Кадсіла 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кадсила ® (Kadcyla ®)

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин; 1 флакон содержит трастузумаба эмтанзина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтанзина 20 мг/мл; вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека). Код АТХ L 01 F D 03.

Механизм действия Кадсилы ® , трастузумаба эмтансина , представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтанзина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N- малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекул DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2. Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подвергается рецепторопосредованной интернализации и последующей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (в первую очередь лизин-MCC-DM1). Кадсила ® сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1: • Трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила ®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2. • DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила ®, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка. • Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие различия в экспозиции трастузумаба эмтанзина в зависимости от статуса заболевания (адъювантная терапия или терапия метастатической формы заболевания). Всасывание Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Исследования других путей введения не проводились. Распределение У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977 и исследовании BO29738 и получавших препарат Кадсила® в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недель, средняя максимальная концентрация (C max ) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови для цикла 1 составила 83,4 (± 16,5) мкг/мл и 72,6 (± 24,3) мкг/мл соответственно. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа после внутривенного введения препарата центральный объём распределения трастузумаба эмтанзина составил 3,13 л и приближался к объёму плазмы крови. Метаболизм Ожидается, что трастузумаб эмтанзин подвергается деконъюгации и катаболизму путём протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты CYP450 in vitro. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом P-гликопротеина. Выведение На основании данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсила® пациентам с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсила® составил 0,68 л/сутки, а период полувыведения (t 1/2) составил около 4 дней. Накопления препарата Кадсила® при повторном его введении в виде внутривенной инфузии каждые 3 недель не наблюдалось. На основании данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма наибольших диаметров целевых поражений, определённая по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, исходная концентрация трастузумаба, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба эмтанзина показывают, что эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила®. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически не значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаба эмтанзина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выведением с мочой. Линейность/нелинейность Препарат Кадсила® при внутривенном введении каждые 3 недель демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; пациенты, получавшие дозы меньше или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Применение пациентам пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила® среди пациентов в возрасте < 65 лет (n=577), пациентов в возрасте 65–75 лет (n=78) и пациентов в возрасте > 75 лет (n=16). Почечная недостаточность Никакого формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсила® у пациентов с лёгким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек была подобна фармакокинетике, наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозированию препарата дать нельзя. Печеночная недостаточность Печень является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучалась после введения 3,6 мг/кг трастузумаба эмтанзина пациентам с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n=10), лёгкой степенью (класс A по Чайлд–Пью; n=10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлд–Пью; n=8) печёночной недостаточности. Концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), в плазме крови были низкими и сопоставимыми у пациентов как с печеночной недостаточностью, так и без неё. Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтанзина в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести была примерно на 38% и 67% меньше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени лёгкой или средней степени тяжести была в пределах той, что наблюдалась у пациентов с нормальной функцией печени. Формальное исследование фармакокинетики не проводилось и сбор фармакокинетических данных у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд–Пью) не осуществлялся. Другие отдельные группы пациентов Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку подавляющую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях препарата Кадсила®, составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® формально не оценивалось. Клинические характеристики.

Ранний рак молочной железы (РРМЖ) Препарат Кадсила® в качестве монотерапии показан для адъювантного лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы с остаточным инвазивным заболеванием в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе таксанов и HER2-таргетной терапии.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) Препарат Кадсила® применяют при HER2-позитивном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве монотерапии после предшествующей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила ® с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. Следует избегать одновременного применения препарата Кадсила ® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. Ввиду этого следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимален потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом эмтанзином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периодов полувыведения ингибиторов). В случае если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечение трастузумабом эмтанзином невозможно отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет побочных реакций.

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии применённого препарата (Кадсила ®) должны быть чётко указаны в медицинской документации пациента. С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был приготовлен и вводится, – это Кадсила ® (трастузумаб эмтансин), а не другой лекарственный препарат, в состав которого входит трастузумаб (в том числе трастузумаб или трастузумаб дерукстекан). Тромбоцитопения О тромбоцитопении или снижении количества тромбоцитов часто сообщалось при применении трастузумаба эмтансина. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения, снижению дозы и приостановке лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба эмтансина. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм 3) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумабом эмтансином. Применение трастузумаба эмтансина пациентам с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм 3 до начала лечения не изучалось. В случае снижения количества тромбоцитов до 3 степени или выше (< 50 000/мм 3) трастузумаб эмтансин применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до 1 степени (≥ 75 000/мм 3) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кровотечение Во время лечения трастузумабом эмтансином сообщалось о случаях геморрагических явлений, в том числе со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальный исход. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Если одновременное применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует осуществлять с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения. Гепатотоксичность В ходе клинических исследований во время лечения трастузумабом эмтансином наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного повышения уровней сывороточных трансаминаз (трансаминаза 1–4 степени) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышение уровней трансаминаз обычно было временным, с максимальным повышением на день 8 после применения препарата и с последующим снижением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние на уровни трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ 1–2 степени увеличивалось в последующих циклах). В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до 1 степени или до нормы в течение 30 дней с момента введения последней дозы трастузумаба эмтансина (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтансином, наблюдались серьёзные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальный исход из-за поражения печени, обусловленного применением препарата. На полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом. Функцию печени следует контролировать до начала лечения и перед применением каждой дозы. У пациентов с повышением уровня АЛТ на исходном уровне (например, в связи с метастазами в печень) возможна склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения побочных реакций со стороны печени 3–5 степени или повышения показателей функциональных печёночных проб. Рекомендации по снижению дозы препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови приведены в разделе «Способ применения и дозы». У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтансином, по результатам биопсии печени были выявлены случаи узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени. УРГ является редким заболеванием печени, характеризующимся диффузной доброкачественной трансформацией печёночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; УРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз УРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития УРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдаемых при компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза УРГ лечение трастузумабом эмтансином необходимо окончательно прекратить. Применение трастузумаба эмтансина пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 × ВГН или общего билирубина > 1,5 × ВГН до начала лечения не изучалось. В случае повышения уровней сывороточных трансаминаз > 3 × ВГН и общего билирубина > 2 × ВГН лечение следует окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нейротоксичность В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, в основном 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с метастатическим раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 3 степени и пациенты с ранним раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований. Лечение трастузумабом эмтансином пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно прекратить до исчезновения симптомов или до улучшения проявлений до ≤ 2 степени. Состояние пациентов следует клинически контролировать на постоянной основе на предмет признаков/симптомов нейротоксичности. Дисфункция левого желудочка Пациенты, получающие лечение трастузумабом эмтансином, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтансином, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла < 40 %, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска возникновения кардиальных событий, общие и идентифицированные в ходе исследований адъювантной терапии трастузумабом рака молочной железы, включают: возраст пациента старше 50 лет, низкий исходный уровень ФВЛЖ (< 55 %), низкий уровень ФВЛЖ до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (> 25 кг/м 2). До начала лечения, а также через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения следует проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). При дисфункции левого желудочка в случае необходимости следует отсрочить введение препарата или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у пациентов исходный уровень ФВЛЖ составлял ≥ 50 %. Из клинических исследований исключались пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, серьёзной кардиальной аритмией, требующей лечения, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев перед рандомизацией или имеющейся одышкой в состоянии покоя вследствие прогрессирующего злокачественного новообразования. В обсервационном исследовании (BO39807) у пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49 % в условиях реальной клинической практики наблюдались случаи снижения ФВЛЖ > 10 % от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность. Решение о применении трастузумаба эмтансина пациентам с метастатическим раком молочной железы с низким значением ФВЛЖ следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, и у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца (см. раздел «Побочные реакции»). Токсическое воздействие на лёгкие В ходе клинических исследований препарата Кадсила ® были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ), включая пневмониты, которые иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в лёгких. Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила ® пациентам, у которых диагностировано интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, за исключением лучевого пневмонита при адъювантном лечении, когда трастузумаб эмтансин следует отменить навсегда в случае пневмонита ³ 3 степени или 2 степени без ответа на стандартное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с одышкой в состоянии покоя вследствие осложнений, вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием, с сопутствующими заболеваниями, а также у тех, кто одновременно получает лучевую терапию на область лёгких, возможен повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны лёгких. Инфузионные реакции Лечение препаратом Кадсила ® пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций, не изучалось; лечение препаратом Кадсила ® таким пациентам не рекомендуется. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии. Во время проведения клинических исследований при применении препарата Кадсила ® были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы не были тяжёлыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила ® пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями необходимо приостановить. Решение о повторном лечении должно базироваться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила ® следует окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих для жизни инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции повышенной чувствительности Лечение трастузумабом эмтансином пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности, не изучалось; лечение трастузумабом эмтансином таким пациентам не рекомендуется. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований при применении препарата Кадсила ® наблюдались случаи серьёзных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтансином необходимо окончательно прекратить. Реакции в месте инъекции Экстравазация трастузумаба эмтансина во время внутривенной инъекции может привести к локальной боли. В исключительных случаях возможны тяжёлые поражения тканей и некроз эпидермиса. При возникновении экстравазации необходимо немедленно прекратить инфузию и регулярно осматривать пациента, поскольку некроз может возникать в течение дней/недель после инфузии. Вспомогательные вещества с известным действием Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается не содержащим натрия. Препарат содержит 1,1 мг полисорбата 20 в каждом флаконе по 100 мг и 1,7 мг полисорбата 20 в каждом флаконе по 160 мг. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Кадсила ® и в течение по меньшей мере 7 месяцев после окончания лечения. Пациентам-мужчинам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Данных о применении препарата Кадсила ® беременным женщинам нет. При применении трастузумаба, компонента препарата Кадсила ®, во время беременности он может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период случаи олигогидрамниона, некоторые из которых были связаны с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования на животных близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидов, что и DM1, предполагают, что DM1, цитотоксический компонент препарата Кадсила ®, ингибирующий микротрубочки, очевидно, оказывает тератогенное и потенциально эмбриотоксическое действие. Применение препарата Кадсила ® беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможном вредном влиянии препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила ®.

Грудное вскармливание

Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила ® в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины должны прекратить грудное вскармливание до начала лечения препаратом Кадсила ®. Женщины могут возобновить грудное вскармливание через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности для трастузумаба эмтансина не проводились.

Трастузумаб эмтанзин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие известные побочные реакции, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции (приливы, озноб, повышение температуры, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до уменьшения этих симптомов.

Лечение препаратом Кадсила ® в виде внутривенной инфузии следует проводить только под наблюдением медицинского специалиста (подготовленного для лечения аллергических/анафилактических инфузионных реакций в условиях, когда возможно немедленное проведение всех мер неотложной помощи), который имеет опыт лечения онкологических больных (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, получающие препарат Кадсила ® , должны иметь опухоль с HER2-позитивным статусом, оцениваемым с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеющим степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с помощью валидированного метода. С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был приготовлен и вводится, – это Кадсила ® ( трастузумаб эмтанзин ), а не другой лекарственный препарат, в состав которого входит трастузумаб (в том числе трастузумаб или трастузумаб дерукстекан ). Препарат Кадсила ® должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции. Рекомендуемая доза препарата Кадсила ® составляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недель (21-дневный цикл). Начальную дозу вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и в течение по меньшей мере 90 минут после введения начальной дозы препарата на предмет появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения во время проведения инфузии. Во время послерегистрационного применения наблюдались случаи отсроченного поражения или некроза эпидермиса после экстравазации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы препарата Кадсила ® можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и в течение по меньшей мере 30 минут после инфузии. Скорость инфузии препарата Кадсила ® необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении угрожающих жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила ® необходимо прекратить. Продолжительность лечения Ранний рак молочной железы (РРМЖ) Пациентам необходимо получить в общей сложности 14 циклов лечения, если не разовьется прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Метастатический рак молочной железы (MРМЖ) Пациентам необходимо получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Изменение дозы препарата Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата, снижения дозы или прекращения лечения препаратом Кадсила ® в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1–2. Дозу препарата Кадсила ® не следует повторно повышать после того, как было проведено её снижение. Таблица 1 Схема снижения дозы препарата Снижение дозы препарата (начальная доза 3,6 мг/кг) Назначаемая доза Первое снижение дозы 3 мг/кг Второе снижение дозы 2,4 мг/кг Требования к дальнейшему снижению дозы Прекращение лечения Таблица 2 Рекомендации по изменению дозы препарата Изменение дозы препарата для пациентов с ранним раком молочной железы Побочная реакция Тяжесть Изменение лечения Тромбоцитопения 2–3 степени в день запланированного введения препарата (от 25 000 до < 75 000/мм 3 ) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм 3 ), после чего применять препарат в той же дозе. Если пациенту нужно 2 отсрочить введение препарата из-за тромбоцитопении, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы на один уровень. 4 степени в любое время (< 25 000/мм 3 ) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм 3 ), снизить дозу на один уровень. Повышение уровня аланинаминотрансферазы ( AЛT ) 2–3 степени (от > 3,0 до ≤ 20 × ВГН в день запланированного введения препарата) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень AЛT не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень. 4 степени (от > 20 × ВГН в любое время) Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы ( AСT ) 2 степени (от > 3,0 до ≤ 5 × ВГН в день запланированного введения препарата) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень AСT не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе. 3 степени (от > 5 до ≤ 20 × ВГН в день запланированного введения препарата) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень AСT не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень. 4 степени (> 20 × ВГН в любое время) Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Гипербилирубинемия Уровень общего билирубина от > 1,0 до ≤ 2,0 × ВГН в день запланированного введения препарата Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1,0 × ВГН, снизить дозу на один уровень. Уровень общего билирубина > 2 × ВГН в любое время Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Медикаментозное поражение печени ( МПП ) Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 × ВГН и одновременно общий билирубин > 2 × ВГН Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда при отсутствии другой вероятной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных препаратов. Узловая регенераторная гиперплазия ( УРГ ) Всех степеней Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда. Периферическая нейропатия 3–4 степени Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до ≤ 2 степени. Дисфункция левого желудочка ФВЛЖ < 45 % Не применять трастузумаб эмтанзин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛЖ < 45 %, трастузумаб эмтанзин следует отменить. ФВЛЖ от 45 % до < 50 % и снижение от исходного уровня на ≥ 10 %* Не применять трастузумаб эмтанзин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если ФВЛЖ остается < 50 % и снижение от исходного уровня снижается до < 10 %, прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. ФВЛЖ от 45 % до < 50 % и снижение от исходного уровня < 10 %* Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. ФВЛЖ ≥ 50 % Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином. Сердечная недостаточность Симптоматическая ХСН, СДЛЖ 3–4 степени или сердечная недостаточность 3–4 степени, или сердечная недостаточность 2 степени, сопровождающаяся ФВЛЖ < 45 % Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Легочная токсичность Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда. Пневмонит, связанный с лучевой терапией 2 степени Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином, если пневмонит не исчезает при применении стандартного лечения. 3–4 степени Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Изменение дозы препарата для пациентов с метастатическим раком молочной железы Побочная реакция Тяжесть Изменение лечения Тромбоцитопения 3 степени (от 25 000 до < 50 000/мм 3 ) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм 3 ), после чего применять препарат в той же дозе. 4 степени ( < 25 000/мм 3 ) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени ≤ 1 (≥ 75 000/мм 3 ), снизить дозу на один уровень. Повышение уровней трансаминаз ( AСT / AЛT ) 2 степени (от > 2,5 до ≤ 5 × ВГН) Применять препарат в той же дозе. 3 степени (от > 5 до ≤ 20 × ВГН) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень AСT/AЛT не снизится до ≤ 2 степени, снизить дозу на один уровень. 4 степени ( > 20 × ВГН) Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Гипербилирубинемия 2 степени (от > 1,5 до ≤ 3 × ВГН) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе. 3 степени (от > 3 до ≤ 10 × ВГН) Не применять трастузумаб эмтанзин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень. 4 степени ( > 10 × ВГН) Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. Медикаментозное поражение печени ( МПП ) Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 × ВГН и одновременно общий билирубин > 2 × ВГН Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда при отсутствии другой вероятной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных препаратов. Узловая регенераторная гиперплазия ( УРГ ) Всех степеней Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда. Дисфункция левого желудочка Симптоматическая ХСН Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. ФВЛЖ <40 % Не применять трастузумаб эмтанзин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛЖ <40 %, прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. ФВЛЖ от 40 % до < 45 % и снижение от исходного уровня на ≥ 10 % Не применять трастузумаб эмтанзин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если ФВЛЖ не восстанавливается до < 10 % исходного уровня, прекратить лечение трастузумабом эмтанзином. ФВЛЖ от 40 % до < 45 % и снижение от исходного уровня < 10 % Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. ФВЛЖ > 45 % Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином. Периферическая нейропатия 3–4 степени Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до ≤ 2 степени. Легочная токсичность Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином навсегда. AЛT − аланинаминотрансфераза ; AСT − аспартатаминотрансфераза , ХСН − застойная сердечная недостаточность, ФВЛЖ − фракция выброса левого желудочка, СДЛЖ − систолическая дисфункция левого желудочка, TBILI − общий билирубин, ВГН − верхняя граница нормы. *До начала лечения трастузумабом эмтанзином. Отсроченная или пропущенная доза препарата Если запланированная доза препарата пропущена, её необходимо ввести как можно быстрее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введениями доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозированию, приведенными выше. Периферическая нейропатия Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсила ® , пока нейропатия не восстановится до ≤ 2 степени. При возобновлении лечения можно рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. таблицу 1). Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Кадсила ® пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется. Недостаточно данных, чтобы установить безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Однако результаты анализа подгрупп 345 пациентов в возрасте ≥ 65 лет в исследовании MO28231 демонстрируют тенденцию к повышению частоты нежелательных явлений 3, 4 и 5 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводящих к временному прекращению/полной отмене лечения, однако с похожей частотой нежелательных явлений 3 и более высокой степени, классифицированных как связанные с лечением. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность Коррекция дозы при применении препарата Кадсила ® в начальной дозе пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Потенциальная потребность коррекции дозы препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать. Печеночная недостаточность Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, наблюдавшейся при применении трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Особенности применения»). Дети Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Специальные инструкции по применению При работе с лекарственным препаратом следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры. Восстановленный раствор препарата Кадсила ® следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, не содержащих в своем составе латекса и поливинилхлорида. Если для инфузии применяется 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был приготовлен и вводится, – это Кадсила ® ( трастузумаб эмтанзин ), а не другой лекарственный препарат, в состав которого входит трастузумаб (в том числе трастузумаб или трастузумаб дерукстекан ). Инструкции по восстановлению С помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина. С помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного растворения. Флакон НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Восстановленный раствор перед его применением необходимо проверить визуально на наличие твердых частиц и возможное изменение цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного раствора должен быть от бесцветного до светло-коричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы или мутный, или изменил цвет. Инструкции по разведению Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3,6 мг трастузумаба эмтанзина/кг массы тела (относительно режима снижения дозы препарата см. выше): Объем (мл) = общая доза для введения (масса тела (кг) × доза препарата (мг/кг)) / 20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора) Соответствующее количество раствора необходимо отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,45 % (4,5 мг/мл) раствора натрия хлорида или 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида. Раствор глюкозы (5 %) использовать не следует (см. раздел «Несовместимость»). Раствор натрия хлорида (0,45 %) можно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Если для инфузии применяется 0,9 % раствор натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. Во время хранения раствор для инфузии не замораживают и не встряхивают. Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Срок годности восстановленного раствора Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС при условии, что приготовление восстановленного раствора происходило в контролируемых и асептических валидированных условиях. Через 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб эмтанзин следует утилизировать. Срок годности готового (разведенного) раствора для инфузий Восстановленный раствор препарата Кадсила ® , разведенный в инфузионном пакете, содержащем 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий или 0,45 % (4,5 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий, стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС при условии, что приготовление этого раствора происходило в контролируемых и валидированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении в случае разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® детям не установлены.

Антидот трастузумаба эмтансина неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать на предмет симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось при лечении трастузумабом эмтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент ошибочно принял трастузумаб эмтансин в дозе 6 мг/кг и умер примерно через 3 недели после передозировки препарата; причинно-следственная связь между смертью и применением препарата Кадсила® не установлена.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата Кадсила ® оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациентов с раком молочной железы, при этом: наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, абдоминальная боль, мышечно-скелетная боль и рвота; наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25 %) при применении трастузумаба эмтанзина были: тошнота, слабость, мышечно-скелетная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровней трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2 %) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥1/1000 и < 1/100), редкие (≥1/10000 и < 1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE. Ниже приведены суммарные данные за весь период лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N=1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтанзином — 10) и исследовании раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N=740; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтанзином — 14). Инфекции и инвазии: очень частые — инфекции мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые — тромбоцитопения, анемия; частые — нейтропения, лейкопения. Со стороны иммунной системы: очень частые — повышенная чувствительность к препарату. Нарушения обмена веществ и питания: частые — гипокалиемия. Психические нарушения: очень частые — бессонница. Со стороны нервной системы: очень частые — периферическая нейропатия, головная боль; частые — дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение. Со стороны органов зрения: частые — сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения. Со стороны сердца: частые — дисфункция левого желудочка. Со стороны сосудов: очень частые — кровоизлияния; частые — артериальная гипертензия. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень частые — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечастые — пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; частые — диспепсия, кровоточивость десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые — повышение уровня трансаминаз; частые — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови; нечастые — гепатотоксичность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия; редкие — печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — высыпания, зуд, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые — скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые — слабость, лихорадка, астения; частые — озноб, периферические отеки; нечастые — экстравазация в месте инъекции. Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые — инфузионные реакции; нечастые — легочный пневмонит. Описание отдельных побочных реакций

Тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась у 24,9 % пациентов и была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения (2,6 %). О тромбоцитопении сообщалось у 28,6 % пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частой из побочных реакций всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, а также наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения (4,2 %), прерыванию лечения и снижению дозы. У большинства пациентов наблюдались тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000/мм 3), при этом максимальное снижение количества тромбоцитов наблюдалось на день 8; в целом количество тромбоцитов повышалось до 0 или 1 степени (≥ 75 000/мм 3) к моменту введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (< 50 000/мм 3) составила 8,7 % у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом эмтанзином, и 5,7 % у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Кровотечение

Во время клинических исследований трастузумаба эмтанзина о геморрагических событиях сообщалось у 34,8 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 2,2 %. О геморрагических событиях у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось у 29,2 % пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 0,4 %, в том числе одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были зафиксированы случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила ® наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1–4 степени) (см. раздел «Особенности применения»). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсила ® на уровни трансаминаз, и в целом с последующим восстановлением трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 24,2 % пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени — у 4,2 % и 2,7 % пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). О повышении уровней трансаминаз сообщалось у 32,6 % пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось у 1,6 % пациентов с ранним раком молочной железы. Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими исходами; результаты последующих обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволяло пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или сниженной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтанзина (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (C max), общей экспозицией трастузумаба эмтанзина (AUC) или C max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований во время лечения трастузумабом эмтанзином о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2,2 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4 % пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно у 22 % (у 7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49 %, которым было начато лечение трастузумабом эмтанзином, наблюдалось снижение ФВЛЖ > 10 % от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность; у большинства пациентов наблюдались другие сердечно-сосудистые факторы риска. Дисфункция левого желудочка наблюдалась у 3,0 % пациентов с ранним раком молочной железы, со 3 степенью тяжести у 0,5 % пациентов, и не было случаев более высокой степени. Информацию по модификации дозы при снижении ФВЛЖ см. в таблице 2 в разделе «Способ применения и дозы» и в разделе «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина регистрировались случаи периферической нейропатии, главным образом 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 29,0 %, а ≥ 2 степени — 8,6 %. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 32,0 %, а ≥ 2 степени — 10,1 %.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина об инфузионных реакциях сообщалось у 4 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаях инфузионных реакций 3 степени тяжести. Об инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. Об инфузионных реакциях сообщалось у 1,6 % пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакциях повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 2,7 % пациентов с РРМЖ, 3 степени — у 0,4 % пациентов, и не было случаев более высокой степени. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и проходили на фоне лечения. Рекомендации по модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Иммуногенность

Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, трастузумаб эмтанзин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 1243 пациентов в семи клинических исследованиях были обследованы в различные моменты времени на ответ на применение трастузумаба эмтанзина в виде образования антитерапевтических антител (АТА). У 5,1 % пациентов (64 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумабу эмтанзину в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фазы у 6,4 % (24/376) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтанзину. В исследовании EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2 % (24/466) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтанзину, из них у 13 пациентов также были выявлены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) у 4,0 % (16/401) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтанзину, из них у 5 пациентов также были выявлены нейтрализующие антитела. Учитывая низкую частоту возникновения антител к лекарственному средству, влияние этих антител на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность трастузумаба эмтанзина неизвестно.

Экстравазация

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина наблюдались реакции, вторичные по отношению к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. Во время пострегистрационного применения наблюдались случаи поражения или некроза эпидермиса после экстравазации в течение дней/недель после инфузии. На сегодняшний день специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом эмтанзином, неизвестно (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 приведена информация об отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977/EMILIA и исследования BO27938/KATHERINE.

Таблица 3 Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977/EMILIA

Показатели | Трастузумаб эмтанзин (N=490) Все степени % | Степень 3 % | Степень 4 % Печеночные параметры Повышение уровней билирубина | 21 | < 1 | 0 Повышение уровня АСТ | 98 | 8 | < 1 Повышение уровня АЛТ | 82 | 5 | < 1 Гематологические параметры Снижение количества тромбоцитов | 85 | 14 | 3 Снижение уровня гемоглобина | 63 | 5 | 1 Снижение количества нейтрофилов | 41 | 4 | < 1 Калий Снижение уровня калия | 35 | 3 | < 1

Таблица 4 Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у пациентов, участвовавших в исследовании BO27938/KATHERINE

Показатели | Трастузумаб эмтанзин (N=740) Все степени % | 3 степени (%) | 4 степени (%) Печеночные показатели Повышение уровня билирубина | 11 | 0 | 0 Повышение уровня AСT | 79 | <1 | 0 Повышение уровня AЛT | 55 | <1 | 0 Гематологические показатели Снижение количества тромбоцитов | 51 | 4 | 2 Снижение уровня гемоглобина | 31 | 1 | 0 Снижение количества нейтрофилов | 24 | 1 | 0 Калий Снижение уровня калия | 26 | 2 | <1

4 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Восстановленный раствор и раствор для инфузий не замораживать. Несовместимость. Не следует использовать раствор глюкозы (5 %), поскольку он приводит к агрегации белка. Трастузумаб эмтанзин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции по применению».

Флакон объёмом 15 мл (для дозирования препарата 100 мг) или объёмом 20 мл (для дозирования препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопее, герметизированный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабжённый пластмассовым диском, открывающимся. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн -Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария