Калетра, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛЕТРА ®

действующие вещества: лопинавир, ритонавир; 1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира; вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор «Магнасвит», масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Раствор для приема внутрь. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, практически не содержащий посторонних частиц.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – препятствует расщеплению gag pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса. Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибиторную активность против человеческих аспартилпротеаз. Противовирусная активность in vitro. Противовирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50 % эффективная концентрация (EC 50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составила 19 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира против ВИЧ-1 IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира составила 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1. Резистентность. В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был инкубирован в условиях in vitro с лопинавиром или с лопинавиром и ритонавиром в концентрациях, соответствующих плазменным концентрациям при приеме лопинавира/ритонавира. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих экспериментах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает измеримого влияния на селекцию резистентных к лопинавиру вирусов. В целом характеристика in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что сниженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но со сниженной чувствительностью к амprenавиру, саквинавиру и нелфинавиру такой тесной корреляции нет. Перекрестная резистентность. Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, демонстрировавших увеличение резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы. Наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC 50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем EC 50 против ВИЧ «дикого» типа. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, демонстрировали такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности амprenавира со средним увеличением EC 50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раза. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC 50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с EC 50 против ВИЧ «дикого» типа. Генотипические корреляты сниженной фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, появившихся под действием других ингибиторов протеазы. Оценивалась противовирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предшествующее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливали следующие мутации в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Изменения на электрокардиограмме. Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев путем 10 измерений через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг два раза в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS с 6 мсек до 9,5 мсек, индуцированное высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в сутки), способствует пролонгации QT. Оба режима привели к экспозиции на третий день примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшаяся при постоянной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (один или два раза в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек по сравнению с исходным или увеличения интервала QTcF, превышавшего потенциально клинически значимый порог 500 мсек. Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR составляли от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обуславливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Сравнение результатов различных исследований показало, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС 50 лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность лекарственного средства Калетра ® обусловлена наличием лопинавира. Всасывание. При многократном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище Сmax лопинавира в плазме крови составлял 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении. При приеме раствора лопинавира/ритонавира вместе с пищей с умеренным содержанием жира AUC и Сmax лопинавира увеличивались соответственно на 80 % и 54 %. Прием лопинавира/ритонавира вместе с жирной пищей (872 ккал, 55,8 % жиров) по сравнению с применением натощак приводил к увеличению AUC и Сmax лопинавира соответственно на 130 % и 56 %. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров лопинавира/ритонавира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей. Распределение. В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-кислому гликопротеину больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остается постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Биотрансформация. Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и обуславливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89 % от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими антивирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим применением уменьшается, стабилизация концентрации достигается примерно в течение периода от 10 дней до 2 недель. Выведение. После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекалиями выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира в моче и фекалиях соответственно. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3 % лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч. Фармакокинетика у детей. Фармакокинетика применения лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75 мг/м² 2 дважды в сутки и 230 мг/57,5 мг/м² 2 дважды в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стабильные средние уровни AUC, Cmax и Cmin составляли 72,6 ± 31,1 мкг · ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м² 2 без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг · ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м² 2 с невирапином (n = 12). Указанный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, сходные с таковыми у взрослых пациентов, получавших 400 мг/100 мг дважды в сутки без невирапина. Лопинавир/ритонавир не следует применять один раз в сутки детям. Результаты исследований у детей (уровни экспозиции были на 35 % ниже по AUC 12 и на 75 % ниже по Cmin, чем у взрослых) в возрасте от 14 дней до 3 месяцев свидетельствуют о неоптимальной экспозиции препарата, что потенциально может привести к неадекватному ответу на подавление вируса и к появлению резистентности. Пол, расовая принадлежность, возраст. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась. Не было выявлено никаких различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, в фармакокинетике взрослых пациентов. Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; however, почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается. Печеночная недостаточность. Стабильные фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени в исследовании многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира примерно на 30 % у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, не ожидается, что такое увеличение будет иметь клиническое значение. Клинические характеристики.

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 14 дней – в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата. · Тяжелое нарушение функции печени. · Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К перечню таких лекарственных средств относятся: Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств: Антагонист альфа 1-адренорецепторов. Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Антиангинальные средства. Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям. Антиаритмические средства. Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, вследствие чего повышается риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций. Антибиотики. Фузидовая кислота. Повышается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях. Противоопухолевые средства. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги. Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить частоту возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций. Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс). Противоподагрические средства. Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Антигистаминные средства. Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызываемых этими веществами. Антипсихотические/нейролептические средства. Лурасидон. Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям. Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызываемых этим веществом. Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме. Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано. Алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эргotamin, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызываемых этим веществом. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Повышение концентрации паритапревира в плазме крови, что повышает риск увеличения уровня АЛТ. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5). Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови. Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови, вследствие чего увеличивается риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе. Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови. Седативные/снотворные средства. Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызываемых этими веществами. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Бета2-адреномиметики (длительного действия). Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию. Калетра®, раствор для приема внутрь, противопоказан детям в возрасте до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, получающим лечение дисульфирамом или метронидазолом, и беременным женщинам, поскольку возможна токсичность из-за наличия пропиленгликоля в растворе. Снижение уровня лопинавира/ритонавира. Препараты растительного происхождения. Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Калетра ® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра ® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания». Известные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами приведены ниже. Этот перечень не является исчерпывающим, следует принимать во внимание информацию, приведенную в инструкциях по медицинскому применению каждого отдельного препарата. Если иное не указано, исследования, упомянутые ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (то есть 400/100 мг два раза в сутки). Антиретровирусные препараты. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется. Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавира/ритонавира необходимо принимать натощак. Зидовудин и абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна. Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к повышению уровня тенофовира на 32 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, однако высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редко о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20 % при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 1 раз в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раза в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом. Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27 % при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с невирапином. Этравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может снижать концентрацию этравирина в плазме крови на 35 %, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется. Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может повышать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52 %, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется. Делавирдин. Делавирдин может повышать концентрацию лопинавира в плазме крови. ВИЧ-антагонист хемокинового рецептора CCR5. Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295 %. Дозу маравирока необходимо уменьшить до 150 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки. Ингибиторы интегразы. Ральтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ральтегравиром. Коррекция дозы не требуется. Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы. В соответствии с действующими протоколами лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется. Амprenавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации амprenавира (амprenавир 750 мг 2 раз в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и амprenавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с амprenавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с амprenавиром. Фосампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раз в сутки) с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раз в сутки) обусловливает значительное снижение концентраций амprenавира. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг SPC 2 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг SPC 2 раз в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения терапии ингибиторами протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышений уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Индинавир. При одновременном приёме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира не изменяется площадь под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приёмом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались. Саквинавир. В случае совместного применения саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку снижается концентрация лопинавира в плазме крови на 55 %. Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Ритонавир. При одновременном приёме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и C min лопинавира увеличивались на 33 % и 64 % соответственно. Средства, снижающие кислотность желудка. Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Антагонисты альфа 1-адренорецепторов. Альфузозин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано ввиду возможного увеличения связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию. Анальгетики. Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию. Антиангинальные средства. Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано. Антиаритмические препараты. Амиодарон, дронедарон. Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций. Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться по мере роста индукции P-гликопротеина. При совместном применении лопинавира/ритонавира и дигоксина следует соблюдать осторожность и, если это возможно, проводить мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин будет существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина. Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и, если это возможно, проводить терапевтический мониторинг концентраций лекарственных средств. Антибиотики. Кларитромицин. Ожидается увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Для пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек. Антинеопластические средства. Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если нельзя избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьёзные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано. Афатиниб. Ожидается умеренное увеличение AUC и C max в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приёма ритонавира. Такое увеличение связано с подавлением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на афатиниб. Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Вторая часть.

Наблюдать за возможными нежелательными реакциями на церитиниб. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение за переносимостью этих противоопухолевых средств. Энкорафениб и ивосиденib. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала, поэтому его следует избегать. Если польза превышает риск и применение лекарственного средства Калетра® необходимо, безопасность пациентов следует тщательно контролировать. Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира. Если польза от одновременного применения будет превышать риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности. Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность. Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом. Для получения рекомендаций по дозированию венетоклакса, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Антикоагулянты. Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации вследствие индукции CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за показателем МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром. Дабигатрана этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении лекарственного средства Калетра® и прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются P-гликопротеином, но не метаболизируются CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы. Вора паксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение воравапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Противоэпилептические препараты. Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается вследствие индукции CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается вследствие индукции CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром необходимо следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин можно предвидеть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторировать при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предвидеть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50 % в связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина. За пациентами необходимо вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира/ритонавира, во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может потребоваться повышение дозы ламотриджина в случае одновременного применения с лопинавиром/ритонавиром или снижение дозы лопинавира/ритонавира. Итак, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лопинавиром/ритонавиром и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, коррекция дозы до рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина не требуется. Антидепрессанты и анксиолитики. Трazodон. Совместное применение низких доз ритонавира (200 мг раза в день) вместе с однократной дозой трazodона приводит к увеличению концентрации трazodона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения трazodона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавир/ритонавир аналогичное увеличение экспозиции трazodона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы трazodона. Противогрибковые средства. Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счёт подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются. Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащейся в лекарственном средстве Калетра®, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола. Средства для лечения подагры. Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с подавлением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином пациентам с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьёзных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина. Антигистаминные лекарственные средства. Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку существует риск возникновения серьезной аритмии. Антибактериальные средства. Фузидовая кислота. Концентрация фузидовой кислоты может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологии в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолиза. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц. Противотуберкулезные препараты. Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 дней концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивается на 22 % за счет подавления CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только тогда, когда польза от одновременного применения превышает риск. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз. Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 два раза в сутки) концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30 % соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней C max и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг в отношении связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не нужно. Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдается существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Коррекция дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) два раза в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая коррекция дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать нельзя, увеличенные до 400 мг/400 мг два раза в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира необходимо повышать постепенно только после начала приема рифампицина. Антипсихотические средства. Лурасидон. Ожидается повышение концентраций лурасидона в результате угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с лурасидоном противопоказано. Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьёзных гематологических нарушений и других серьёзных побочных реакций. Кветиапин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином. Бензодиазепины. Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приёме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения применение такой комбинации должно осуществляться в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно в случае введения более одной дозы мидазолама. Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Блокаторы кальциевых каналов. Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с ингибированием CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Кортикостероиды. Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг противовирусного эффекта. Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86 %. Более выраженное влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем CYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Итак, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии не рекомендуется, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация силденафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса относительно дозирования при применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Ингибиторы киназы (также см. «Антинеобластические средства» выше). Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, гипертония или диарея. При возникновении побочных эффектов следует обратиться к инструкции по медицинскому применению фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы. Алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Концентрации в плазме могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой эрготоксичности, в том числе вазоспазму и ишемии. Средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как может повыситься риск возникновения серьезной аритмии. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Концентрации в плазме могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира AUC повышается в 2,17 раза, Cmax — в 2,04 раза, Cmin — в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение противопоказано. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира considered клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45 % и AUC лопинавира на 34 %. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира. Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира. Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54 %, максимальная и минимальная концентрации в плазме крови снижаются на 53 % и 52 % соответственно, тогда как показатели лопинавира не меняются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир. Препараты растительного происхождения. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что, в свою очередь, может привести к уменьшению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, его следует отменить и, если можно, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены препарата зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться коррекция дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения зверобоем продырявленным. Итак, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недель после отмены препарата зверобоя продырявленного. Иммуносупрессанты. Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный приём с лопинавиром/ритонавиром может повышать их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств. Гиполипидемические средства. Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Липидмодифицирующие препараты. Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение C max и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует безусловная необходимость в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности. Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение C max и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 рази соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира/ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз. Флувастатин или правастатин. Клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. При лечении ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Опиоиды. Бупренорфин. Коррекция дозы не требуется. Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови. Пероральные контрацептивы. Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), может возникнуть необходимость в дополнительных контрацептивных мерах, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться. Средства, помогающие избавиться от курения. Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и C max бупропиона и его активного метаболита гидроксибупропиона уменьшались примерно на 50 % при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, его следует проводить под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром. Сосудорасширяющие средства. Бозентан. При одновременном применении бозентана и лопинавира/ритонавира C max и AUC бозентана увеличивались в 6 и 5 раза соответственно, а C min увеличивалась в 48 раза в начале совместного применения в связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут снижаться в связи с индукцией CYP3A4 бозентаном. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира с bosентаном. При одновременном применении этих препаратов необходимо контролировать эффективность терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет проявлений токсичности bosентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств. Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут повышаться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется. Противопаразитарные средства. Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквона. Другие лекарственные средства. Учитывая известные метаболические профили, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлены. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В случае комбинированной антиретровирусной терапии пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинацию антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. У пациентов с имевшимся ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии возможна повышенная частота развития нарушений функции печени; за состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если имеются симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. О повышении трансаминаз с/без повышения уровня билирубина сообщалось у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов или пациентов, получающих постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными. До начала применения лопинавира/ритонавира следует провести надлежащие лабораторные анализы и осуществлять пристальное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Нарушение функции почек. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличения плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия. Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ингибиторы протеаз. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит. Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лекарственный препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, возникают в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Несмотря на то что этиология многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), наблюдались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении. Удлинение интервала PR. Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и имеющимися нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, имеются свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным видом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Сахарный диабет/гипергликемия. Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемию или обострение существующего сахарного диабета отмечены у больных, получавших ингибиторы протеаз. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови. Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира (бычий горб). Механизм такого воздействия полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения. Резистентность/перекрестная резистентность. Были выявлены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеаз. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеаз в составе антиретровирусной терапии, исследуется. Повышение уровня липидов. Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе. Применение пациентам пожилого возраста. Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте от 65 лет для определения различий между ними и молодыми пациентами в отношении применения препарата. В целом необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или возникновение другого лекарственного взаимодействия. Прочее. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, вызывающими увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лопинавиром/ритонавиром вызывает существенное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лопинавира/ритонавира, что связано с повышенным риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, такими как будесонид, должно осуществляться с осторожностью, учитывая риск развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Иценко-Кушинга и супрессию надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск. Состояние пациентов, принимающих раствор для приема внутрь, особенно при наличии нарушения функции почек или сниженной способности метаболизировать пропиленгликоль (в частности, лиц азиатского происхождения), следует контролировать на наличие нежелательных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз). Калетра® не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, по-прежнему возможно развитие инфекций или других заболеваний, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом. Помимо пропиленгликоля, Калетра®, раствор для приема внутрь, содержит этанол (42 % об/об), который потенциально опасен для страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами или заболеваниями головного мозга, а также для беременных женщин и детей. Он может изменять или усиливать эффекты других лекарственных средств. Калетра®, раствор для приема внутрь, содержит 0,8 г фруктозы, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы. Калетра®, раствор для приема внутрь, содержит глицерин, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и калий, поэтому при применении больших доз препарата возможны головная боль и желудочно-кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержанием калия должны быть предупреждены об этом. Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля. Врачи должны знать, что Калетра®, раствор для приема внутрь, содержит 42,4 % этанола и 15,3 % пропиленгликоля. Один миллилитр раствора содержит 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля. Особое внимание следует уделить точному расчету дозы лекарственного препарата Калетра®, руководствуясь инструкцией по медицинскому применению, чтобы свести к минимуму риск ошибки или передозировки. Это особенно важно для новорожденных и детей. Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны назначаться новорожденным, следует принимать во внимание, чтобы избежать токсического действия этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности, связанной с применением лекарственного препарата Калетра®, у новорожденных, включая гиперосмолярность с или без лактоацидоза, почечную токсичность, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), в том числе ступор, кому и апноэ, судороги, гипотонию, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, а также гемолиз. Постмаркетинговые опасные для жизни случаи сердечной токсичности (в том числе полной атриовентрикулярной блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактоацидоза, острой почечной недостаточности, угнетения центральной нервной системы и респираторных осложнений, приводящих к смерти, были зарегистрированы преимущественно у недоношенных новорожденных, получавших раствор для приема внутрь. Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Лопинавир/ритонавир был оценён более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в первом триместре беременности. В пострегистрационном реестре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врождённых дефектах у детей, рождённых более чем у 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространённость врождённых дефектов после приёма лопинавира в любом триместре сопоставима с распространённостью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врождённых дефектов, имеющих общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При наличии клинических показаний лопинавир/ритонавир можно применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в грудное молоко женщины. Общая рекомендация заключается в том, что женщины, живущие с ВИЧ, не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты, головокружения. Препарат содержит 42,4 об. % спирта, что необходимо учитывать водителям.

Лекарственный препарат Калетра ® должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Выбор лекарственного препарата Калетра ® для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые ранее получали лечение ингибиторами протеаз, должен основываться на результатах тестирования на индивидуальную устойчивость вируса и истории болезни пациентов. В педиатрической практике не следует назначать лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки. Врач должен назначить необходимую дозу в миллиграммах для каждого отдельного ребенка и определить соответствующий объем раствора. Дозу следует вводить, используя дозатор, который находится в упаковке. Необходимо учитывать общее количество этанола и пропиленгликоля во всех лекарственных препаратах, назначаемых детям, в том числе в лекарственном препарате Калетра ® , раствор для приема внутрь, для того, чтобы избежать токсического воздействия этих вспомогательных веществ (см. также раздел «Особенности применения. Прочее»). Взрослые и подростки Рекомендуемая доза лекарственного препарата Калетра ® , раствор для приема внутрь, составляет: · 5 мл (400 мг/100 мг) два раза в сутки вместе с пищей. · 800/200 мг (10 мл) 1 раз в сутки пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром. Имеется недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз в сутки взрослым пациентам с тремя или более мутациями, ассоциированными с лопинавиром. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином. Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, амprenавир или нелфинавир. Следует повысить дозу лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) 2 раза в сутки при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром пациентам, которые ранее получали лечение и у которых можно предполагать снижение чувствительности к лопинавиру (данные лечения в анамнезе или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром. Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 14 дней Калетра ® , раствор для приема внутрь, рекомендуется для наиболее точного дозирования для детей в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) или массы тела. Для детей, масса тела которых менее 40 кг или ППТ составляет от 0,5 до 1,4 м 2 и которые способны проглотить таблетки, можно применять таблетки лопинавира/ритонавира 100 мг/25 мг. Взрослая доза таблеток лопинавира/ритонавира (400 мг/100 мг два раза в сутки) может быть применена детям, масса тела которых более 40 кг и ППТ более 1,4 м 2. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Алувиа). Общее количество спирта и пропиленгликоля во всех лекарственных препаратах, которые должны вводиться новорожденным, следует учитывать, чтобы избежать токсического действия этих веществ. Таблица 1 Рекомендуемая доза для детей в возрасте от > 14 дней до < 6 месяцев В зависимости от массы тела (мг/кг) В зависимости от ППТ (мг/м 2)* Частота 16/4 мг/кг (соответствует 0,2 мл/кг) 300/75 мг/м 2 (соответствует 3,75 мл/м 2) применяется 2 раза в сутки вместе с пищей * Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле: Не следует применять лопинавир/ритонавир в комбинации с эфавирензом, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром пациентам в возрасте до 6 месяцев. Таблица 2 Рекомендуемая доза для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет Без сопутствующей терапии эфавирензом, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром. Рекомендации по дозированию для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет в зависимости от массы тела Масса тела (кг) Доза (мг/кг) для приема 2 раза в сутки Соответствующий объем раствора для приема внутрь 2 раза в сутки вместе с пищей (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл) От 7 до 15 кг 12/3 мг/кг 7– 10 кг 1,25 мл от > 10 до < 15 кг 1,75 мл от 15 до 40 кг 10/2,5 мг/кг от 15 до 20 кг 2,25 мл от > 20 до 25 кг 2,75 мл от > 25 до 30 кг 3,50 мл от > 30 до 35 кг 4,00 мл от > 35 до 40 кг 4,75 мл > 40 кг взрослая доза Таблица 3 Рекомендации по расчету дозы 230/57,5 мг/м² для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет Площадь поверхности тела* (м²) Доза раствора для приема внутрь два раза в сутки (доза в мг) 0,25 0,7 мл (57,5/14,4 мг) 0.40 1,2 мл (96/24 мг) 0,50 1,4 мл (115/28,8 мг) 0,75 2,2 мл (172,5/43,1 мг) 0.80 2,3 мл (184/46 мг) 1,00 2,9 мл (230/57,5 мг) 1,25 3,6 мл (287,5/71,9 мг) 1.4 4,0 мл (322/80,5 мг) 1,5 4,3 мл (345/86,3 мг) 1,7 5 мл (402,5/100,6 мг) * Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле: С сопутствующей терапией эфавирензом, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром. Доза 230 мг/57,5м 2 может быть недостаточной для некоторых детей при одновременном применении с невирапином, эфавирензом, амprenавиром или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу лекарственного препарата Калетра ® до 300 мг/75 м 2. Наибольшая допустимая доза составляет 533 мг/133 мг, или 6,5 мл, два раза в сутки. Применение лекарственного препарата Калетра ® , раствор для приема внутрь, через зонд для парентерального питания. Назначенную дозу лекарственного препарата Калетра ® , раствор для приема внутрь, можно вводить через зонд для парентерального питания. При введении лекарств соблюдайте инструкцию по использованию соответствующего зонда. Препараты, содержащие спирт, такие как Калетра ® , не рекомендуется вводить через зонд из полиуретана из-за потенциальной несовместимости. Для дозирования следует использовать дозатор, находящийся в упаковке, или калиброванный шприц. Дети в возрасте до 14 дней и недоношенные дети. Лекарственный препарат Калетра ® , раствор для приема внутрь, не следует назначать новорожденным до достижения ими постменструального возраста (от первого дня последнего менструального цикла матери до рождения плюс время, прошедшее после рождения) 42 недель и постнатального возраста не менее 14 дней. Пациенты с нарушением функции печени У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30 %, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому лекарственный препарат Калетра ® не следует назначать таким пациентам. Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышения их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Ввиду высокой степени связывания лопинавира и ритонавира с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной мере выводиться во время гемодиализа или перитонеального диализа.

Безопасность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены у детей в возрасте до 14 дней, поэтому назначать препарат новорождённым не рекомендуется. У детей в возрасте от 14 дней профиль безопасности был сходен с тем, который наблюдается у взрослых.

До настоящего времени клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Сообщалось о передозировке лекарственным средством Калетра®, раствор для приема внутрь (включая летальные случаи). Случаи, зарегистрированные в связи с непреднамеренной передозировкой у недоношенных новорожденных: полная AV-блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность. Специфического антидота для лекарственного средства Калетра® при передозировке не существует. Лечение передозировки лекарственным средством Калетра® должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, не абсорбированного. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, не абсорбированного. Поскольку лопинавир/ритонавир в значительной степени связывается с белками плазмы, диализ вряд ли будет эффективным для существенного удаления действующего вещества. Однако диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки лекарственным средством Калетра®, раствор для приема внутрь.

Безопасность лопинавира/ритонавира изучалась у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II–IV фаз, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Помимо нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с efavirenz или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипertriglицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть выше при приеме лопинавира/ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипertriglицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследований II–IV фаз в 7 % случаев. У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зарегистрированы случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась значительная гипertriglицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей. Сообщавшиеся нежелательные реакции были от средней до тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Нежелательные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %); редко (0,01–0,1 %). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто – инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, фолликулит и фурункул. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто – синдром восстановления иммунной системы. Эндокринные расстройства: нечасто – мужской гипогонадизм. Нарушения обмена веществ и питания: часто – нарушения уровня глюкозы в крови, включая диабет, гипertriglицеридемия, гипохолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто – увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз. Психические расстройства: часто – тревожное состояние; нечасто – снижение либидо, необычные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто – судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, нарушение мозгового кровообращения. Нарушения со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах, головокружение. Нарушения со стороны сердца: нечасто – инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца. Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто – желтуха, жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто – алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, опорно-двигательный боль, включая артралгию и боль в спине, расстройства мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто – рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна – нефролитиаз. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, menorrhagia. Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – утомляемость, включая астению. Описание отдельных нежелательных реакций. Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством P450 3A, например будесонида. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела пациента и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также регистрировались, однако время их возникновения было различным, и они могли проявляться спустя много месяцев после начала лечения. Наблюдались также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Раствор можно хранить не в холодильнике при температуре ниже 25 ° С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения не в холодильнике. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.

По 60 мл раствора находится в пластиковом флаконе с завинчивающейся крышкой, имеющей приспособление, не позволяющее детям открыть флакон. Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозатора (по 5 мл) с ценой деления 0,1 мл.

По рецепту. Производитель (выпуск серии). AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Германия. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Кнольштрассе, 67061, Людвигсхафен, Германия