Кайендра 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЙЕНДРА (KIENDRA)

активное вещество: сиппонимод; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,25 мг сиппонимода (в виде сиппонимода фумаровой кислоты); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг сиппонимода (в виде сиппонимода фумаровой кислоты); вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный безводный, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) – только для дозировки 2 мг, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) – только для дозировки 0,25 мг, тальк, лецитин (Е 322), ксантановая камедь.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою . Основні фізико-хімічні властивості : таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,25 мг: блідо-червоні, без риски, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням логотипу « » з одного боку та «T» з іншого; таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: блідо-жовті, без риски, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням логотипу « » з одного боку та «ІІ» з іншого.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A42.

Фармакодинамика

Сипонимод представляет собой модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). Сипонимод селективно связывается с двумя из пяти рецепторов S1P, связанных с G-белками (GPCR), а именно с S1P1 и S1P5. Как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие воспаления ЦНС. Сипонимод проникает через гематоэнцефалический барьер. Сипонимод не оказывает длительного действия на эффекторные Т-клетки памяти в периферической ткани и крови и не ухудшает активацию лимфоцитов. В исследованиях на животных был продемонстрирован прямой эффект сипонимода на нервные клетки: через S1P1 – на астроциты и через S1P5 – на олигодендроциты. На модели мышей экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита также был продемонстрирован независимый от воздействия на лимфоциты прямой нейропротекторный эффект сипонимода, применяемого централизованно (путем интрацеребровентрикулярных инфузий).

Иммунная система

Препарат Кайендра вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови в течение 6 часов после приема первой дозы вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. На фоне длительного ежедневного приема количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего медианного значения (90 % ДИ), которое примерно равно 0,560 (0,271–1,08) клеток/нл, что составляет 20–30 % от исходного уровня у типичных пациентов неяпонского происхождения с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) с генотипом *1*1 или *1*2 гена CYP2C9. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при длительном ежедневном приеме. У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню в течение 10 дней после прекращения терапии. Остаточный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3–4 недель после приема последней дозы препарата Кайендра.

Кардиоэлектрофизиология

Частота и ритм сердечных сокращений

Прием препарата Кайендра вызывает временное уменьшение ЧСС и атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. раздел «Побочные реакции»), что по механизму действия связано с активацией связанных с G-белком калиевых каналов внутреннего выпрямления посредством стимуляции рецепторов S1P1, следствием чего является гиперполяризация клеток и снижение возбудимости. Вследствие функционального антагонизма сипонимода с рецепторами S1P1 при начальном подборе дозы возникает последовательная десенсибилизация каналов GIRK, которая отмечается до достижения поддерживающей дозы.

Потенциал к пролонгации интервала QT

Влияние терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) доз сипонимода на реполяризацию сердца изучалось в специальном QT-исследовании. Результаты не подтвердили наличие аритмогенного потенциала, связанного с пролонгацией интервала QT при приеме сипонимода, поскольку через 3 часа после приема дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой на исходное значение более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составлял 7,8 мс при приеме дозы 2 мг и 7,2 мс при дозе 10 мг. Верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала для ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже 10 мс. Категориальный анализ не выявил случаев удлинения интервала QTc > 480 мс на фоне лечения, случаев удлинения интервала QTc на > 60 мс от исходного уровня и случаев увеличения скорректированного или нескорректированного значения QT/QTc > 500 мс.

Функция легких

Прием одной или нескольких доз препарата Кайендра в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при проведении оценки по величине ОФВ1 и мгновенной объемной скорости выдоха 25–75 % (МОС 25–75) от форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). При однократном приеме нетерапевтической дозы (> 10 мг) зафиксирована незначительная тенденция к снижению ОФВ1. Прием нескольких доз приводил к легким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75 % независимо от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Кайендра изучалась в исследовании III фазы с оценкой дозы 2 мг препарата Кайендра один раз в сутки у пациентов с ВПРС. Исследование II фазы дозирования у пациентов с РРРС продемонстрировало дозозависимое уменьшение воспалительных очагов на МРТ и выявило, что 2 мг препарата Кайендра обеспечивает почти максимальный эффект.

Исследование A2304 (EXPAND) с участием пациентов с ВПРС

Исследование A2304 представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, управляемое длительностью событий и периода последующего наблюдения исследование III фазы с участием пациентов с ВПРС с документально подтвержденными признаками прогрессирования в предыдущие 2 лет при отсутствии или независимо от рецидивов, отсутствии доказательств рецидива в течение 3 месяцев до включения в исследование и с медианным баллом по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 3,0 до 6,5 на момент включения в исследование. Исходная медиана EDSS составляла 6,0. Пациенты старше 61 лет не были включены в исследование. Что касается активности заболевания, признаки, характерные для воспалительной активности при ВПРС, могут быть связаны с рецидивом или с выполнением визуализационных исследований (то есть Gd-накапливающие очаги на T1-взвешенных изображениях или активные [новые или накапливающие] очаги на T2-взвешенных изображениях). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема препарата Кайендра в дозе 2 мг один раз в сутки или плацебо. Клинические оценки проводили во время скрининга, каждые 3 месяцев и во время рецидива. Оценки МРТ проводили во время скрининга и каждые 12 месяцев. Первичной конечной точкой исследования было время до 3-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидности (CDP), которое определяется как увеличение не менее чем на 1 балл от исходного значения EDSS (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным значением EDSS 5,5 или более), поддерживавшееся в течение 3 месяцев. Основными вторичными конечными точками были время до 3-месячного подтвержденного ухудшения не менее чем на 20 % от исходного значения теста 25-футовой ходьбы с учетом времени (T25W) и изменение объема поражения на T2-взвешенном изображении по сравнению с исходным значением. Дополнительные вторичные конечные точки включали время до 6-месячного CDP, процентное изменение объема мозга и показатели активности воспалительного заболевания (частота рецидивов за год; поражения, оцененные на МРТ). Поисковой конечной точкой исследования было изменение скорости когнитивной обработки, выявленное по результатам теста на сопоставление символов и цифр. Продолжительность исследования была разной для отдельных пациентов (медиана продолжительности исследования составляла 21 месяц, диапазон от 1 дня до 37 месяцев). В исследовании были рандомизированы 1651 пациент в группу приема препарата Кайендра 2 мг (N = 1105) или плацебо (N = 546); 82 % пациентов, получавших препарат Кайендра, и 78 % пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. В начале исследования медиана возраста составляла 49 лет, средняя продолжительность заболевания – 16 лет, а средний балл по шкале EDSS – 6,0. У 64 % пациентов не было рецидивов в течение 2 лет до начала исследования, а у 76 % не отмечалось гадолиний (Gd)-накапливающих очагов на исходном МРТ-сканировании. 78 % пациентов ранее получали терапию по поводу РС.

Время начала 3-месячного и 6-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидности было значительно отсрочено для сипонимода со снижением риска 3-месячного CDP на 21 % по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR] 0,79, p = 0,0134) и снижением риска 6-месячного CDP на 26 % по сравнению с плацебо (HR 0,74, р = 0,0058). Результаты этого исследования приведены в таблице 1 и на рис. 1 и 2.

Таблица 1. Клинические и МРТ-результаты исследования A2304

Конечные точки | A2304 (EXPAND) 2 мг сипонимода (n = 1099) | Плацебо (n = 546) Клинические конечные точки Основная клиническая точка эффективности: Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 3 месяцев (основная конечная точка) | 26,3 % | 31,7 % Снижение риска | 1 | 21 % (p = 0,0134) Процентная доля пациентов с подтвержденным 20 % увеличением значения теста 25-футовой ходьбы за 3 месяцев | 39,7 % | 41,4 % Снижение риска | 1 | 6 % (p = 0,4398) Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 6 месяцев | 19,9 % | 25,5 % Снижение риска | 1 | 26 % [(p = 0,0058)] | 6 Частота рецидивов за год (ARR) | 0,071 | 0,152 Снижение частоты | 2 | 55 % [(p < 0,0001)] | 6 Конечные точки МРТ Изменение объема поражения от исходного T2-взвешенных изображений (мм3) | 3 +184 мм | 3 +879 мм | 3 Разница в изменении объема поражения T2-взвешенных изображений | -695 мм | 3 (p < 0,0001) | 7 Процентное изменение объема головного мозга от исходного значения (95 % ДИ) | 3 -0,497 % | -0,649 % | Разница в процентном изменении объема головного мозга | 0,152 % [(p = 0,0002)] | 6 Среднее суммарное количество Gd-накапливающих очагов на T1-взвешенных изображениях (95 % ДИ) | 4 | 0,081 | 0,596 Снижение частоты | 86 % [(p < 0,0001)] | 6 Процентная доля пациентов с ухудшением на 4 балла, выявленным по результатам теста на сопоставление символов и цифр | 5 | 16,0 % | 20,9 % Снижение риска | 1 | 25 % [(p = 0,0163)] | 6

1 По моделированию Кокса для времени до прогрессирования. 2 По модели для случаев рецидива. 3 Среднее значение за 12 и 24 месяцев. 4 До 24 месяцев. 5 Подтверждено через 6 месяцев. 6 [Номинальное p-значение для конечных точек, которые не включены в многоуровневое тестирование и не скорректированы на множественность]. 7 Неподтвержденное p-значение; процедура многоуровневого тестирования прекращена до достижения конечной точки.

Время до 3-месячного CDP по сравнению с плацебо | Время до 6-месячного CDP по сравнению с плацебо | Процентная доля пациентов с 6-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации Сипонимод | Плацебо | Сипонимод | Плацебо | Сипонимод | Плацебо Количество пациентов с риском | Количество пациентов с риском | Месяц исследования | Месяц исследования

Отношение рисков: 0,74, р = 0,0 058; 95 % ДИ: 0,6 0, 0,9 0); снижение риска: 2 6 % | Отношение рисков: 0,79, р = 0,0134; 95 % ДИ: 0,65, 0,95); снижение риска: 21 %

Процентная доля пациентов с 3-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации

Рис. 1. Пациенты с 3- и 6-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации на основании Расширенной шкалы оценки степени инвалидизации – кривой Каплана – Мейера (полная выборка пациентов для анализа, исследование A2304)

Результаты исследования продемонстрировали последовательное снижение риска во время 3- и 6-месячного CDP при приеме препарата Кайендра по сравнению с плацебо в подгруппах, сформированных по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза, активности рецидивов до проведения исследования, исходной активности заболевания по результатам МРТ, продолжительности заболевания и исходным показателям инвалидности. Препарат Кайендра продемонстрировал положительный эффект во время теста на сопоставление символов и цифр (SDMT). Изменение по сравнению с исходными значениями было стабильным или лучшим при приеме препарата Кайендра и худшим при приеме плацебо со значимой разницей между группами: 1,1 балла через 12 месяцев (p = 0,0132) и 2,3 балла через 24 месяца (p = 0,0002). В экспериментальном исследовании препарат Кайендра снижал риск подтвержденного 4-балльного ухудшения в тесте SDMT через 6 месяцев на 25 % (p = 0,0163) по сравнению с плацебо. 4-балльное ухудшение оказалось клинически значимым.

В подгруппе пациентов (47,1 %, n = 779) с активным заболеванием (определяемым как пациенты с рецидивом за 2 лет до исследования и/или с наличием Gd-накапливающих очагов на T1-взвешенных изображениях на исходном уровне) исходные характеристики были аналогичны таковым в общей популяции. В начале исследования медиана возраста составляла 47 лет, средняя продолжительность заболевания – 15 лет, а средний балл по шкале EDSS – 6,0 (см. раздел «Фармакокинетика»). Время до начала 3-месячного и 6-месячного CDP было значительно отсрочено у пациентов с активным заболеванием, принимавших сипонимод: на 31 % по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (отношение рисков [HR] 0,69; 95 % ДИ: 0,53, 0, 91) и на 37 % по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (HR 0,63; 95 % ДИ: 0,47, 0,86) соответственно. Частота ARR (подтвержденных рецидивов) снижалась на 46 % (соотношение ARR 0,54; 95 % ДИ: 0,39, 0,77) по сравнению с плацебо. Относительное снижение частоты суммарного числа Gd-накапливающих очагов на T1-взвешенных изображениях за 24 месяцев составило 85 % (соотношение рисков 0,155; 95 % ДИ: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. Различия в изменении объема очагов на Т2-взвешенных изображениях и в процентах изменения объема головного мозга (в среднем за 12 и 24 месяцев) по сравнению с плацебо составили -1163 мм 3 (95 % ДИ: 1484, 843 мм 3) и 0,141% (95% ДИ: 0,020, 0,261 %) соответственно.

В подгруппе пациентов (n = 827) без признаков или симптомов активности заболевания (определяемой как пациенты без рецидива за 2 лет до исследования и без наличия умеренных накапливающих очагов на контрастных T1-изображениях на исходном уровне) влияние на 3-месячное и 6-месячное подтвержденное прогрессирование инвалидизации было незначительным (снижение рисков составило 7 % и 13 % соответственно).

Время до 3-месячного CDP по сравнению с плацебо (первичная конечная точка) | Время до 6-месячного CDP по сравнению с плацебо | Процентная доля пациентов с 6-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации

Отношение рисков: 0,69, (95% ДИ: 0,453, 0,91); снижение риска: 31% | Сипонимод | Плацебо | Сипонимод | Плацебо | Сипонимод | Плацебо | Количество пациентов с риском | Количество пациентов с риском

Отношение рисков: 0,63, (95% ДИ: 0,47, 0,86); снижение риска: 37% | Месяц исследования | Месяц исследования | Процентная доля пациентов с 3-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации

Рис. 2. Пациенты с 3- и 6-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации на основании Расширенной шкалы оценки степени инвалидизации – кривой Каплана – Мейера – подгруппа с активным воспалительным заболеванием (полная выборка пациентов для анализа, исследование A2304)

Фармакокинетика

Абсорбция

Время (T max) до достижения максимальной концентрации сипонимода в плазме крови (C max) после многократного перорального применения составляет около 4 часов (диапазон от 2 до 12 часов). Абсолютная биодоступность сипонимода при приеме внутрь составляет около 84 %. При приеме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение C max на десятый день составило 30,4 нг/мл, а среднее значение AUC tau 558 г*нг/мл наблюдалось на десятый день. Равновесное состояние было достигнуто примерно через 6 дней после многократного приема сипонимода один раз в сутки. Прием пищи не влиял на системную экспозицию сипонимода (C max и AUC). Следовательно, препарат Кайендра можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Сипонимод распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови у человека составляет 68 %. Исследования на животных показывают, что сипонимод легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и почек составляет > 99,9 %.

Метаболизм

Сипонимод в значительной степени метаболизируется, преимущественно цитохромом CYP2C9 (79,3 %) и в меньшей степени CYP3A4 (18,5 %). Не ожидается, что фармакологическая активность основных метаболитов М3 и М17 будет способствовать клиническому эффекту и безопасности применения сипонимода у человека.

Выведение

У пациентов с РС оцененный системный клиренс (CL/F) составлял 3,11 л/ч. Фармакокинетически важный период полувыведения составляет примерно 30 часов. Сипонимод выводится из системного кровотока в основном за счет обмена веществ и последующей экскреции с желчью/фекалиями. Около 86,7 % дозы сипонимода выводится с калом, 9,2 % – в неизмененном виде. Лишь незначительное количество дозы выводится с мочой (3,6 %). Неизмененный сипонимод не был обнаружен в моче. Средние периоды полувыведения метаболитов M17 и M3 сипонимода после перорального применения составляют около 155 ч и 30 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Концентрация сипонимода увеличивается пропорционально дозе, что наблюдается после нескольких приемов сипонимода в дозе от 0,3 до 20 мг один раз в сутки. Концентрация сипонимода в равновесном состоянии в 2–3 раз превышает концентрацию после приема первой дозы и достигается примерно через 6 дней при приеме один раз в сутки. Для достижения клинической терапевтической дозы 2 мг необходим шестидневный период фазы титрования, после которого требуется дополнительно 4 дней приема для достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Генотип CYP2C9

Генотип CYP2C9 оказывает существенное влияние на метаболизм сипонимода. Лечение препаратом Кайендра противопоказано пациентам, гомозиготным по аллелю CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У таких пациентов применение препарата Кайендра приводит к значительному повышению уровня сипонимода в плазме. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кайендра составляет 1 мг в сутки для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3, чтобы избежать повышенного воздействия сипонимода (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существуют другие, менее распространенные полиморфизмы CYP2C9. Фармакокинетика сипонимода не оценивалась у носителей этих генотипов. Некоторые из этих полиморфизмов, в частности аллели *5, *6, *8 и *11, также связаны со снижением или потерей функции фермента (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После приема однократной дозы сипонимода 0,25 мг AUC inf и AUC last были примерно в 2–4 раз выше у пациентов с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно, хотя отмечалось лишь незначительное увеличение – на 21 % и 16 % соответственно – по сравнению с быстрыми метаболизаторами (CYP2C9 *1*1). Средний период полувыведения был удлинен у носителей генотипа *2*3 гена CYP2C9 и генотипа *3*3 гена CYP2C9 (51 ч и 126 ч соответственно).

Очевидный системный клиренс (CL/F) 3,11 л/ч оценивался у экстенсивного метаболизатора CYP2C9 (генотип *1*1 гена CYP2C9 и генотип *1*2 гена CYP2C9) у пациентов с ВПРС после многократного перорального введения сипонимода. CL/F составляет 2,5, 1,9, 1,6 и 0,9 л/ч у пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно. Полученное увеличение AUC сипонимода составило 25, 61, 91 и 285 % у пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно, по сравнению с пациентами, имеющими генотип *1*1 гена CYP2C9. Поскольку очевидный клиренс, оцененный для пациентов с генотипом *1*2 гена CYP2C9, был сопоставим с таковым у пациентов с генотипом *1*1 гена CYP2C9, аналогичное воздействие сипонимода ожидается для обоих генотипов.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы сипонимода для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не требуется. Значения среднего периода полувыведения и C max сипонимода (общего и несвязанного) можно было сравнить у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у здоровых лиц. Значения общей и несвязанной AUC были незначительно увеличены (на 23–33 %) по сравнению со значениями у здоровых пациентов. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Вследствие высокого связывания сипонимода с белками плазмы (более 99,9 %) маловероятно, что гемодиализ может изменить концентрацию общего и несвязанного сипонимода, поэтому не ожидается, что возникнет необходимость в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы сипонимода не требуется. Значения AUC несвязанного сипонимода на 15–50 % выше у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени, при приеме исследуемой дозы 0,25 мг. Средний период полувыведения сипонимода оставался неизменным у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 61 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику сипонимода.

Расовая/этническая группа

Фармакокинетические параметры однократной дозы у пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы не различались, что указывает на отсутствие влияния этнических особенностей на фармакокинетику сипонимода.

Данные доклинических исследований

Доклинический профиль безопасности сипонимода оценивали в исследованиях токсичности однократных и повторных доз на мышах (до 13 недель), крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 52 недель). Дозолимитирующими токсическими эффектами были нефротоксичность у мышей, повышение массы тела у крыс и неблагоприятное воздействие на ЦНС и желудочно-кишечный тракт у обезьян. Основными органами-мишенями токсичности, выявленными при гистопатологических исследованиях у грызунов, были легкие, печень, щитовидная железа, почки и матка/влагалище. Воздействие на мышцы и кожу наблюдалось у отдельных обезьян. NOAEL у крыс устанавливали на уровне 50 и 15 мг/кг/сутки соответственно для самцов и самок, а у обезьян – 10 мг/кг/сутки для обоих полов. Пределы безопасности на основании AUC для системных эффектов (фактор 171) были рассчитаны на основе поддерживающей дозы 2 мг/сутки.

Генотоксичность и канцерогенность

Тесты in vitro для оценки генотоксического потенциала (тест на обратные мутации, микроядерный тест и анализ хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов человека) и микроядерный тест in vivo на крысах не выявили какого-либо генотоксического потенциала сипонимода. В исследованиях канцерогенности сипонимод индуцировал возникновение лимфомы, гемангиомы и гемангиосаркомы у мышей, тогда как у самцов крыс были выявлены фолликулярная аденома и карцинома щитовидной железы. Такие результаты по опухолям были расценены либо как специфичные для мышей, либо как обусловленные метаболическими адаптациями печени у крыс. Клиническое значение для человека неизвестно. Концентрация сипонимода в плазме крови (AUC) при наименьшей исследуемой дозе у мышей примерно в 29 раз выше, чем при рекомендуемой дозе 2 мг у человека.

Фертильность и репродуктивная токсичность

Сипонимод не влиял на фертильность самцов и самок крыс вплоть до наивысшей исследуемой дозы, что приводит к установлению предела безопасности, в 16 раз превышающего значение, определенное на основании системной экспозиции у людей (AUC) при суточной дозе 2 мг. Воздействие на репродуктивные органы у крыс и обезьян не наблюдалось после длительного введения. Репродуктивные исследования и исследования развития на беременных крысах и кроликах продемонстрировали индуцированную сипонимодом эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс. Повышенная частота постимплантационных потерь и аномалий плода (наружных, половых и скелетных) у крыс и эмбрио-фетальных смертей, выкидышей и изменений у плода (скелетных и висцеральных) у кроликов наблюдалась после пренатального воздействия сипонимода в дозе, соответствующей рекомендуемой суточной дозе 2 мг для человека. Уровни экспозиции у крыс и кроликов в случаях, когда не сообщалось о пороках развития или эмбрио-фетальной смерти, были субклиническими. Это свидетельствует о том, что при поддерживающей суточной дозе 2 мг предел безопасности в отношении воздействия на эмбрио-фетальное и пре-/постнатальное развитие отсутствует. У кормящих крыс, которым вводили однократную пероральную дозу 10 мг/кг, сипонимод и его метаболиты проникали в молоко.

Клинические характеристики.

Препарат Кайендра применяется для лечения взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) с активным течением, о чём свидетельствуют рецидив или признаки воспалительной активности.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата – сипонимоду, к арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). • Синдром иммунодефицита. • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) или криптококковый менингит в анамнезе. • Злокачественные новообразования в активной фазе. • Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью). • Наличие у пациента в период предыдущих 6 месяцев диагностированных инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), декомпенсированной сердечной недостаточности, требующей стационарного лечения, или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA). • Наличие в анамнезе пациента атриовентрикулярной (АВ) блокады II степени Мобитц II, АВ блокады III степени, синоатриальной блокады сердца или синдрома слабости синусового узла, если кардиостимулятор не используется (см. раздел «Особенности применения»). • Гомозиготность по генотипу CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). • Беременность. Препарат также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Фармакокинетические взаимодействия Вероятность влияния других лекарственных средств на фармакокинетику сипонимода Сипонимод метаболизируется главным образом цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и генотип влияет на то, насколько каждый из двух путей окислительного метаболизма способствует общей элиминации. Моделирование PBPK указывает на дифференцированное ингибирование генотипа CYP2C9 и индукцию сигнальных путей CYP3A4. Следовательно, прогнозируется, что эффект межлекарственного взаимодействия при наличии веществ, которые могут влиять на CYP3A или CYP2C9, зависит от генотипа CYP2C9 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Генотипы CYP2C9*5, *6, *8 и *11 также связаны с частичной или полной потерей активности фермента CYP2C9. Фармакокинетические исследования этих полиморфизмов не проводились. Однако у носителей этих генотипов наблюдалось повышение уровня других субстратов CYP2C9, таких как фенитоин или варфарин, что потребовало коррекции дозы этих субстратов (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 Одновременное применение сипонимода и лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется из-за значительного усиления экспозиции сипонимода. Такая схема одновременного применения лекарственных средств может состоять из умеренного двойного ингибитора CYP2C9/CYP3A4 (например флуконазола) или умеренного ингибитора CYP2C9 в сочетании с умеренным или сильным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием флуконазола (умеренного ингибитора CYP2C9/сильного ингибитора CYP3A4) в дозе 200 мг один раз в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9 *1*1 привел к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. Согласно оценке потенциала лекарственного взаимодействия с применением физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования, максимальное двукратное увеличение AUC сипонимода прогнозируется для генотипов CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 и *2 *3 с любым типом ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9. У пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9 ожидается увеличение AUC сипонимода в 2,7 раза в присутствии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4. Данные о взаимодействии с ингибиторами CYP2C9 и CYP3A4 недоступны для других генотипов CYP2C9 со сниженной активностью CYP2C9 или без нее. Индукторы CYP2C9 и CYP3A4 Из-за клинически значимого снижения экспозиции сипонимода необходима осторожность при одновременном применении препарата Кайендра с лекарственными средствами, вызывающими умеренную индукцию CYP2C9 и сильную индукцию CYP3A4. Такое сопутствующее лечение может включать умеренный двойной индуктор CYP2C9/сильный CYP3A4 (например рифампицин или карбамазепин) или умеренный индуктор CYP2C9 в комбинации с отдельным сильным индуктором CYP3A4. Также необходима осторожность при одновременном применении препарата Кайендра с умеренными индукторами CYP3A4 (например модафинилом) или сильными индукторами CYP3A4 пациентам с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3, для которых рекомендована коррекция дозы (см. раздел «Специальные рекомендации по дозированию»). Данные о взаимодействии с индукторами CYP2C9 и CYP3A4 недоступны для других генотипов CYP2C9 со сниженной активностью CYP2C9 или без нее. В этих условиях ожидается значимое снижение экспозиции сипонимода (до 76 % и 51 % соответственно) согласно результатам клинических исследований межлекарственного взаимодействия и тестов in silico (физиологическая фармакокинетика) сильных индукторов CYP3A4/умеренных индукторов CYP2C9 (например карбамазепина) и умеренных индукторов CYP3A4 (например модафинила). Одновременное применение 2 мг сипонимода один раз в сутки и 600 мг рифампицина один раз в сутки (сильного индуктора CYP3A4 и умеренного индуктора CYP2C9) снижало AUC tau,ss и C max,ss сипонимода на 57 % и 45 % у пациентов с генотипом *1*1 гена CYP2C9. Сипонимод не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP или MRP. Поэтому предполагается, что лекарственные средства, влияющие на активность этих транспортеров, не влияют на фармакокинетику сипонимода. Захват сипонимода в гепатоцитах происходит исключительно путем пассивной диффузии. По этой причине не ожидается, что сипонимод взаимодействует с транспортерами печеночного захвата (OATP, OCT, OAT). Вероятность влияния сипонимода на фармакокинетику других лекарственных средств Результаты исследования in vitro показали, что сипонимод и его метаболиты (M17 и M3) в терапевтически значимых концентрациях не могут ингибировать активность ферментов CYP или могут ингибировать их только в незначительной степени (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), не могут активировать их или могут активировать их только в незначительной степени (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4/5). На основании данных in vitro не ожидается, что сипонимод и его метаболиты (M17 и M3) будут оказывать ингибирующее влияние на захват одновременно вводимых лекарственных средств и/или биологически активных веществ, транспортируемых OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Ожидается также, что они не будут ингибировать эфлюкс одновременно вводимых лекарственных средств и/или биологически активных веществ, транспортируемых BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K или через P-gp в терапевтических концентрациях. Фармакодинамические взаимодействия Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия Применение препарата Кайендра в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом из-за риска развития кумулятивного воздействия на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Учитывая характеристики и продолжительность иммуносупрессивного действия алемтузумаба, как описано в информации о фармацевтическом препарате, не рекомендуется начинать лечение препаратом Кайендра после алемтузумаба, если польза от лечения препаратом Кайендра явно не превышает риски для отдельного пациента. Прием препарата Кайендра следует начинать сразу после прекращения применения интерферона бета или глатирамера ацетата. Антиаритмические средства, лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, и лекарственные средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений На момент начала лечения препаратом Кайендра не следует одновременно применять пациентам, получающим антиаритмические лекарственные средства класса IА (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, с известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (такие как верапамил или дилтиазем), или другие препараты, способные снижать ЧСС (например ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального аддитивного воздействия. При рассмотрении возможности лечения препаратом Кайендра следует получить консультацию кардиолога до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»). Бета-адреноблокаторы Следует соблюдать осторожность, начиная применение сипонимода пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, из-за возможного развития аддитивного эффекта снижения ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Лечение бета-адреноблокаторами может быть начато у пациентов, получающих стабильные дозы препарата Кайендра. Негативное хронотропное действие при одновременном применении сипонимода и пропранолола оценивали в специальном исследовании фармакодинамики/безопасности. Добавление пропранолола к терапии сипонимодом на фоне равновесного фармакокинетического состояния сопровождалось менее выраженным негативным хронотропным действием (чем в случае аддитивного воздействия) по сравнению с добавлением сипонимода к терапии пропранололом в равновесном фармакокинетическом состоянии (аддитивное воздействие на ЧСС). Вакцинация Живые аттенуированные вакцины Поскольку применение живых аттенуированных вакцин (например вакцины против ветряной оспы и желтой лихорадки) может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии препаратом Кайендра и в течение периода до 4-х недель после лечения (см. раздел «Особенности применения»). Другие типы вакцин Во время терапии препаратом, а также в течение периода до 4-х недель после лечения препаратом Кайендра вакцинация может быть менее эффективной. Предполагается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до запланированной вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее чем через 4 недели после ее проведения (см. подраздел «Повторное начало поддерживающей терапии после перерыва в лечении»). В специальном исследовании фазы I с участием здоровых добровольцев уровень ответа на квадривалентную вакцину против гриппа, которую вводили после максимум 10 дней предыдущего лечения сипонимодом без прерывания такого лечения или во время паузы в лечении от 10 дней до 14 дней, был примерно на 15–30 % ниже по сравнению с таковым при применении плацебо, тогда как уровень ответа на вакцинацию PPV 23 при сопутствующем лечении сипонимодом существенно не изменился по сравнению с таковым при применении плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные контрацептивы Эффективность исследуемых пероральных контрацептивов (комбинация этинилэстрадиола и левоноргестрела) поддерживалась во время лечения сипонимодом. Сипонимод не оказывал никакого влияния на фармакодинамику контрацептивов (эстрадиола, прогестерона; ФСГ, ЛГ, размер фолликулов, оценка по критериям Хогланда, ГСПГ). По сравнению с однократным введением пероральных контрацептивов, одновременное применение сипонимода увеличивало площадь под кривой левоноргестрела во время приема (AUCtau) в 1,29 раза (соотношение геометрических средних (СГС): 1,29, 90 % ДИ: 1,24, 1,34) и равновесные пиковые концентрации в плазме крови (C max.ss) в 1,18 раза (СГС: 1,18, 90 % ДИ: 1,11, 1,26). Сипонимод не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола (СГС AUC tau: 1,00, 90 % ДИ: 0,96, 1,05; C max,ss СГС: 1,02, 90 %: 0,96, 1,08). Никаких исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось.

Инфекции

Основным фармакодинамическим эффектом препарата Кайендра является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это связано с обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Влияние препарата Кайендра на иммунную систему может повысить риск развития инфекций. Перед началом лечения препаратом Кайендра необходимо получить результаты последнего полного анализа крови (то есть в течение последних 6 месяцев или после прекращения предыдущей терапии). Также через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется оценивать результаты полного анализа крови, а затем не реже одного раза в год и при первых признаках инфекции. При подтверждении абсолютного числа лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л следует снизить дозу до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях снижали дозу сипонимода у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л. Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л у пациентов, которые уже получают сипонимод в дозе 1 мг, должно привести к временному прекращению терапии сипонимодом до тех пор, пока уровень не достигнет 0,6 × 10 9 /л, при котором можно будет рассмотреть возможность повторного начала лечения сипонимодом. У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения препаратом Кайендра следует отложить до выздоровления. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на число лимфоцитов в периферической крови, могут сохраняться в течение 3–4 недель после отмены препарата, на протяжении всего этого периода следует продолжать наблюдение за течением инфекции (см. раздел «Прекращение терапии»). Пациентов, принимающих препарат Кайендра, следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения своему врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение препаратом Кайендра следует приостановить. Сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ), связанных с применением препарата Кайендра. Сообщалось о случаях КМ при использовании другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). Врачи должны быть внимательны к клиническим симптомам или признакам КМ. Для пациентов с симптомами и признаками КМ следует провести оперативную диагностическую оценку. Лечение препаратом Кайендра следует приостановить до исключения КМ. В случае диагностирования КМ следует немедленно начать соответствующее лечение. Дальнейшее возобновление терапии препаратом Кайендра в таких случаях противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) для модулятора рецептора S1P, в том числе препарата Кайендра, и других методов лечения РС (см. «Побочные реакции»). Врачи должны внимательно наблюдать за клиническими симптомами или результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение препаратом Кайендра следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, необходимо немедленно начать соответствующее лечение. Дальнейшее возобновление терапии препаратом Кайендра после подтверждения ПМЛ противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Были зарегистрированы случаи инфицирования вирусом герпеса (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусом ветряной оспы (VZV)) на фоне применения препарата Кайендра. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать для выявления антител к VZV перед началом терапии препаратом Кайендра (см. подраздел «Вакцинация»).

Вакцинация

При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом Кайендра, начало которой следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию (см. раздел «Побочные реакции»).

Живые аттенуированные вакцины

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин (например, вакцина против ветряной оспы и вакцина против желтой лихорадки) может представлять риск инфицирования, его следует избегать во время приема препарата Кайендра и в течение 4 недель после прекращения лечения этим препаратом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие типы вакцин

Эффективность вакцинации другими типами вакцин может снижаться при ее проведении во время лечения препаратом Кайендра. Рекомендуется прервать лечение за 1 неделю до плановой вакцинации и на 4 недели после этого. Решение о продолжении или прекращении лечения препаратом Кайендра следует принимать на основе оценки пользы и риска для конкретного пациента (см. подраздел «Прекращение терапии сипонимодом» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При прекращении терапии сипонимодом для вакцинации следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. подраздел «Прекращение терапии сипонимодом»).

Сопутствующее лечение противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами

Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью в связи с риском аддитивного влияния на иммунную систему во время такой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Макулярный отек

Макулярный отек (см. раздел «Побочные реакции») с визуальными симптомами или без них чаще отмечался при применении сипонимода (1,8 %), чем плацебо (0,2 %) в клинической фазе III исследования А2304. Большинство случаев возникало в течение первых 3–4 месяцев терапии. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологической оценки. Поскольку случаи макулярного отека также наблюдались при долгосрочном лечении, пациентам следует сообщать о нарушениях зрения в любое время в ходе терапии препаратом Кайендра, а также рекомендуется провести осмотр глазного дна, включая макулярную область. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, увеитом или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки в связи с потенциальным повышением риска развития макулярного отека. Этим пациентам рекомендуется прохождение офтальмологического обследования до начала терапии и регулярно в ходе лечения препаратом Кайендра с целью выявления макулярного отека. Продолжение терапии препаратом Кайендра у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. При развитии у пациента макулярного отека рекомендуется прекратить прием сипонимода. При принятии решения о том, следует ли повторно начинать лечение препаратом Кайендра после исчезновения макулярного отека, необходимо учитывать потенциальную пользу и риски для пациента в каждом конкретном случае.

Брадикардия и брадиаритмия

Частота пульса

Из-за риска серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии препарат Кайендра не следует применять пациентам с такими нарушениями: • наличие в анамнезе остановки сердца более чем за 6 месяцев до начала лечения препаратом Кайендра; • цереброваскулярные заболевания; • симптоматическая брадикардия или рецидивирующий обморок в анамнезе; • неконтролируемая гипертензия или • тяжелое нелеченое апноэ во сне. Если лечение рассматривается, перед его началом следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга. Для таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Подробное исследование QT не продемонстрировало значительного прямого пролонгированного QT эффекта, и препарат Кайендра не ассоциировался с аритмогенным потенциалом, связанным с удлинением интервала QT. Начало лечения может привести к снижению ЧСС и непрямому удлинению интервала QT во время фазы титрования. Не изучалось применение препарата Кайендра пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мсек) или пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Если лечение препаратом Кайендра рассматривается для пациентов с ранее существовавшим клинически значимым удлинением интервала QT или для пациентов, которые уже получают лекарственные средства, удлиняющие QT, с известными аритмогенными свойствами, до начала лечения следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга в начале лечения. Не изучалось применение препарата Кайендра пациентам с аритмиями, требующими применения антиаритмических лекарственных средств класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств класса IA и III ассоциировано со случаями развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с брадикардией. Поскольку в начале лечения происходит снижение ЧСС, препарат Кайендра не следует применять одновременно с этими лекарственными средствами на момент начала лечения. Ограниченный опыт применения препарата пациентам, получавшим сопутствующую терапию блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин). Применение этих лекарственных средств пациентам, получавшим препарат Кайендра, в клинических исследованиях не изучалось. Одновременный прием этих препаратов на момент начала лечения может быть связан с тяжелой брадикардией и сердечной блокадой. Как правило, пациентам, одновременно принимающим эти препараты, не следует начинать лечение препаратом Кайендра из-за потенциального аддитивного влияния на ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если на момент начала лечения препаратом Кайендра рассматривается сопутствующее лечение одним из вышеуказанных веществ, следует обратиться к кардиологу по поводу перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, или по поводу соответствующего мониторинга для инициации лечения препаратом Кайендра. Начало лечения препаратом Кайендра приводит к временному снижению ЧСС (см. раздел «Побочные реакции»), и поэтому в начале лечения применяется схема титрования дозы для достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра на шестой день (см. раздел «Способ применения и дозы»). После первого титрования дозы снижение ЧСС начинается в течение одного часа, а снижение в первый день становится максимальным примерно через 3–4 часа. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, причем максимальное снижение по сравнению с первым днем (исходный уровень) достигается на 5–6-й день. Наибольшее суточное снижение абсолютной среднечасовой ЧСС после приема дозы наблюдается в первый день, при этом частота пульса снижается в среднем на 5–6 ударов в минуту (уд/мин). Снижение после приема дозы в последующие дни менее выражено. При продолжении приема доз сердечный ритм начинает увеличиваться через 6 дней и достигает уровня, наблюдаемого при приеме плацебо, в течение 10 дней после начала лечения. Значения ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдались редко. У пациентов с развитием брадикардии симптомы отсутствовали. У нескольких пациентов возникали симптомы от легкой до умеренной степени тяжести, в том числе головокружение и утомляемость, которые исчезали в течение 24 часов без вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). При необходимости снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить путем приема парентеральных доз атропина или изопреналина.

Атриовентрикулярная проводимость

Начало терапии препаратом Кайендра сопровождалось транзиторным замедлением атриовентрикулярной проводимости, которое имеет временной характер, подобный наблюдаемому снижению ЧСС в фазе титрования. Замедление атриовентрикулярной проводимости проявляется в большинстве случаев в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени (удлиненный PR-интервал на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокада II степени, обычно типа Мобитц I (блокада Венкебаха), наблюдалась менее чем у 1,7 % пациентов на момент начала лечения препаратом Кайендра. Нарушения проводимости обычно были преходящими, бессимптомными, устранялись в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения препаратом Кайендра.

Рекомендации по инициации лечения

В качестве меры предосторожности в течение 6 часов после приема первой дозы препарата Кайендра должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов брадикардии пациенты со следующими сердечными заболеваниями: • синусовая брадикардия (ЧСС ниже < 55 уд/мин); • АВ-блокада I или II степени (типа Мобитц I) в анамнезе; • инфаркт миокарда в анамнезе или сердечная недостаточность в анамнезе, при условии отсутствия противопоказаний. Для этих пациентов рекомендуется проведение электрокардиограммы (ЭКГ) перед приемом дозы и в конце периода наблюдения. Если после приема дозы возникает брадиаритмия или симптомы, связанные с проводимостью, либо на ЭКГ через 6 часов после приема дозы отмечается новое начало АВ-блокады II степени или выше, или скорректированный интервал QTc 500 мсек и более, следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов/восстановления показателей. В случае если требуется фармакологическое лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи с повторением 6-часового мониторинга после второй дозы. Брадиаритмический эффект более выражен при применении препарата Кайендра одновременно с бета-адреноблокаторами. У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить ЧСС в состоянии покоя. Применение препарата Кайендра на фоне хронического приема бета-блокаторов возможно, если ЧСС в покое > 50 уд/мин. В случае если ЧСС в покое ≤ 50 уд/мин, следует прекратить прием бета-адреноблокатора до восстановления ЧСС > 50 уд/мин. Возобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после окончания фазы титрования и достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная доза на время начала лечения и возобновление терапии после прекращения лечения

Если доза титрования пропущена в любой день в течение первых шести дней лечения или если четыре или более последовательных ежедневных дозы лечения пропущены во время проведения поддерживающей терапии, следует применять аналогичное начальное титрование и рекомендации по мониторингу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Функция печени

Перед началом терапии препаратом Кайендра следует получить результаты измерения уровня трансаминаз и билирубина (то есть в течение шести месяцев до начала терапии). В исследовании А2304 у 5,6 % пациентов, получавших препарат Кайендра в дозе 2 мг, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающее в три раза верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях лечение препаратом Кайендра прекращали в случае повышения ВГН более чем в 3 раза и наличия у пациента симптомов, связанных с нарушением функции печени, или в случае повышения ВГН более чем в 5 раз. У пациентов с развитием симптомов, указывающих на нарушение функции печени, таких как тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия, сыпь с эозинофилией или желтуха и/или темный цвет мочи, во время лечения следует проводить мониторинг уровней печеночных ферментов и прекратить прием препарата Кайендра в случае подтверждения значительного поражения печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина поражения печени, и от пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива нарушения функции печени. Хотя нет никаких данных, позволяющих установить, что у пациентов с уже существующим заболеванием печени при приеме препарата Кайендра возрастает риск повышения печеночных проб, следует соблюдать осторожность пациентам с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе.

Кожные новообразования

В исследовании A2304 базальноклеточная карцинома (БКК) была наиболее распространенным новообразованием, о котором с похожей частотой сообщалось в группах применения сипонимода 2 мг (1,1 %, 12 пациентов) и плацебо (1,3 %, 7 пациентов). Частота плоскоклеточной карциномы (ПКК) в исследовании A2304 была одинаковой (0,2 %) у пациентов, получавших препарат Кайендра, и пациентов, получавших плацебо. В долгосрочном исследовании наблюдалось небольшое увеличение частоты возникновения БКК и ПКК при длительном применении. Однако у пациентов, получавших сипонимод, и у пациентов, получавших длительную терапию другим модулятором S1P, также были зарегистрированы другие злокачественные новообразования кожи, включая меланому. Осмотр кожи рекомендуется проводить всем пациентам в начале лечения, а затем каждые 6–12 месяцев, с учетом клинической оценки. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупреждать о необходимости применения средств защиты от воздействия солнечного света. Кроме того, показаны регулярные осмотры у дерматолога, особенно пациентам с известными факторами риска развития опухолей кожи и пациентам с известными подозрительными поражениями кожи. Пациентам, принимающим препарат Кайендра, не следует получать сопутствующую фототерапию ультрафиолетовым излучением типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Непредвиденные неврологические или психические симптомы/признаки

Редкие случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы при применении другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). Такие события не отмечались при применении препарата Кайендра в рамках программы клинических исследований. Однако в случае развития любых непредвиденных неврологических или психических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, корковые зрительные нарушения или любые другие корковые неврологические симптомы/явления или любые другие симптомы/явления, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) либо при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Перед началом лечения препаратом Кайендра рекомендуется определить число лимфоцитов в периферической крови (CBC), чтобы убедиться, что влияние предшествующей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранено.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, не контролируемой лекарственными препаратами, не допускались к участию в предрегистрационных клинических исследованиях, и при лечении сипонимодом таких пациентов с неконтролируемой гипертензией необходимо проявлять особую осторожность. В исследовании А2304 с участием пациентов с РС артериальная гипертензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших сипонимод (12,6 %), чем у пациентов, получавших плацебо (9,0 %). Лечение сипонимодом приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления, которое начиналось рано после начала лечения, достигало максимума примерно через 6 месяцев (систолическое давление – 3 мм рт. ст., диастолическое давление – 1,2 мм рт. ст.) и оставалось стабильным позже. Этот эффект сохраняется при продолжении лечения. Во время применения сипонимода и лечения артериальной гипертензии необходимо проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Генотип CYP2C9

Перед началом лечения препаратом Кайендра необходимо провести генотипирование пациентов на CYP2C9 для определения их статуса метаболизатора CYP2C9 (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентам, которые являются гомозиготными носителями генотипа CYP2C9*3 (*3*3 гена CYP2C9) (примерно от 0,3 до 0,4 % населения, представляющего народы Кавказа; реже – другие этносы), не следует назначать лечение препаратом Кайендра, поскольку применение препарата Кайендра у этих пациентов приводит к существенному повышению уровней сипонимода в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кайендра для носителей генотипа *2*3 гена CYP2C9 (1,4–1,7 % пациентов) и для пациентов с генотипом *1*3 (9–12 % пациентов) составляет 1 мг в сутки, чтобы избежать повышенной экспозиции сипонимода (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Влияние генотипов, отличных от *2 и *3, на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Несмотря на то что исследования влияния более редких аллелей CYP2C9*5, *6, *8 и *11 на метаболизм сипонимода не проводились, повышение уровня сипонимода нельзя исключить из-за снижения или потери активности фермента у носителей этих полиморфизмов CYP2C9 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Общая частота 4 аллелей *5, *6, *8 и *11 составляет 10 % у африканцев/лиц африканского происхождения, 2 % у латиноамериканцев и < 0,4 % у кавказцев и азиатов. Однако из-за недостаточного количества данных для этих генотипов невозможно дать рекомендации по какой-либо коррекции дозы. В ходе клинических исследований при применении нескорректированной суточной дозы 2 мг сипонимода у гетерозиготных носителей аллелей CYP2C9 *2 и *3, которые характеризуются сниженным метаболизмом CYP2C9, не наблюдалось никаких специфических значимых клинических симптомов острой токсичности. Наблюдалось незначительное увеличение частоты макулярного отека после длительного воздействия (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Однако неясно, связаны ли эти различия с повышенным воздействием сипонимода.

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска для плода применение сипонимода противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об этом риске для плода; они должны получить отрицательный результат теста на беременность и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум в течение 10 дней после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прекращение терапии сипонимодом

В редких случаях после прекращения применения другого модулятора рецептора S1P сообщалось о тяжелом обострении заболевания, включая возобновление его симптомов. Следует рассмотреть возможность серьезного обострения заболевания после прекращения лечения сипонимодом. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления соответствующих признаков возможного серьезного обострения или возвращения высокой активности заболевания после прекращения приема сипонимода и для назначения соответствующего лечения по мере необходимости. После прекращения терапии препарат Кайендра остается в крови до 10 дней. Начало других видов терапии в течение этого периода приведет к сопутствующему воздействию сипонимода. У подавляющего большинства (90 %) пациентов с РС число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню в течение 10 дней после прекращения терапии. Однако в течение 3–4 недель после приема последней дозы препарата могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови. Применение иммуносупрессантов в течение этого периода может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, и поэтому следует соблюдать осторожность в течение 3–4 недель после приема последней дозы.

Влияние на результаты гематологического тестирования

Поскольку сипонимод снижает число лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, подсчет лимфоцитов в периферической крови у пациента, получавшего сипонимод, нельзя использовать для оценки состояния субпопуляции лимфоцитов. Для проведения лабораторных тестов с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуются большие объемы крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Другие компоненты

Таблетки содержат фосфолипиды из соевых бобов. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать это лекарственное средство (см. раздел «Противопоказания»). Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Препарат Кайендра противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что результаты исследований на животных показали вредность сипонимода для развивающегося плода (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Женщинам репродуктивного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность в начале лечения сипонимодом. Женщины должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при которых процент беременностей составляет менее 1 %) во время лечения препаратом Кайендра и не менее чем в течение 10 дней после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения терапии сипонимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Нет соответствующих данных о применении препарата Кайендра беременным женщинам для информирования о связанном с лекарственным средством риске неблагоприятных последствий для развития плода. Исследования на животных продемонстрировали вызванные сипонимодом эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, включая гибель эмбриона и плода и пороки развития скелета или внутренних органов при уровнях экспозиции, сопоставимых с экспозицией суточной дозы 2 мг у человека (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Кроме того, клинический опыт применения другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов продемонстрировал вдвое больший риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития при приеме препарата во время беременности по сравнению с частотой, наблюдаемой в общей популяции. Итак, сипонимод противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Прием сипонимода следует прекратить не менее чем за десять дней до планирования беременности (см. раздел «Особенности применения»). Если во время лечения у женщины наступает беременность, прием сипонимода необходимо прекратить. Следует предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести УЗИ.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли сипонимод или его метаболиты в грудное молоко человека. Сипонимод и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Не следует применять сипонимод в период грудного вскармливания.

Фертильность

Оценка влияния сипонимода на фертильность человека не проводилась. Сипонимод не влиял на репродуктивные органы самцов крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Сипонимод не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако в начале терапии сипонимодом иногда может возникать головокружение и брадиаритмия. Таким образом, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами в течение первого дня начала лечения сипонимодом (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Кайендра следует начинать и проводить под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с РС. Перед началом лечения пациентам необходимо провести генотипирование по CYP2C9. Препарат Кайендра не следует применять пациентам с генотипом *3*3 гена CYP2C9 (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с генотипом *2*3 или генотипом *1*3 гена CYP2C9 рекомендованная поддерживающая доза составляет 1 мг один раз в сутки (четыре таблетки по 0,25 мг) (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Из-за недостатка данных нельзя дать рекомендации по дозированию для носителей других редких аллелей CYP2C9, для которых предполагается снижение или отсутствие активности CYP2C9, таких как, в частности, аллели CYP2C9 *5, *6, *8 и *11 (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная поддерживающая доза препарата Кайендра для всех других пациентов с генотипом CYP2C9 составляет 2 мг. Препарат Кайендра следует принимать один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Кайендра следует глотать целиком, запивая водой. Начало терапии Лечение следует начинать с постепенного увеличения дозы в течение 5 дней. Состояние пациентов с определёнными уже имеющимися сердечными расстройствами необходимо контролировать на предмет появления признаков и симптомов брадикардии в течение первых 6 часов после приёма первой дозы препарата Кайендра (см. раздел «Особенности применения»). Лечение начинают с приёма дозы 0,25 мг один раз в сутки в первый и второй день с последующим приёмом доз 0,5 мг один раз в сутки на третий день, 0,75 мг один раз в сутки на четвёртый день и 1,25 мг один раз в сутки на пятый день для достижения предложенной пациенту поддерживающей дозы препарата Кайендра, начиная с шестого дня (см. таблицу 2). В течение первых 6 дней начала лечения рекомендованную суточную дозу следует принимать один раз в сутки утром, независимо от приёма пищи. Таблица 2 Режим титрования дозы для достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра День титрования Доза титрования Режим титрования Упаковка День 1 0,25 мг 1 × 0,25 мг День 2 0,25 мг 1 × 0,25 мг День 3 0,5 мг 2 × 0,25 мг СТАРТОВАЯ УПАКОВКА День 4 0,75 мг 3 × 0,25 мг День 5 1.25 мг 5 × 0,25 мг День 6 2 мг # 1 × 2 мг # ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ для генотипов CYP2C9 *1*1, *1*2 или *2*2 гена # Рекомендованная поддерживающая доза составляет 1 мг (4 × 0,25 мг) один раз в сутки для пациентов с генотипом *2*3 или *1*3 гена CYP2C9. Дополнительная доза 0,25 мг на пятый день не ставит под угрозу безопасность пациента. Пропущенная доза в начале лечения Если доза титрования пропущена в любой день в течение первых шести дней лечения, лечение необходимо начать повторно с использованием новой упаковки для титрования дозы. Пропущенная доза после шестого дня При пропуске дозы следующую дозу следует принимать в обычное время на следующий день; эту следующую дозу не нужно удваивать. Повторное начало поддерживающей терапии после перерыва в лечении При перерыве в поддерживающей терапии препаратом Кайендра на четыре или более последовательных ежедневных доз приём препарата необходимо начать повторно с использованием новой упаковки для титрования дозы (см. раздел «Начало лечения»). При перерыве в терапии до 4 пропущенных последовательных ежедневных доз повторное титрование не требуется, а терапия должна проводиться поддерживающей дозой. Специальные рекомендации по дозированию Пациенты с нарушением функции печени Сиponимод не следует принимать пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд – Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Несмотря на то, что коррекция дозы не требуется пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени, следует с осторожностью начинать лечение этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы препарата Кайендра не требуется пациентам с нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста Применение препарата Кайендра пациентам старше 65 лет не изучалось. В клинических исследованиях принимали участие пациенты в возрасте до 61 лет. Препарат Кайендра следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста ввиду недостаточности клинических данных об эффективности и безопасности препарата.

Исследования с участием детей не проводились.

Пациенты получали сипонимод в виде однократных доз (от 0,1 до 75 мг) или в виде многократных доз (от 0,25 до 20 мг). На основании возникновения симптоматической брадикардии после однократного приёма 75 мг было определено, что для здоровых лиц однократная максимальная переносимая доза составляет 25 мг. Самая высокая исследуемая многократная доза 20 мг в течение 28 дней переносилась хорошо (9 пациентов получали 100 мг в последний день дозирования, а 5 пациентов случайным образом получали до 200 мг один раз в сутки в течение 3–4 дней). Некоторые из 9 исследуемых отмечали бессимптомное лёгкое и умеренное повышение печёночных проб. Один пациент (с депрессией в анамнезе) принимал 84 мг сипонимода. У этого пациента отмечалось незначительное повышение уровня печёночных трансаминаз. У пациента не отмечалось никаких других побочных реакций после передозировки. В случае передозировки при первом приёме препарата или во время фазы титрования следует контролировать состояние пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов брадикардии, возможно продление наблюдения до утра следующего дня. Необходимо регулярно контролировать артериальное давление, частоту пульса и провести ЭКГ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не выводится в значительном количестве из организма путём гемодиализа или плазмафереза.

Во время клинического исследования III фазы A2304 1651 пациент с ВПРС был рандомизирован в соотношении 2:1 для получения препарата Кайендра в дозе 2 мг один раз в сутки или плацебо. Медиана продолжительности лечения составила 18 месяцев (от 0 до 37 месяцев). На момент регистрации препарата долгосрочные данные о безопасности очень ограничены. Наиболее распространенными побочными реакциями на фоне приема 2 мг сипонимода являются головная боль (15,2 %) и гипертензия (12,6 %). Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были определены прежде всего на основании опыта применения в рамках основного исследования A2304 (таблица 3) и приведены ниже согласно классам систем органов по классификации MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее частые указываются первыми. Кроме того, соответствующие категории частоты для каждой нежелательной реакции на препарат указаны с использованием следующих условных обозначений (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 3 Список побочных реакций в виде таблицы Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий герпес Нечасто Криптококковый менингит *# Редко Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия *# Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Меланоцитарный невус # Базальноклеточная карцинома *# Нечасто Плоскоклеточная карцинома *# Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Лимфопения Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Судороги Тремор Нарушения со стороны органов зрения Часто Макулярный отек Нарушения со стороны сердца Часто Брадикардия Атриовентрикулярная блокада (первой и второй степени) Нарушения со стороны сосудов Очень часто Артериальная гипертензия # Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота Диарея Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Боль в конечностях Общие нарушения и реакции в месте применения Часто Периферический отек Астения Лабораторные данные Очень часто Повышение показателей печеночных проб Часто Снижение показателей функции легких # См. также раздел «Особенности применения». * Побочные реакции на лекарственные средства, выявленные в открытом продолжении фазы 3 исследования A2304. Описание отдельных побочных реакций Инфекции Во время клинического исследования А2304 общая частота инфекций у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) была сопоставима у пациентов, принимавших сипонимод, и у получавших плацебо (49,0 % и 49,1 % соответственно). Однако сообщалось об увеличении частоты опоясывающего герпеса у пациентов, принимавших сипонимод (2,5 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,7 %). Дальнейшего повышения уровня инфекционных заболеваний, вызванных вирусом ветряной оспы, при длительном воздействии сипонимода не наблюдалось. Также сообщалось о случаях менингита или менингоэнцефалита, вызванных вирусом ветряной оспы, во время терапии препаратом Кайендра (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и криптококкового менингита (КМ) на фоне применения препарата Кайендра (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»). Макулярный отек Макулярный отек чаще отмечался у пациентов, принимавших сипонимод (1,8 %), чем у пациентов, принимавших плацебо (0,2 %). Хотя большинство случаев возникало в течение 3–4 месяцев после начала приема сипонимода, макулярный отек также был зарегистрирован у пациентов, получавших сипонимод от шести до двенадцати месяцев (см. раздел «Особенности применения»). У некоторых пациентов отмечалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, однако у других заболевание протекало бессимптомно и нарушение было диагностировано при плановом офтальмологическом обследовании. В целом после прекращения приема препарата отмечалось улучшение или спонтанное исчезновение макулярного отека. Оценку риска развития рецидива после возобновления приема препарата не проводили. Брадикардия В начале терапии сипонимодом может отмечаться временное снижение ЧСС, а также замедление атриовентрикулярной проводимости (см. раздел «Особенности применения»). Брадикардия сообщалась у 6,2 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 3,1 % пациентов, получавших плацебо, а АВ-блокада отмечалась у 1,7 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Максимальное снижение ЧСС наблюдается в первые 6 часов после приема дозы. Временное дозозависимое снижение ЧСС наблюдалось в ходе начальной фазы дозирования и достигало плато при дозах 5 мг и более. Брадиаритмические явления (АВ-блокада и синусовые паузы) наблюдались с большей частотой при лечении сипонимодом по сравнению с плацебо. Большинство случаев АВ-блокады и синусовых пауз возникали при терапевтической дозе 2 мг, причем частота возникновения в условиях нетитрования дозы значительно выше, чем в условиях титрования. Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить атропином или изопреналином. Печеночные пробы Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов (в основном о повышении уровня АЛТ) у пациентов с РС, принимавших сипонимод. Во время клинического исследования А2304 с участием пациентов с ВПРС повышение печеночных проб чаще наблюдалось у пациентов, принимавших сипонимод (11,3 %), чем у пациентов, получавших плацебо (3,1 %), преимущественно за счет повышения уровней печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ/ГГТ). Значительная часть случаев повышения печеночных проб зарегистрирована в течение 6 месяцев после начала терапии. Возвращение показателей активности АЛТ к норме отмечалось примерно через 1 месяц после прекращения приема сипонимода (см. раздел «Особенности применения»). Артериальное давление В клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ВПРС артериальная гипертензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших сипонимод (12,6 %), чем у пациентов, получавших плацебо (9,0 %) (см. раздел «Особенности применения»). Судороги В клиническом исследовании А2304 с участием пациентов с ВПРС судороги были зарегистрированы у 1,7 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,4 % пациентов, принимавших плацебо. Неизвестно, были ли эти события связаны с последствиями РС, с приемом сипонимода или с обоими явлениями одновременно. Воздействие на дыхательную систему При лечении сипонимодом наблюдалось незначительное уменьшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). Через три и шесть месяцев лечения в клиническом исследовании А2304 средние изменения относительно исходного уровня ОФВ1 у пациентов с ВПРС в группе сипонимода составили 0,1 л в каждой временной точке при отсутствии изменений в группе плацебо. Эти результаты были несколько выше (среднее изменение примерно на 0,15 л относительно исходного уровня ОФВ1) у пациентов с нарушениями со стороны дыхательной системы, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или астма, получавших сипонимод. При длительном лечении такое снижение не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям и не было связано с увеличением числа сообщений о кашле или одышке. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

18 месяцев.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 0,25 мг: по 12 таблеток в блистере; по 1 блистера в пенале; по 1 пенала в картонной коробке. Для дозировки 2 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

За рецептом.

1. Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH. 2. Новартис Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica, S.A.

1. Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany. 2. Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.