Калквенс 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛКВЕНС (CALQUENCE ®)

действующее вещество: акалабрутиниба малеат (acalabrutinib maleate); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 129 мг акалабрутиниба малеата, что эквивалентно 100 мг акалабрутиниба; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; покрытие таблетки: гипромеллоза, повидон, титана диоксид, макрогол 3350, триглицериды среднецепочечные, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с тиснением АСА 100 с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназ. Акалабрутиниб. Код ATX L01EL02.

Механизм действия Акалабрутиниб – это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой антигенных рецепторов В-клеток (ВКР) и рецептора цитокинов. В B-клетках передача сигналов с помощью ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса. Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными нецелевыми взаимодействиями. Фармакодинамический эффект У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабрутиниба в дозе 100 мг два раза в сутки медиана связывания ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови ≥ 95 % сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ в течение рекомендованного интервала между приемом доз лекарственного средства. Электрофизиология сердца Влияние акалабрутиниба на интервал QTc было оценено у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом углубленном исследовании QT с применением плацебо и положительного контроля. В сверхтерапевтической дозе, которая в 4 раза превышала максимальную рекомендованную дозу, Калквенс не приводил к клинически значимому увеличению интервала QT/QTc (например, не превышал или равнялся 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом 27,9 % пациентов имели КК < 60 мл/мин. У 16,1 % пациентов в возрасте до 65 лет средний балл по шкале CIRS-G составлял 8. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические лекарственные средства. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалось получать антикоагулянтную терапию варфарином или аналогичными антагонистами витамина К. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали: • Калквенс + обинутузумаб (Калквенс + О): Калквенс принимали в дозе 100 мг два раза в сутки, начиная с дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Обинутузумаб принимали, начиная с дня 1 цикла 2, в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб принимали в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, а затем 1000 мг в день 1 циклов 3–7. Каждый цикл длился 28 дней. • Калквенс в виде монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. • Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб принимали в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 1, а затем 1000 мг в день 1 циклов 2–6. Хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг получали в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл длился 28 дней. Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (при наличии или отсутствии), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, которые были рандомизированы для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс в виде монотерапии. У таблице 1 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции. Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN) Характеристика Калквенс + обинутузумаб N = 179 Калквенс в виде монотерапии N = 179 Обинутузумаб + хлорамбуцил N = 177 Медиана возраста в годах (диапазон) 70 (41–88) 70 (44–87) 71 (46–91) Мужчины, % 62 62 59,9 Представители европеоидной расы, % 91,6 95 93,2 Функциональный статус по шкале ECOG 0–1, % 94,4 92,2 94,4 Медиана времени с момента диагноза (месяцы) 30,5 24,4 30,7 Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥ 5 см, % 25,7 38 31,1 Цитогенетический профиль/хромосомная аномалия, исследованная методом флуоресцентной гибридизации in situ , % Делеция участка 17p хромосомы 9,5 8,9 9 Делеция участка 11q хромосомы 17,3 17,3 18,6 Мутация гена TP53 11,7 10,6 11,9 Немутированный ген вариабельных тяжёлых цепей иммуноглобулина 57,5 66,5 65,5 Сложный кариотип (≥ 3 аномалий) 16,2 17,3 18,1 Стадия ХЛЛ по Rai, % 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5 Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов, получавших Калквенс + О, по сравнению с пациентами, получавшими О + ХЛ, по оценке независимой экспертной комиссии (НЭК) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфолейкозу (IWCLL), проведённого в 2008 году, с включением разъяснения относительно лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 28,3 месяца ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЭК в группе, получавшей Калквенс + О, показала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90 % по сравнению с группой, получавшей комбинацию О + ХЛ. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 2. Таблица 2. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НИК (в исследовании ELEVATE-TN) Калквенс + обинутузумаб N = 179 Калквенс в виде монотерапии N = 179 Обинутузумаб + хлорамбуцил N = 177 Выживаемость без прогрессирования* Число событий (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) ПЗ, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Летальные исходы (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Медиана (95 % ДИ), месяцы н. д. н. д. (34,2, н. д.) 22,6 (20,2, 27,6) ОР † (95 % ДИ) 0,10 (0,06, 0,17) 0,20 (0,13, 0,30) - P-значение < 0,0001 < 0,0001 - Расчет за 24 месяцы, % (95 % ДИ) 92,7 (87,4, 95,8) 87,3 (80,9, 91,7) 46,7 (38,5, 54,6) Общая выживаемость a Летальные исходы (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Отношение рисков (95 % ДИ) † 0,47 (0,21, 1,06) 0,60 (0,28, 1,27) - Лучшая общая частота ответа* (ПО + ПОн + ЧОn + ЧО) ОЧО, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (95 % ДИ) (89,3, 96,5) (79,6, 89,9) (71,9, 83,9) P-значение < 0,0001 0,0763 - ПО, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) ПОн, n (%) 1 (0,6) 0 0 ЧОn, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) ЧО, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПОн – полный ответ с неполным восстановлением показателей крови; ЧОn – частичный нодулярный ответ; ЧО – частичный ответ. * По оценке НИК. † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. a Медиана ОВ не была достигнута в обеих группах. Результаты ВБП для схем лечения, включающих Калквенс с обинутузумабом или без него, были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и неmутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составило 0,08 [95 % ДИ (0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95 % ДИ (0,08, 0,21)] для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил. Таблица 3. Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

Ацалабрутиниб как монотерапия | Ацалабрутиниб + О

Нет, извини — это неверно: в тексте написано «Калквенс», а не «Ацалабрутиниб», поэтому переводить название препарата нужно не в мою сторону. Ниже перевод по правилам.

Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

Калквенс как монотерапия | Калквенс + О Отношение рисков 95 % ДИ N | Отношение рисков 95 % ДИ N

Все 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06, пациенты 0,17)

Делеция 17P Да 19 0,20 (0,06; 0,64) | 21 0,13 (0,04, Нет 160 0,20 (0,12, 0,31) | 158 0,09 0,46) (0,05, 0,17)

Мутация гена TP53 Да 19 0,15 (0,05, 0,46) | 21 0,04 (0,01, Нет 160 0,20 (0,12, 0,32) | 158 0,11 0,22) (0,06, 0,20)

Делеция 17P и/или мутация TP53 Да 23 0,23 (0,09, 0,61) | 25 0,10 (0,03, Нет 156 0,19 (0,11; 0,31) | 154 0,10 0,34) (0,05, 0,18)

Мутация гена вариабельных тяжёлых цепей иммуноглобулина с мутацией 58 0,69 (0,31, 1,56) | 74 0,15 (0,04, без мутации 119 0,11 (0,07, 0,19) | 103 0,08 0,52) (0,04, 0,16)

Делеция 11q Да | Нет 31 148 0,07 0,26 (0,02, 0,22) | (0,16, 0,41) 31 148 0,09 0,10 (0,03, 0,26) | (0,05, 0,20)

Сложный кариотип Да | Нет 31 117 0,10 0,27 (0,03, 0,33) | (0,16, 0,46) 29 126 0,09 0,11 (0,03, 0,29) | (0,05, 0,21)

По долгосрочным данным медиана наблюдения составила 58,2 месяца для группы Калквенс + О, 58,1 месяца для группы Калквенс как монотерапия и 58,2 месяца для группы О + ХЛ. Медиана ВБП по оценке исследователя для групп Калквенс + О и Калквенс как монотерапия не была достигнута и составила 27,8 месяца в группе О + ХЛ. На момент последнего прекращения сбора данных всего 72 пациентов (40,7 %), которые первоначально были рандомизированы для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс как монотерапию. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной группе, общее количество смертей составило 76: 18 (10,1 %) в группе Калквенс + О, 30 (16,8 %) в группе монотерапии Калквенс и 28 (15,8 %) в группе О + ХЛ. Таблица 4. Результаты оценки эффективности, проведённой исследователем, у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Калквенс + обинутузумаб N = 179 Калквенс в виде монотерапии N = 179 Обинутузумаб + хлорамбуцил N = 177

Выживаемость без прогрессирования Число событий (%) 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) ПЗ, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) Летальные исходы (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) Медиана (95 % ДИ), месяцы* н. д. н. д. (66,5, н. д.) 27,8 (22,6, 33,2) ОР † (95 % ДИ) 0,11 (0,07, 0,16) 0,21 (0,15, 0,30)

Общая выживаемость Летальные исходы (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) Отношение рисков (95 % ДИ) † 0,55 (0,30, 0,99) 0,98 (0,58, 1,64)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПЗ – прогрессирование заболевания. * 95 % доверительный интервал на основе оценки по методу Каплана – Мейера. † Оценка на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса для отношения рисков (95 % ДИ), стратифицированной по статусу делеции 17p (есть или нет).

Рисунок 1. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) (в исследовании ELEVATE-TN)

Время от рандомизации (месяцев) Месяц 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Калквенс 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Калквенс + О 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 О + ХЛ 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Пациенты с ХЛЛ, получившие по меньшей мере один курс терапии

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ оценивались в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавшей ингибиторы BCL-2 или ингибиторы рецепторов В-клеток. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс в виде монотерапии или идделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические препараты. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалась антикоагулянтная терапия варфарином или аналогичными антагонистами витамина К. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали: • Калквенс в дозе 100 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или • По выбору исследователя: o Идделалисиб в дозе 150 мг два раза в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м 2 внутривенно в день 1 первого цикла, затем в дозе 500 мг/м 2 внутривенно каждые 2 недель до получения 4 доз, а затем каждые 4 недель до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям. o Бендамустин в дозе 70 мг/м 2 (в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м 2 / 500 мг/м 2) в день 1 каждого 28-дневного цикла в течение периода до 6 циклов. Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (при наличии или отсутствии), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥ 4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы по выбору исследователя на получение комбинации идделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб, перешли на Калквенс в виде монотерапии. В таблице 5 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции. Таблица 5. Исходные характеристики пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Характеристика | Калквенс в виде монотерапии N = 155 | Идалелисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N = 155

Медиана возраста в годах (диапазон) | 68 (32–89) | 67 (34–90) Мужчины, % | 69,7 | 64,5 Представители европеоидной расы, % | 93,5 | 91,0 Функциональный статус по шкале ECOG, % | 0 | 37,4 | 35,5 | 1 | 50,3 | 51,0 | 2 | 12,3 | 13,5 |

Медиана времени с момента диагноза (месяцев) | 85,3 | 79,0 Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥ 5 см, % | 49,0 | 48,4 Медиана количества полученных курсов терапии ХЛЛ (диапазон) | 1 (1–8) | 2 (1–10) Количество полученных курсов терапии ХЛЛ, % | 1 | 52,9 | 43,2 | 2 | 25,8 | 29,7 | 3 | 11,0 | 15,5 | ≥ 4 | 10,3 | 11,6

Цитогенетический профиль/хромосомная аномалия, исследованная методом флуоресцентной гибридизации in situ, % Делеция участка 17p хромосомы | 18,1 | 13,5 Делеция участка 11q хромосомы | 25,2 | 28,4 Мутация гена TP53 | 25,2 | 21,9 Немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина | 76,1 | 80,6 Сложный кариотип (≥ 3 аномалий) | 32,3 | 29,7

Стадия ХЛЛ по Rai, % | 0 | 1,3 | 2,6 | I | 25,2 | 20,6 II | 31,6 | 34,8 III | 13,5 | 11,6 IV | 28,4 | 29,7

Первичной конечной точкой была ВБП по оценке НКЭ в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения о лимфоцитозе, связанном с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 месяца ВБП показала статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 69 % в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 6. Кривые Каплана-Мейера для ВБП приведены на рисунке 2.

Таблица 6. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НКЭ (в исследовании ASCEND)

| Калквенс в виде монотерапии N = 155 | Идалелисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N = 155 Выживаемость без прогрессирования* Число событий (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) ПЗ, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) Летальные исходы (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) Медиана (95 % ДИ), месяцы | н. | д. 16,5 (14,0, 17,1) ОР † (95 % ДИ) 0,31 (0,20, 0,49) P-значение < 0,0001 Расчет за 15 месяцев, % (95 % ДИ) 82,6 (75,0, 88,1) 54,9 (45,4, 63,5) Общая выживаемость a Летальные исходы (%) 15 (9,7) 18 (11,6) Отношение рисков (95 % ДИ) † 0,84 (0,42, 1,66) - Наилучшая общая частота ответа* (ПО + ПОн + ЧОn + ЧО)** ОЧО, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (95 % ДИ) (74,4, 86,6) (68,1, 81,6) P-значение 0,2248 - ПО, n (%) 0 2 (1,3) ЧО, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Длительность ответа (ДО) Медиана (95 % ДИ), месяцы н. д. 13,6 (11,9, н. д.) ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПОн – полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ЧОn – частичный нодулярный ответ; ЧО – частичный ответ; ПЗ – прогрессирование заболевания. * По оценке НЕК. a Медиана ОВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составляло < 0,6089. ** ПОн и ЧОn составляют 0. † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Рисунок 2. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЕК (в исследовании ASCEND) Время от рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска Месяц 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Калквенс 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 По выбору исследователя 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 Результаты ВБП для препарата Калквенс были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП составило 0,27 [95 % ДИ (0,17, 0,44)]. Таблица 7. Анализ ВБП по оценке ИКН в подгруппах (в исследовании ASCEND) Калквенс в виде монотерапии N Отношение рисков 95 % ДИ Все пациенты 155 0,30 (0,19, 0,48) Делеция 17р Да 28 0,21 (0,07, 0,68) Нет 127 0,33 (0,21, 0,54) Мутация гена TP53 Да 39 0,24 (0,11, 0,56) Нет 113 0,33 (0,20, 0,57) Делеция 17p или мутация TP53 Да 45 0,21 (0,09; 0,48) Нет 108 0,36 (0,21, 0,61) Мутация гена вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина С мутацией 33 0,32 (0,11, 0,94) Без мутации 118 0,32 (0,19, 0,52) Делеция 11q Да 39 0,28 (0,11, 0,70) Нет 116 0,31 (0,19, 0,53) Сложный кариотип Да 50 0,32 (0,16, 0,63) Нет 97 0,23 (0,12, 0,44) При окончательном анализе с медианой наблюдения 46,5 месяца для лекарственного средства Калквенс и 45,3 месяца для комбинации ИР/БР снижение риска прогрессирования заболевания или смерти, оцененного исследователем, на 72 % наблюдалось в группе пациентов, получавших Калквенс. Медиана ВБП по оценке исследователя не была достигнута в группе Калквенс и составила 16,8 месяца в группе ИР/БР. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности приведены в таблице 8. Кривые Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя приведены на рисунке 3. Таблица 8. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности при окончательном анализе у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND) Калквенс в виде монотерапии N = 155 Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб на выбор исследователя N = 155 Выживаемость без прогрессирования* Число событий (%) 62 (40,0) 119 (76,8) ПЗ, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Летальные исходы (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Медиана (95 % ДИ), месяцы н. д. 16,8 (14,1, 22,5) ОР † (95 % ДИ) 0,28 (0,20, 0,38) Общая выживаемость a Летальные исходы (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Отношение рисков (95 % ДИ) † 0,69 (0,46, 1,04) - ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПЗ – прогрессирование заболевания. * По оценке исследователя. a Медиана ОВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составило 0,0783 † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Рисунок 3. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND) Время от рандомизации (месяцев) Месяц 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Калквенс 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 Выбор исследователя 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс при окончательном анализе были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска, и соответствовали результатам первичного анализа. Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах педиатрической популяции при ХЛЛ (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 изучена в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акалабрутиниба характерна дозозависимость, при этом фармакокинетические показатели как акалабрутиниба, так и ACP-5862 являются почти линейными в диапазоне доз от 75 до 250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования фармакокинетика акалабрутиниба и АСР-5862 является сходной у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе у пациентов с ХЛЛ) среднее геометрическое площади под кривой «концентрация–время» при достижении равновесного состояния в расчете на сутки (AUC 24h ) для акалабрутиниба и АСР-5862 составляло 1679 нг×ч/мл и 438 нг/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (C max ) – 4166 нг×ч/мл и 446 нг/мл соответственно при приеме лекарственного средства в рекомендованной дозе 100 мг два раза в сутки. Было выявлено, что таблетки Калквенс и капсулы Калквенс являются биоэквивалентными. Таблетки Калквенс содержат акалабрутиниба малеат, солевую форму акалабрутиниба, которая демонстрирует более высокую растворимость при высоком уровне рН, чем основание акалабрутиниба, являющееся действующим веществом капсул Калквенс. Таким образом, таблетки Калквенс имеют лучшую абсорбцию в сочетании с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока. Абсорбция Время достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (T max ) составляло 0,2–3,0 часа и 0,5–4,0 часа соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенс составила 25 %. Влияние пищи на акалабрутиниб У здоровых лиц прием однократной дозы 100 мг акалабрутиниба в лекарственной форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (примерно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. При этом C max уменьшилась на 54 %, а T max увеличился на 1–2 часа. Распределение Связывание с белками плазмы человека составляло 99,4 % для акалабрутиниба и 98,8 % для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составляло 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (V ss ) составлял примерно 34 л. Биотрансформация/метаболизм In vitro акалабрутиниб преимущественно метаболизируется с участием ферментов CYP3A и в меньшей степени – путем конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который далее метаболизируется преимущественно за счет CYP3A-опосредованного окисления, и среднее геометрическое экспозиции (AUC) которого примерно в 2–3 раза больше, чем у акалабрутиниба. АСР-5862 примерно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих CYP. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ACP-5862 не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях, и его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно. Взаимодействие с транспортными белками Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб и ACP-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что сопутствующее применение с ингибиторами BCRP приведет к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к увеличению C max и AUC акалабрутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N = 24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым. Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как ACP-5862 может ингибировать MATE1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях. Выведение После однократного перорального приема акалабрутиниба в дозе 100 мг период его полувыведения (t 1/2 ) составлял 1,4 часа. t 1/2 активного метаболита ACP-5862 составлял примерно 6,6 часа. Средний кажущийся пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акалабрутиниба и АСР-5862 соответственно. После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом [ 14 С], 84 % принятой дозы выводилось с фекалиями, 12 % – с мочой; менее 2 % выводилось в неизмененном виде. Особые категории пациентов По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст (> 18 лет), пол, раса (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862. Педиатрическая популяция Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились. Пациенты с почечной недостаточностью Акалабрутиниб выводится с мочой в минимальном объеме. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике между 408 пациентами с легкой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м 2 ), 109 пациентами с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м 2 ) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ больше или равна 90 мл/мин/1,73 м 2 ). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 29 мл/мин/1,73 м 2 ) и пациентов с почечной недостаточностью, которым требовался диализ. В клинические исследования не включались пациенты с уровнем креатинина в 2,5 раза большим установленной ВГН (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с печеночной недостаточностью Акалабрутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акалабрутиниба у пациентов с легкой (n = 6, класс А по классификации Чайлда – Пью), умеренной (n = 6, класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (ПН) было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9, 1,5 и 5,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). Однако значимых изменений с точки зрения выведения лекарственного средства у пациентов с умеренной ПН не было выявлено, поэтому ее влияние, вероятно, было недооценено в данном исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий между пациентами с легкой (n = 79) или умеренной печеночной недостаточностью (n = 6) (с концентрацией билирубина в 1,5–3 раза большей ВГН при любой активности АСТ) и пациентами с нормальной функцией печени (n = 613) (с концентрацией общего билирубина и активностью АСТ в пределах ВГН) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Калквенс показан как монотерапия или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Калквенс показан как монотерапия для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), которые получали по меньшей мере один курс терапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Акалабрутиниб и его активный метаболит в основном метаболизируются ферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови: Ингибиторы CYP3A/P-gp: Одновременное применение акалабрутиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n = 17) приводило к увеличению C max акалабрутиниба в 3,9 раза, а AUC – в 5 раз. Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A/P-gp. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение сильных ингибиторов CYP3A/P-gp (например кетоконазола, конивaптана, кларитромицина, индинавира, итраконазола, ритонавира, телапревира, позаконазола, вориконазола) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в виде однократной дозы или 200 мг изавуконазола в режиме повторяющегося дозирования в течение 5 суток) у здоровых добровольцев увеличивало C max и AUC акалабрутиниба от 1,4 до 2 раз, тогда как C max и AUC его активного метаболита ACP-5862 уменьшились от 0,65 раза до 0,88 раза по сравнению с применением акалабрутиниба отдельно. При применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови: Индукторы CYP3A: Одновременное применение акалабрутиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к уменьшению C max акалабрутиниба на 68 %, а AUC – на 77 %. Следует избегать одновременного применения с сильными индукторами активности CYP3A (например фенитоином, рифампицином, карбамазепином). Следует избегать одновременного применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови. Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока: Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике акалабрутиниба при одновременном применении 100 мг акалабрутиниба в лекарственной форме таблеток с ингибитором протонной помпы (20 мг рабепразола два раза в сутки в течение 3 дней). Таблетки акалабрутиниба можно применять вместе с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные лекарственные средства), в отличие от капсул акалабрутиниба, при применении которых наблюдается ухудшение всасывания при использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока. Действующие вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться вследствие применения лекарственного средства Калквенс: Субстраты CYP3A: На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабрутиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акалабрутиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, эрготамин, пимозид). Влияние акалабрутиниба на субстраты CYP1A2: Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб индуцирует CYP1A2. Одновременное применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например с теофиллином, кофеином) может снизить их экспозицию. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственного средства: При одновременном применении с субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например метотрексатом) акалабрутиниб может увеличивать их экспозицию вследствие ингибирования этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать не менее чем за 6 часов до или после приема акалабрутиниба. ACP-5862 может увеличивать экспозицию субстратов белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1) (например метформина) при их одновременном применении вследствие ингибирования MATE1 (см. раздел «Фармакокинетика»). При одновременном приеме лекарственных средств с MATE1-зависимым распределением (например метформина) необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента на предмет выявления изменений переносимости вследствие повышения экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приема лекарственного средства Калквенс.

Кровотечения У пациентов с гемобластозами, получавших препарат Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались массивные кровотечения, в том числе кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые со летальным исходом. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без неё. В целом менее тяжёлые кровотечения включали образование синяков и петехий (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, принимающих антитромботические лекарственные средства, может быть повышен риск развития кровотечений. В случае необходимости одновременного применения акалабрутиниба и антитромботических препаратов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков кровотечений. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует принимать одновременно с препаратом Калквенс. Следует учитывать пользу и риски временного прекращения приёма препарата Калквенс на период не менее 3 дней до и после хирургического вмешательства. Инфекции У пациентов с гемобластозами, получавших препарат Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжёлой степени, включая летальные. Эти инфекции преимущественно возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9 % пациентов. Наблюдались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита B (ВГВ), опоясывающего герпеса, аспергиллёзом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Реактивация вирусов У пациентов, получавших Калквенс, наблюдались случаи реактивации вируса гепатита B. До начала получения препарата Калквенс должен быть установлен статус вируса гепатита B (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита B перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологами. Состояние таких пациентов следует контролировать и лечить в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита B. У пациентов, получавших Калквенс на фоне предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые со летальным исходом. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами либо при их ухудшении. В случае подозрения на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию препаратом Калквенс до тех пор, пока наличие ПМЛ не будет исключено. При наличии любых сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК JC-вируса (полиомавирус) и повторные неврологические обследования. Для пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать для выявления признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой. Цитопения У пациентов с гемобластозами, получавших препарат Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, вызванные лечением. Следует выполнять развёрнутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»). Другие первичные злокачественные новообразования У пациентов с гемобластозами, получавших препарат Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались другие первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные с кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий У пациентов с гемобластозами, получавших препарат Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/трепетание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления симптомов фибрилляции и трепетания предсердий (таких как сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и проводить ЭКГ в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых на фоне терапии препаратом Калквенс развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть проведение тщательно контролируемой терапии антикоагулянтами и альтернативные препарату Калквенс варианты терапии. Другие лекарственные средства Сопутствующее применение сильных ингибиторов CYP3A с препаратом Калквенс приводит к увеличению экспозиции акалабрутиниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И наоборот, сопутствующее применение индукторов CYP3A приводит к уменьшению экспозиции препарата Калквенс в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию препаратом Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например противоинфекционных препаратов в течение не более семи дней). За состоянием пациентов, принимающих умеренный ингибитор CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска недостаточной эффективности лечения. Калквенс содержит натрий. В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать беременности во время терапии лекарственным средством Калквенс.

Применение в период беременности

Данные о применении акалабрутиниба беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что воздействие акалабрутиниба во время беременности может представлять опасность для плода. У крыс наблюдалась дистоция (тяжёлые или продолжительные роды), а введение беременным кроликам приводило к замедлению роста плода. Калквенс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно акалабрутинибом.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли акалабрутиниб в грудное молоко человека. Данные о влиянии акалабрутиниба на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют. Акалабрутиниб и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке крыс. Невозможно исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется избегать грудного вскармливания на период приёма лекарственного средства Калквенс и в течение 2 дней после получения последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии лекарственного средства Калквенс на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинического исследования акалабрутиниба на самцах и самках крыс не показали негативного влияния на их репродуктивную функцию.

Препарат Калквенс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациентам следует посоветовать не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Этот лекарственный препарат должен назначаться и применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозирование Рекомендуемая доза составляет 100 мг акалабрутиниба два раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. информацию о дозировании обинутузумаба в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба. Интервал между дозами должен составлять приблизительно 12 часов. Терапию лекарственным препаратом Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Коррекция дозы Побочные реакции Рекомендации по коррекции дозы лекарственного препарата Калквенс при побочных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения побочных реакций* Побочная реакция | Частота возникновения побочной реакции | Модификация дозы (Начальная доза = 100 мг приблизительно каждые 12 часов) Тромбоцитопения 3 степени тяжести с кровотечением, Тромбоцитопения 4 степени тяжести или Нейтропения 4 степени тяжести продолжительностью более 7 дней | Негематологическая токсичность 3 степени тяжести и выше | Впервые или во второй раз: Временно прекратите терапию лекарственным препаратом Калквенс. После уменьшения токсического эффекта до 1 степени тяжести или исходного уровня терапию лекарственным препаратом Калквенс можно продолжить в дозе 100 мг каждые 12 часов. В третий раз: Временно прекратите терапию лекарственным препаратом Калквенс. После уменьшения токсического эффекта до 1 степени тяжести или исходного уровня терапию лекарственным препаратом Калквенс можно продолжить с уменьшением дозы до 100 мг один раз в сутки. В четвертый раз: Полностью прекратите терапию лекарственным препаратом Калквенс.

* Классификация побочных реакций согласно версии 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

Взаимодействия Рекомендации по применению лекарственного препарата Калквенс с ингибиторами или индукторами CYP3A приведены в таблице 10 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 10. Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A Сопутствующий лекарственный препарат | Рекомендации по применению лекарственного препарата Калквенс Ингибиторы CYP3A Сильный ингибитор CYP3A | Избегайте сопутствующего применения. Временно прекратите терапию лекарственным препаратом Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких лекарственных средств (например противоинфекционных, в течение не более семи дней). Умеренный ингибитор CYP3A | Коррекция дозы не требуется. Контролируйте состояние пациентов с целью выявления побочных реакций при приеме умеренных ингибиторов CYP3A. Слабый ингибитор CYP3A | Коррекция дозы не требуется. Индукторы CYP3A Сильный индуктор CYP3A | Избегайте сопутствующего применения.

Таблетки акалабрутиниба можно применять вместе с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные лекарственные средства), в отличие от капсул акалабрутиниба, при применении которых наблюдается ухудшение всасывания при использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропуск приема дозы лекарственного препарата Если пациент пропустил прием лекарственного препарата Калквенс более чем на 3 часов, следующую дозу лекарственного препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную дозу лекарственного препарата для компенсации пропущенной дозы.

Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью Специальные исследования применения лекарственного препарата с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. В клинические исследования лекарственного препарата Калквенс включались пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина более 30 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Необходимо поддерживать надлежащую гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Калквенс следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин) только если потенциальная польза превышает риск, и такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находившихся на диализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы [ВГН], при любой активности АСТ) не требуется коррекция дозы. Однако пациенты с умеренной печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Не рекомендуется применять лекарственный препарат Калквенс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина в 3 раза выше ВГН, при любой активности АСТ) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечными заболеваниями тяжелой степени В клинические исследования лекарственного препарата Калквенс не включали пациентов с сердечными заболеваниями тяжелой степени.

Способ применения Лекарственный препарат Калквенс предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток и независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать, растворять в жидкости или делить.

Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Калквенс детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалабрутинибом не установлены. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявлять новую информацию о безопасности. Специалистов здравоохранения просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях. Резюме профиля безопасности Наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями (ПР) любой степени, о которых сообщалось у 1040 пациентов, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии, были инфекция (66,7 %), головная боль (37,8 %), диарея (36,7 %), образование синяков (34,1 %), мышечно-скелетная боль (33,1 %), тошнота (21,7 %), утомляемость (21,3 %), кашель (21 %) и сыпь (20,3 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями степени тяжести 3 и выше были инфекция (17,6 %), лейкопения (14,3 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %). Наиболее частыми (≥ 20 %) ПР любой степени, о которых сообщалось у 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, были инфекция (74 %), мышечно-скелетная боль (44,8 %), диарея (43,9 %), головная боль (43 %), лейкопения (31,8 %), нейтропения (31,8 %), кашель (30,5 %), утомляемость (30,5 %), артралгия (26,9 %), тошнота (26,9 %), головокружение (23,8 %) и запор (20,2 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями степени тяжести 3 и выше были лейкопения (30 %), нейтропения (30 %), инфекция (21,5 %), тромбоцитопения (9 %) и анемия (5,8 %). Сводная таблица побочных реакций Ниже приведен перечень побочных реакций (ПР), о которых сообщалось в ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших Калквенс для лечения гемобластозов. Средняя продолжительность лечения лекарственным средством Калквенс в наборе объединенных данных составила 26,2 месяца. Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарем для регуляторной деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса систем органов побочные реакции приведены в порядке уменьшения частоты. Категории частоты ПР представлены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Внутри каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Таблица 11. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших монотерапию акалабрутинибом (n = 1040) КСО по MedDRA Термин по MedDRA Общая частота возникновения побочных реакций (всех степеней по CTCAE) Частота возникновения побочных реакций 3 степени тяжести и выше по CTCAE † Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто (22 %) 0,8 % Синусит Очень часто (10,7 %) 0,3 % Пневмония Часто (8,7 %) 5,1 % Инфекции мочевыводящих путей Часто (8,5 %) 1,5 % Назофарингит Часто (7,4 %) 0 % Бронхит Часто (7,6 %) 0,3 % Герпесвирусные инфекции † Часто (5,9 %) 0,7 % Аспергиллез † Нечасто (0,5 %) 0,4 % Реактивация гепатита B Нечасто (0,1 %) 0,1 % Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Другое первичное злокачественное новообразование † Немеланомный рак кожи † Другое первичное злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи) † Очень часто (12,2 %) Часто (6,6 %) Часто (6,5 %) 4,1 % 0,5 % 3,8 % Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения † Очень часто (15,7 %) 14,2 % Анемия † Очень часто (13,8 %) 7,8 % Тромбоцитопения † Часто (8,9 %) 4,8 % Лимфоцитоз Нечасто (0,3 %) 0,2 % Нарушения обмена веществ и питания Синдром лизиса опухоли ± Нечасто (0,5 %) 0,4 % Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Очень часто (37,8 %) 1,1 % Головокружение Очень часто (13,4 %) 0,2 % Нарушения со стороны сердца Фибрилляция/трепетание предсердий † Часто (4,4 %) 1,3 % Нарушения со стороны сосудов Образование синяков † Ушибы Петехии Экхимозы Очень часто (34,1 %) Очень часто (21,7 %) Очень часто (10,7 %) Часто (6,3 %) 0 % 0 % 0 % 0 % Кровотечение/гематома † Желудочно-кишечное кровотечение Внутричерепное кровоизлияние Очень часто (12,6 %) Часто (2,3 %) Часто (1 %) 1,8 % 0,6 % 0,5 % Гипертензия † Часто (7,6 %) 3,5 % Носовое кровотечение Часто (7 %) 0,3 % Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто (36,7 %) 2,6 % Тошнота Очень часто (21,7 %) 1,2 % Запор Очень часто (14,5 %) 0,1 % Рвота Очень часто (13,3 %) 0,9 % Боль в животе † Очень часто (12,5 %) 1 % Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь † Очень часто (20,3 %) 0,6 % Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечно-скелетная боль † Очень часто (33,1 %) 1,5 % Артралгия Очень часто (19,1 %) 0,7 % Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость Очень часто (21,3 %) 1,7 % Астения Часто (5,3 %) 0,8 % Отклонения от нормы ¶ (выявленные по результатам анализов) Снижение уровня гемоглобина § Очень часто (42,6 %) 10,1 % Снижение абсолютного количества нейтрофилов § Очень часто (41,8 %) 20,7 % Снижение количества тромбоцитов § Очень часто (31,1 %) 6,9 % * По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE). † Включает многие термины, обозначающие побочные реакции на лекарственные средства. ± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства. § Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций. ¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE. Таблица 12. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших комбинированную терапию акалабрутинибом (n = 223) КСО по MedDRA Термин по MedDRA Общая частота возникновения побочных реакций (всех степеней по CTCAE) Частота возникновения побочных реакций 3 степени тяжести и выше по CTCAE † Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто (31,4 %) 1,8 % Синусит Очень часто (15,2 %) 0,4 % Назофарингит Очень часто (13,5 %) 0,4 % Инфекции мочевыводящих путей Очень часто (13 %) 0,9 % Пневмония Очень часто (10,8 %) 5,4 % Бронхит Часто (9,9 %) 0 % Герпесвирусные инфекции † Часто (6,7 %) 1,3 % Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Нечасто (0,4 %) 0,4 % Реактивация гепатита B Нечасто (0,9 %) 0,1 % Аспергиллез † Очень редко (0 %) 0 % Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Другое первичное злокачественное новообразование † Немеланомный рак кожи † Второе первичное злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи) † Очень часто (13 %) Часто (7,6 %) Часто (6,3 %) 4,0 % 0,4 % 3,6 % Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения † Очень часто (31,8 %) 30 % Тромбоцитопения † Очень часто (13,9 %) 9 % Анемия † Очень часто (11,7 %) 5,8 % Лимфоцитоз Нечасто (0,4 %) 0,4 % Нарушения обмена веществ и питания Синдром лизиса опухоли ± Нечасто (1,8 %) 1,3 % Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Очень часто (43 %) 0,9 % Головокружение Очень часто (23,8 %) 0 % Нарушения со стороны сердца Фибрилляция/трепетание предсердий † Часто (3,1 %) 0,9 % Нарушения со стороны сосудов Образование синяков † Ушибы Петехии Экхимозы Очень часто (38,6 %) Очень часто (27,4 %) Очень часто (11,2 %) Часто (3,1 %) 0 % 0 % 0 % 0 % Кровотечение/гематома † Желудочно-кишечное кровотечение Внутричерепное кровоизлияние Очень часто (17,5 %) Часто (3,6 %) Нечасто (0,9 %) 1,3 % 0,9 % 0 % Гипертензия † Очень часто (13,5 %) 3,6 % Носовое кровотечение Часто (8,5 %) 0 % Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто (43,9 %) 4,5 % Тошнота Очень часто (26,9 %) 0 % Запор Очень часто (20,2 %) 0 % Рвота Очень часто (19,3 %) 0,9 % Боль в животе † Очень часто (14,8 %) 1,3 % Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь † Очень часто (30,9 %) 1,8 % Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечно-скелетная боль † Очень часто (44,8 %) 2,2 % Артралгия Очень часто (26,9 %) 1,3 % Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость Очень часто (30,5 %) 1,8 % Астения Часто (7,6 %) 0,4 % Отклонения от нормы ¶ (выявленные по результатам анализов) Снижение абсолютного количества нейтрофилов § Очень часто (57,4 %) 35 % Снижение количества тромбоцитов § Очень часто (46,2 %) 10,8 % Снижение уровня гемоглобина § Очень часто (43,9 %) 9 % * По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE). † Включает многие термины, обозначающие побочные реакции на лекарственные средства. ± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства. § Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций. ¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE. Описание отдельных побочных реакций Снижение дозы или прекращение терапии вследствие развития побочных реакций Из 1040 пациентов, получавших Калквенс в качестве монотерапии, 9,3 % прекратили терапию вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 4,2 % пациентов нуждались в снижении дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали реактивацию вируса гепатита B, сепсис и диарею. Из 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, 10,8 % прекратили терапию вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 6,7 % пациентов нуждались в снижении дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали нейтропению, диарею и рвоту. Пациенты пожилого возраста Из 1040 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в качестве монотерапии 41 % составляли пациенты старше 65 лет и младше 75 лет, а 22 % – старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было. Из 223 пациентов, которые были участниками клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в комбинации с обинутузумабом, 47 % были старше 65 лет и младше 75 лет, а 26 % – старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

36 месяцев.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной пачке или по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 6 блистеров в картонной пачке.

За рецептом

AstraZeneca AB — это название компании, и оно не переводится. Оставляю без изменений:

AstraZeneca AB

Гертуневеген, Седертелье, 152 57, Швеция/ Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.