение вышеуказанных синдромов. Общие расстройства и местные реакции Нечасто: повышение температуры тела после применения кальция фолината в виде раствора для инъекций. При комбинированной терапии с 5-фторурацилом В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила. Метаболические нарушения и расстройства питания Частота неизвестна: гипераммониемия. Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: недостаточность костного мозга, в том числе с летальным исходом. Общие расстройства и реакции в месте введения Нечасто: мукозит, в том числе стоматит и хейлит. Наблюдались летальные случаи вследствие мукозита. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: палмарно-плантарная эритродизестезия. Наблюдались летальные случаи из-за желудочно-кишечной токсичности (главным образом мукозита и диареи) и миелосупрессии. У пациентов с диареей может наблюдаться быстрое клиническое ухудшение с летальным исходом. Схема лечения с повторением курсов ежемесячно Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: рвота и тошнота. Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность). Схема лечения с повторением курсов еженедельно Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея с высокой степенью токсичности и обезвоживания, требующая госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

30 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Несовместимость. Растворы кальция фолината нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими бикарбонаты, из-за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиновую кислоту следует применять раздельно с целью предотвращения преципитации. Для внутривенной инфузии препарат разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Допускается только однократный забор препарата из флакона. Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 35 мл, 50 мл, 100 мл раствора в стеклянных флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Пфаффенриедер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.