Кальцію фолінат 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ (CALCIUM FOLINATE)

действующее вещество: calcium folinate ; 1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг (в виде кальция фолината гидрата); вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот. Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы за счёт увеличения внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Абсорбция При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C max) при этом ниже. Метаболизм Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Распределение Объём распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг∙мин/л и 129±11 мг∙мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат. Элиминация Период полувыведения составляет 32 – 35 минут для активной L-формы и 352 – 485 минут для неактивной D-формы. Период полувыведения активных метаболитов составляет примерно 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении). Экскреция 80–90 % дозы экскретируется с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 % дозы экскретируется с калом. Клинические характеристики.

Для снижения токсичности и для противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «кальцийфолинатная защита». · В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Повышенная чувствительность к кальция фолинату или к другим компонентам препарата. Пernициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12. Особые меры безопасности. Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещено интратекальное применение препарата. Было сообщение о летальном случае при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом. Перед применением необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, применять такой препарат нельзя.

Фолинат кальция может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина). Фолинат кальция может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться). При комбинированном применении фолината кальция и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно проводиться под контролем опытного врача-онколога. Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12. Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в том числе гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо пристальное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены. Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом. Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила нужно снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста. Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, кто ранее получал лучевую терапию. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция. Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом. Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата. Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имевшаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, где наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения. При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта развивается и резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой. При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается. При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Лекарственный препарат содержит натрий, что следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся диеты с контролем содержания натрия.

Нет доказательств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие при применении во время беременности, однако адекватные данные о применении кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют. Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются во время беременности или грудного вскармливания (что возможно только тогда, когда ожидаемая польза терапии для матери явно превосходит потенциальный риск для плода), нет ограничений по применению кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата. Применение 5-фторурацила во время беременности и грудного вскармливания противопоказано. Это же относится и к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом. Подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила. Неизвестно, выделяется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться в период грудного вскармливания в соответствии с терапевтическими показаниями.

Сведений о влиянии нет.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Не допускается интратекальное применение препарата. Все указанные ниже дозы приведены в расчёте на фолиновую кислоту. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате. Растворы для инфузий готовят путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Кальциефолинатная защита при терапии метотрексатом Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом. Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25 – 50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте. Кальциефолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м 2 поверхности тела и целесообразна – при дозах метотрексата 100–500 мг/м 2 поверхности тела. Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослыми, пациентами пожилого возраста и детьми. Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются прежде всего с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м 2 поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часа в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приёму препарата в виде капсул. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль/л: при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м 2 поверхности тела; при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела; при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела. В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, защёлачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют. Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м 2 поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые 2 недели в день 1 и 2. Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела вводят путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината. Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м 2 поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введением в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м 2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м 2 поверхности тела 4 раз в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата. Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (которая возможна при дозах триметрексата свыше 90 мг/м 2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов в течение 3 суток. Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей. Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Кальция фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо применять меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); единичные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных). При применении по всем показаниям Со стороны нервной системы: единичные – увеличение частоты эпилептических приступов. Со стороны желудочно-кишечного тракта: единичные – желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах. Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – лихорадка. Со стороны иммунной системы: редкие – аллергические реакции, в том числе крапивница, анафилактоидные реакции. Психические нарушения: единичные – бессонница, возбуждение и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах. При комбинированной терапии с 5-фторурацилом В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи. Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синдром палмарно-плантарной эритродизестезии. Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота и рвота. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – (тяжелые) воспаления слизистых оболочек. Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке – 2 лет. Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не был использован немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С. Несовместимость. Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фосфазета (фоскарнета) и метотрексата. Дроперидол - При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 0 C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка. - При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями. Фторурацил Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 0 C, 23 ºC или 32 ºС. Фоскарнет При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора. Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 3 мл или по 5 мл в ампуле; по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке.

По рецепту

Приватное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ (CALCIUM FOLINATE). Состав: действующее вещество: calcium folinate; 1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг (в виде кальция фолината гидрата); вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций. Лекарственная форма. Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор. Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот. Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность. Фармакокинетика. Абсорбция. При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C max) при этом ниже. Метаболизм. Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты являются 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Распределение. Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг∙мин/л и 129±11 мг∙мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в большей концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат. Элиминация. Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы. Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении). Экскреция. 80–90 % дозы экскретируется с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 % дозы экскретируется с калом. Клинические характеристики. Показания. · Для уменьшения токсичности и для противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «Кальциумфолинатная защита». · В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом. Противопоказания. Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к другим компонентам препарата. Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12. Особые меры безопасности. Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата. Было сообщение о летальном исходе при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом. Перед применением необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, применять такой препарат нельзя. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия. Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина). Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (так как фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться). При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила. Особенности применения. Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12. Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены. Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом. Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста. Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция. Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом. Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата. Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения. При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой. При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается. При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Лекарственное средство содержит натрий, что следует учитывать при лечении пациентов, которые придерживаются диеты с контролем содержания натрия. Применение в период беременности или кормления грудью. Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют. Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или кормления грудью (что возможно только когда ожидаемая польза терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений относительно применения кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата. Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом. Подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила. Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться в период кормления грудью согласно терапевтическим показаниям. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нет сведений о влиянии. Способ применения и дозы. Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Не допускается интратекальное применение препарата. Все указанные ниже дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате. Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом. Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом. Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте. Кальциумфолинатная защита является необходимой в случае применения метотрексата в дозах более 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразной – при дозах метотрексата 100–500 мг/м2 поверхности тела. Ниже приведены рекомендации относительно применения кальция фолината взрослыми, пациентами пожилого возраста и детьми. Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м2 поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в виде капсул. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в следующих дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль/л: при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м2 поверхности тела; при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м2 поверхности тела; при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м2 поверхности тела. В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом. Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют. Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые 2 недели в день 1 и 2. Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината. Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введением, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина. Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата. Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов в течение 3 суток. Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей. Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови. Дети. Кальция фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты. Передозировка. При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила. Побочные реакции. Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); единичные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании доступных данных). При применении по всем показаниям. Со стороны нервной системы: единичные – увеличение частоты эпилептических приступов. Со стороны пищеварительного тракта: единичные – желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах. Эффекты общего характера и местные реакции: нечасто – лихорадка. Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные реакции. Психические нарушения: единичные – бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах. При комбинированной терапии с 5-фторурацилом. В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи. Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гиперамониемия. Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синдром ладонно-подошевной эритродизестезии. Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота и рвота. Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – (тяжелые) воспаления слизистых оболочек. Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тяжелая диарея и дегидратация, которые требуют госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом. Срок годности. Лекарственное средство в оригинальной упаковке – 2 года. Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение как минимум 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С. Несовместимость. Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата. Дроперидол: - При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 0 C с дальнейшим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка. - При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу же после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями. Фторурацил: Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в разных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 0 C, 23 ºC или 32 ºС. Фоскарнет: При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутного желтого окрашивания раствора. Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.