Кафнеа 40 мг/2 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кафнеа ( Cafnea ® )

действующее вещество: caffeine citrate ; 1 флакон (2 мл) содержит кофеина цитрата 40 мг, что эквивалентно кофеину основания 20 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный раствор, свободный от каких-либо видимых частиц.

Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности ( ADHD ), и ноотропные средства. Производные ксантина. Код АТХ N 06 B C 01.

Кофеин является стимулятором дыхательной системы центрального действия. Он значительно увеличивает частоту дыхательных движений (вдохов/минуту) у недоношенных новорожденных, а также значимо снижает количество кратковременных и продолжительных приступов апноэ. Есть данные о том, что кофеин оказывает прямое воздействие на миокард. Было отмечено, что у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), кофеин снижает сопротивление дыхательных путей и увеличивает податливость легких с сопутствующим уменьшением потребности во вдыхаемом кислороде. У недоношенных новорожденных с апноэ были выявлены приведённые ниже фармакодинамические эффекты кофеина. Кофеин повышает частоту сердечных сокращений; кофеин увеличивал частоту дыхательных движений в некоторых исследованиях, но не во всех; среднее артериальное давление, TcPO2 (транскутанное парциальное давление кислорода), TcPCO2 (транскутанное парциальное давление углекислого газа) не меняются; объём кровотока в брюшной аорте и верхней брыжеечной артерии, LVO (левожелудочковый выброс), PCO2 (парциальное давление углекислого газа) значимым образом не меняются; кофеин повышает мозговой кровоток в некоторых исследованиях, но не во всех.

Абсорбция После внутривенного введения нагрузочной дозы 20 мг/кг кофеина цитрата средний пиковый уровень кофеина в плазме крови составляет 12 мг/л. После внутривенной инфузии разовой дозы 10 мг/кг кофеина цитрата средняя ± СО (стандартное отклонение) концентрация кофеина в сыворотке крови составляла 14,5 ± 1,4 мкг/мл через 10 минут, 11,3 ± 0,1 мкг/мл через 24 часа и 6,1 мкг/мл через 72 часа. После применения нагрузочной дозы 10 мг/кг кофеина цитрата и перорального применения поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут или 10 мг/кг/сут сывороточная концентрация достигала равновесного состояния примерно через 5 суток, при этом более высокая концентрация наблюдалась при применении поддерживающей дозы 5 мг/кг (см. рисунок ниже). После применения поддерживающих доз кофеина цитрата 5 мг/кг уровни кофеина в плазме крови колеблются от 5 до 15 мг/л. Распределение Кофеин быстро распределяется в организме новорожденных с объёмом распределения (V) 0,8−0,9 л/кг. Метаболизм У недоношенных новорожденных кофеин плохо метаболизируется. Основными метаболитами кофеина являются параксантин (главный метаболит), теобромин и теофиллин. У недоношенных новорожденных наблюдалось взаимопревращение между кофеином и теофиллином и ожидается, что примерно 3−8 % введённого кофеина будет превращаться в теофиллин. Кофеин метаболизируется в печени при помощи ферментов цитохрома Р450, главным образом CYP1A2. Этот фермент катализирует N1-, N3- и N7-деметилирование кофеина. Кроме того, CYP2E1 также катализирует N1- и N7-деметилирование, тогда как CYP3A катализирует 8-гидроксилирование. Метаболические пути N3- и N7- являются незрелыми примерно до 4 месяца после рождения, что объясняет длительный период полувыведения и низкий клиренс у новорожденных в возрасте до 4 месяцев. мкг/мл Дни жизни. Рисунок. Средние ± СО сывороточные концентрации кофеина после применения кофеина цитрата 10/5 (нагрузочная/поддерживающая доза) мг/мл [■] 13 недоношенным новорожденным и кофеина цитрата 10/2,5 (нагрузочная/поддерживающая доза) мг/мл [Δ] 10 недоношенным новорожденным. Выведение Более 85 % кофеина выводится с мочой в неизменённом виде. У недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 32 недель) 85−97 % кофеина выводится в неизменённом виде. Конечный период полувыведения у новорождённых уменьшается от рождения и достигает значения, характерного для взрослых, примерно через 60 недель. Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных значительно длиннее, чем у новорожденных, родившихся в срок. Средний конечный период полувыведения у новорожденных колеблется от 65 до 102 часов. Выведение кофеина у недоношенных новорожденных медленное, а период полувыведения составляет от 80 до 120 часов. После прекращения лечения сывороточные концентрации кофеина, вероятно, остаются повышенными вследствие длительного периода полувыведения препарата (см. рисунок выше). Особые группы пациентов Новорождённые азиатского происхождения хорошо переносили внутривенную нагрузочную дозу 20 мг/кг кофеина цитрата с внутривенным применением поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут кофеина цитрата. Применение более высокой поддерживающей дозы приводило к повышению частоты возникновения гипергликемии и тахикардии. В других исследованиях не было установлено влияния пола или расовой принадлежности на объём распределения кофеина. Нарушение функции печени, определённое по уровням креатинина или мочевины в сыворотке крови, не влияет на объём распределения. Клинические исследования. Исследования эффективности В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведённом Erenberg и соавт., оценивали эффективность и безопасность применения кофеина цитрата для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. В исследовании всего участвовали 87 недоношенных новорожденных в возрасте от 28 до 32 недель от момента зачатия. Новорожденные, рандомизированные в группу кофеина, получали внутривенно нагрузочную дозу 20 мг/кг кофеина цитрата. Суточную поддерживающую дозу кофеина цитрата 5 мг/кг вводили в лекарственной форме раствора для инъекций внутривенно или в виде раствора для приёма внутрь в течение 10 дней. Первичной конечной точкой было снижение не менее чем на 50 % частоты эпизодов апноэ по сравнению с исходным уровнем и устранение апноэ. Кофеина цитрат был значимо более эффективным, чем плацебо, по показателю снижения частоты эпизодов апноэ не менее чем на 50 % за 6 дней (р < 0,05). Процент пациентов, у которых частота эпизодов апноэ снизилась на 50 %, составил 68,9 % в группе активного лечения по сравнению с 43,2 % в группе плацебо (р = 0,02). Кофеина цитрат также был значительно эффективнее для устранения апноэ за 5 дней (р < 0,05). Процент пациентов, у которых эпизоды апноэ были устранены, составил 24,4 % в группе активного лечения по сравнению с 0 % в группе плацебо (р = 0,005). Исследования безопасности Долгосрочное исследование безопасности, проведённое Schmidt и соавт., представляло собой крупномасштабное международное исследование с участием 2006 рандомизированных недоношенных новорожденных с массой тела при рождении от 500 до 1250 г, в котором сравнивали кофеин с плацебо с целью установления краткосрочной и долгосрочной безопасности кофеина при лечении апноэ у недоношенных новорожденных, профилактике апноэ у недоношенных новорожденных или содействии экстубации. Новорожденные в группе лечения препаратом получали внутривенную нагрузочную дозу 20 мг/кг кофеина цитрата с последующим применением суточной поддерживающей дозы 5 мг/кг в лекарственной форме раствора для инъекций внутривенно или в виде перорального раствора. Если апноэ сохранялось, суточная поддерживающая доза могла быть увеличена максимум до 10 мг/кг. Поддерживающую дозу корректировали еженедельно в связи с изменением массы тела. Таблица 1 Первичные и вторичные результаты клинического исследования Schmidt и соавт. Первичный результат (в скорректированном возрасте 10−21 месяц) Р-значение Другие результаты (в скорректированном возрасте 10−21 месяц) Р-значение Вторичные краткосрочные результаты (до первой выписки домой) Р-значение Комбинированный Ретинопатия недоношенных Смерть 0,75 Смерть или инвалидность 0,008 Все стадии 0,06 Бронхолегочная дисплазия < 0,001 Составляющие Тяжёлая ретинопатия 0,01 Ретинопатия недоношенных 0,09 Смерть до 18 месяцев 0,87 Церебральный паралич 0,2 Повреждение мозга 0,44 Церебральный паралич 0,009 Судорожные припадки 0,85 Некротизирующий энтероколит 0,63 Задержка развития когнитивных функций 0,04 Процентиль роста 0,88 Медикаментозная терапия только по поводу открытого артериального протока < 0,001 Тяжёлая потеря слуха 0,41 Процентиль массы тела 0,66 Хирургическое лечение открытого артериального протока < 0,001 Двусторонняя слепота 0,58 Окружность головы 0,12 Доклинические данные по безопасности. Генотоксичность Исследования мутагенности у бактерий и млекопитающих in vitro , а также исследования кластогенности in vitro и in vivo в целом не продемонстрировали мутагенности и кластогенности кофеина. В некоторых исследованиях наблюдались положительные результаты, но в этих исследованиях применяли чрезвычайно высокие концентрации, летальные дозы или невалидированные методы. Считается, что препарат Кафнеа не представляет генотоксической опасности для пациентов. Канцерогенность В небольшом количестве исследований на животных кофеин не продемонстрировал канцерогенности или онкогенности. В двухлетних исследованиях канцерогенности, проведённых на крысах, кофеин (введённый в чистом виде) не увеличивал частоту образования опухолей при применении доз перорального раствора до 102 мг/кг/сут самцам и 170 мг/кг/сут самкам. Системная экспозиция у животных при применении таких доз по расчётам в 2−6 раз выше, чем у новорожденных при применении рекомендованной поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут кофеина цитрата. Клинические характеристики.

Краткосрочное лечение апноэ у недоношенных новорожденных гестационного возраста от 28 до 33 недель.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Существует мало данных о взаимодействиях лекарственных средств с кофеином у недоношенных новорожденных. Однако CYP1A2 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кофеина, поэтому кофеин обладает потенциалом к взаимодействию с препаратами, которые являются субстратами для этого фермента или ингибируют его, либо снижают его количество. Исследования с участием взрослых пациентов продемонстрировали, что одновременное применение мексилетина, циметидина, флувоксамина, гидроциламида для приёма внутрь, метоксалена для приёма внутрь и 5-метоксипсоралена, эноксацина, тиабендазола, артемизинина, флуконазола и тербинафина, верапамила может снижать выведение кофеина. Одновременное применение фенитоина может увеличивать выведение кофеина. Кофеин подавляет эффекты бензодиазепинов. Кофеин повышает уровни как эндогенного, так и введённого перорально мелатонина, а также клозапина. Кофеин может приводить к снижению биодоступности флувоксамина. При одновременном применении антибактериальных средств, таких как ципрофлоксацин, эноксацин и пипемидовая кислота, ломефлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин, сообщалось об увеличении периода полувыведения и снижении клиренса кофеина. Не следует одновременно применять другие метилксантины (теофиллин, аминофиллин).

Перед началом лечения необходимо исключить другие причины возникновения апноэ (например, нарушения ЦНС, первичное заболевание лёгких, анемия, сепсис, метаболические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения или обструктивное апноэ) либо провести их лечение до начала терапии кофеина цитратом. Кофеин является стимулятором ЦНС, и при передозировке кофеина сообщалось о судорожных припадках. Препарат Кафнеа, раствор для инъекций, следует применять с осторожностью новорожденным с эпилепсией. В клинических исследованиях было отмечено, что во время лечения у новорожденных может развиваться некротизирующий энтероколит. Пациентам следует проводить тщательный мониторинг на предмет развития некротизирующего энтероколита. Влияние на сердечно-сосудистую систему Новорожденным с сердечно-сосудистыми заболеваниями препарат Кафнеа следует применять с осторожностью, поскольку было отмечено, что кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, левожелудочковый выброс и ударный объём. Нарушение функции почек и печени Новорожденным с нарушением функции почек или печени препарат Кафнеа следует применять с осторожностью. В таких случаях следует контролировать концентрацию кофеина в сыворотке крови и корректировать дозу с целью избежания потенциальной токсичности. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Препарат Кафнеа может расслаблять нижний пищеводный сфинктер и увеличивать выделение желудочной кислоты, что приводит к увеличению частоты эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса у новорожденных.

Влияние на репродуктивную функцию Данные исследований на животных ограничены, но свидетельствуют об отсутствии опасности для репродуктивной функции в дальнейшем при применении кофеина новорожденным. Применение в период беременности Не применяется. Применение в период грудного вскармливания Женщинам, кормящим новорожденных детей, получающих терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. Если женщины употребляют напитки, содержащие кофеин, это следует учитывать при определении дозы препарата для новорожденного.

Применяется в условиях стационара.

Лекарственное средство Кафнеа, раствор для инъекций, предназначено для применения в специализированных неонатологических отделениях. Препарат предназначен только для одноразового применения одному пациенту. Следует утилизировать любые остатки. Перед применением препарата следует убедиться, что никакой другой метилксантин (например, теофиллин и аминофиллин) не применяется. Необходимо определить исходные сывороточные уровни кофеина, если мать ребёнка во время беременности употребляла жидкости, содержащие кофеин, поскольку кофеин легко проникает через плаценту. Доза, выраженная в пересчёте на кофеин в чистом виде, составляет половину от дозы кофеина цитрата (например, 20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина). Нагрузочная доза: 20 мг/кг массы тела кофеина цитрата внутривенно с помощью шприцевого инфузомата в течение 30 минут. Поддерживающая доза: 5 мг/кг кофеина цитрата один раз в сутки до исчезновения апноэ или до тех пор, пока лечение будет считаться более не нужным. Если апноэ сохраняется, поддерживающую дозу можно увеличить максимально до 10 мг/кг кофеина цитрата один раз в сутки. Следует корректировать поддерживающую дозу еженедельно в соответствии с изменением массы тела. Если наблюдаются симптомы, свидетельствующие о токсичности кофеина, а именно тахикардия, тахипноэ (частое дыхание), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, тремор, судороги неизвестной этиологии и рвота, следует уменьшить дозу кофеина цитрата или прекратить лечение. Следует уменьшить дозу кофеина цитрата или прекратить лечение по другим клиническим причинам. Поддерживающую дозу следует вводить внутривенно (в течение 10 минут). Поддерживающую дозу начинают применять через 24 часов после нагрузочной дозы. Синдром отмены кофеина: о симптомах абстинентного синдрома после краткосрочной терапии (менее трёх недель) не сообщалось.

Препарат применяют недоношенным новорожденным гестационного возраста от 28 до 33 недель.

Симптомы При применении дозы, превышавшей обычную дозу в три раза, не отмечалось заметных побочных эффектов, кроме повышения частоты возникновения синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и снижения массы тела, которая нормализовалась после прекращения лечения. Применение более высоких доз может вызывать лихорадку, раздражительность, плохое питание, сонливость, тахипноэ, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, мелкий тремор конечностей, артериальную гипертензию, опистотонус, тонико-клонические движения, нецеленаправленные (неконтролируемые) движения челюсти и губ, рвоту, гипергликемию, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышение общего количества лейкоцитов, судороги, неврологические осложнения, тахикардию, респираторный дистресс-синдром, сердечную недостаточность, вздутие живота и ацидоз. Лечение При передозировке кофеина проводится преимущественно симптоматическое и поддерживающее лечение. Было отмечено, что уровни кофеина в плазме крови снижаются после заменного переливания крови. Лечение судорог может проводиться с помощью внутривенного применения диазепама или барбитуратов, таких как пентобарбитал натрия.

Некротизирующий энтероколит является распространённым явлением у недоношенных новорожденных, поэтому, независимо от того, получает ли новорождённый кофеин, необходимо проводить обследование на предмет развития некротизирующего энтероколита. Таблица 2 Процентная доля побочных явлений, о которых чаще всего сообщали в ходе исследования Erenberg и соавт. Побочное явление Группа лечения Кофеина цитрат Плацебо Реакция в месте инъекции 8,7 12,8 Перинатальное нарушение (остаточные аспираты, пищевая непереносимость) 8,7 5,1 Запор 17,4 20,5 Нарушения со стороны пищеварительной системы (гастроэзофагеальный рефлюкс, расширение петель кишечника) 4,3 7,7 Анемия 6,5 17,9 Гипонатриемия 0 5,1 Высыпания 8,7 7,7 В ходе неконтролируемых исследований сообщалось о нижеприведённых эффектах. Стимуляция ЦНС : раздражительность, возбуждённость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы : тахикардия, увеличенный левожелудочковый выброс и увеличенный ударный объём. Нарушения со стороны пищеварительной системы : увеличенная аспирация содержимого желудка, желудочно-кишечная непереносимость. Изменения уровня глюкозы в сыворотке крови : гипогликемия и гипергликемия. Нарушения со стороны почек : повышение мочеотделения, увеличение клиренса креатинина и повышение выведения натрия и кальция. Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях Schmidt и соавт., включали тахикардию, тахипноэ (частое дыхание), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, тремор, судороги неизвестной этиологии и рвоту. Кофеин временно снижал прибавку массы тела.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С. Несовместимость. Исследования совместимости не проводились, поскольку препарат не восстанавливается и не разводится перед применением.

По 2 мл во флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

Фебра Пти Лтд.

19 Орион Роуд ЛЕЙН КЕВ Новый Южный Уэльс 2066, Австралия.