Кабометикс 40 мг, таблетки

1 ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАБОМЕТИКС (CABOMETYX®)

активное вещество: кабозантиниб (S)-малат 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантиниба (S)-малата, что эквивалентно кабозантинибу 20 мг или 40 мг, или 60 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат; пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипromеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 60 мг Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб. Код АТХ L01E X07.

Механізм дії Кабозантініб – низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, що інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (RTKs), які беруть участь у процесах росту пухлин та ангіогенезу, патологічної зміни кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів та метастатичної прогресії пухлини. У результаті оцінки інгібуючої активності проти різних кіназ кабозантініб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ (рецептор фактора росту гепатоцитів) та рецепторів VEGF (фактор росту ендотелію судин). Крім того, кабозантініб інгібує інші 2 тирозинкінази, включаючи GAS6 -рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стовбурових клітин (КІТ), TRKB, Fms-подібну тирозинкіназу-3 (FLT3) та ТІЕ-2. Фармакодинамічні ефекти Кабозантініб показав пригнічення росту пухлини, пов’язан е з дозою, регрес пухлини та/або пригнічене метастазування в широкому діапазоні доклінічних моделей пухлини. Кардіологічна електрофізіологія Збільшення від вихідного рівня у корегованому інтервалі QT з коригуванням Фрідеріція (QTcF) на 10 –15 мсек на 29 -й день (але не на 1 -й день) після початку лікування кабозантінібом (в дозі 140 мг на день) спостерігалося у контрольованому клінічному дослідженні за участю хворих на медулярний рак щитовидної залози. Цей ефект не був пов’язаний із морфологічними змінами передсердної хвилі або виникненням нових серцевих ритмів. У цьому дослідженні жоден пацієнт, який отримував кабозантініб, не мав підтвердженого QTcF > 500 мсек, що не було підтверджено при лікуванні НКК або ГЦК (у дозі 60 мг). Клінічна ефективність та безпека Клінічні дані щодо нирковоклітинної карциноми (НКК) після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС при лікуванні нирковоклітинної карциноми після попереднього лікування засобами, які впливають на VEGF, оцінювали у рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (METEOR). Пацієнти з розповсюдженою світлоклітинною нирковоклітинною карциномою (НКК), які раніше отримували щонайменше 1 курс лікування інгібіторами рецепторів тирозинкінази VEGF (VEGFR TKI), були рандомізовані (1:1) для прийому КАБОМЕТИКСУ (N = 330) або еверолімусу ( N = 328). Пацієнти могли отримувати інші попередні курси терапії, включаючи цитокіни, або антитіла, спрямовані на VEGF, на рецептори запрограмованої клітинної смерті -1 (PD -1) або його ліганди. Допускалися раніше ліковані пацієнти із метастазами у головний мозок. Виживаність без прогресування захворювання оцінювалася комітетом з проведення сліпої незалежної радіологічної експертизи, а первинний аналіз був проведений серед перших 375 рандомізованих пацієнтів. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів з об’єктивною відповіддю та загальна виживаність (ЗВ). Оцінювання пухлини проводилися кожні 8 тижнів протягом перших 12 місяців, потім – через кожні 12 тижнів. Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними у групах, що приймали КАБОМЕТИКС та еверолімус. Більшість пацієнтів були чоловічої статі (75 %), середній вік – 62 роки. 71 % пацієнтів отримали лише один попередній курс VEGFR TKI; 41 % пацієнтів отримали сунітиніб як єдиний попередній курс VEGFR TKI. Відповідно до критеріїв прогностичної категорії ризику Меморіального онкологічного центру Слоана – Кеттерінга (MSKCC), 46 % мали сприятливий перебіг (0 факторів ризику), 42 % – проміжний (1 фактор ризику), 13 % – поганий (2 або 3 фактори ризику). 54 % пацієнтів мали 3 або більше органів з метастазами, включаючи легені (63 %), лімфатичні вузли (62 %), печінку (29 %) та кістки (22 %). Середня тривалість лікування становила 7,6 місяц я (діапазон 0,3–20,5) у пацієнтів, які отримували КАБОМЕТИКС, та 4,4 місяця (діапазон 0,21– 18,9) у пацієнтів, які отримували еверолімус. Статистично значуще покращення виживаності без прогресування захворювання спостерігається при застосуванні КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолімусом ( рисунок 1 та таблиця 1). Планований проміжний аналіз загальної виживаності проводився під час аналізу в иживаності без прогресування захворювання та не досяг межі статистичної значущості (202 явища, Н R = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). У наступному незапланованому проміжному аналізі загальної виживаності було показано статистично значуще покращення у хворих, які приймали КАБОМЕТИКС, порівняно з групою еверолімусу (320 явищ, медіана 21,4 місяця та 16,5 місяця, Н R = 0,66 [0,53, 0,83], р = 0,0003, рисунок 2). Порівнянні результати щодо ЗВ спостерігалися при подальшому (дескриптивному) аналізі 430 явищ. Дослідницький аналіз в иживаності без прогресування захворювання та загальної 3 виживаності у групі «всі рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного лікарського засобу » також показав надійні результати на користь КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолімусом у різних підгрупах відповідно до віку (до < 65 років у порівнянні з > 65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана – Кеттерінга (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 або 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до < 1 року порівняно з > 1 року), МЕТ статус пухлини (високий в порівнянні з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність в порівнянні з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з присутністю), метастази в кістках та вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з наявністю), кількість попередніх курсів VEGFR-TKI (1 порівняно з > 2), тривалість першого VEGF(< 6 місяців порівняно > 6 місяців). Результати щодо частки пацієнтів з об’єктивною відповіддю наведено у таблиці 2. Рис. 1. Крива виживаності без прогресування захворювання, визначеної незалежним комітетом радіологічної експертизи у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (перші 375 рандомізованих пацієнтів) (метод Каплана – Мейєра, дослідження METEOR) Таблиця 1 Резюме результатів виживаності без прогрес ування захворювання (ВБПЗ), визначен ої незалежним комітетом радіологічної експертизи у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (дослідження METEOR) Первинний аналіз ВБПЗ популяції Популяція ІТТ Кінцева точка КАБОМЕТИКС Еверолімус КАБОМЕТИКС Еверолімус N = 187 N = 188 N = 330 N = 328 Медіана часу ВБПЗ (95 % ДІ – 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) КАБОМЕТИКС Еверолімус Місяці Кількість пацієнтів групи ризику КАБОМЕТИКС Еверолімус Імовірність виживаності без прогресування захворювання 4 довірчий інтервал), місяці Співвідношення ризиків(HR) (95 % ДІ), p-значення1 0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001 1 Стратифікований логарифмічний ранговий критерій. Рис. 2. Крива загальної виживаності пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (метод Каплана – Мейєра, дослідження METEOR) Таблиця 2 Резюме даних стосовно кількості пацієнтів з об ’єктивною відповіддю згідно зі звітом незалежного комітету радіологічної експертизи (IRC) та звіту дослідників серед хворих на НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) Кінцева точка Первинний аналіз показника об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані IRC Показник об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані дослідників КАБОМЕТИКС Еверолімус КАБОМЕТИКС Еверолімус N = 330 N = 328 N = 330 N = 328 Показник об’єктивної відповіді (лише часткова об’єктивна 17 % (13 %, 22 %) 3 % (2 %, 6 %) 24 % (19 %, 29 %) 4 % (2 %, 7 %) КАБОМЕТИКС Еверолімус Місяці Кількість пацієнтів групи ризику КАБОМЕТИКС Еверолімус Імовірність загальної виживаності 5 відповідь) (ДІ 95 %) p-значення1 p < 0,0001 p < 0,0001 Часткова відповідь 17 % 3 % 24 % 4 % Медіана часу до першої відповіді, місяці (ДІ 95%) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14(1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8;5,6) Стабілізація захворювання як найкраща відповідь 65 % 62 % 63 % 63 % Прогресування захворювання як найкраща відповідь 12 % 27 % 9 % 27 % 1 Критерій хі-квадрат. Клінічні дані щодо лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС пацієнтам з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування, оцінювали в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні (CABOSUN). Пацієнти (N = 157) з раніше не лікованою, місцево розповсюдженою або метастатичною світлоклітинною НКК були рандомізовані (1:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N = 79) або сунітинібу (N = 78). Пацієнти повинні були мати захворювання середнього або високого ризику відповідно до визначень категорій ризику за класифікацією Міжнародного консорціуму баз даних метастатичних форм НКК (IMDC). Пацієнти були стратифіковані за групою ризику IMDC і наявністю кісткових метастазів (так /ні). Близько 75 % пацієнтів перенесли операцію з видалення нирки до початку лікування. Пацієнт повинен був мати один або два із зазначених нижче факторів ризику у випадку середнього ризику та три або більше факторів у випадку високого ризику: час з моменту діагностики НКК до системного лікування < 1 року, гемоглобін < НМН (нижня межа норми), корегований рівень кальцію > ВМН (верхня межа норми), індекс KPS < 80 %, нейтрофіли > ВМН, тромбоцити > ВМН. Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Вторинні кінцеві точки ефективності були визначені як показник об ’єктивної відповіді та загальна виживаність. Оцінку пухлини проводили кожні 12 тижнів. Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання були аналогічними у групах застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС та сунітинібу. Більшість пацієнтів були чоловіками (78 %); середній вік – 62 роки. Розподіл пацієнтів за групами ризику IMDC був таким: 81 % пацієнтів у групі середнього ризику (1 –2 фактори ризику), а 19 % – в групі високого ризику (≥ 3 факторів ризику). Більшість пацієнтів (87 %) мали оцінку за функціональним статусом ECOG 0 або 1; 13 % – оцінку 2. Кісткові метастази виявлен о у 36 % пацієнтів. Статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання, яке ретроспективно оцінював незалежний комітет з проведення сліпої радіологічної експертизи (IRC), продемонструвало переваги на користь лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з сунітинібом ( рисунок 3, таблиця 3). Результати аналізу, проведеного дослідником та IRC, щодо визначення виживаності без прогресування захворювання узгоджувалися між собою. Пацієнти з позитивним і негативним статусом МЕТ демонстрували сприятливий ефект лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з сунітинібом; причому більша активність спостерігалася у пацієнтів з позитивним статусом МЕТ в порівнянні з пацієнтами з негативним статусом MET (HR = 0,32 (0,16, 0,63) порівняно з 0,67 (0,37, 1,23) відповідно). 6 Терапію лікарським засобом КАБОМЕТИКС пов’язували з тенденцією до більш тривалої виживаності порівняно з сунітинібом ( таблиця 3). Це дослідження було недостатньо потужним для аналізу загальної виживаності, а отримані дані були незрілими. Дані стосовно показника об’єктивної відповіді наведено в таблиці 3. Рис. 3. Крива виживаності без прогресування захворювання у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (дані IRC, метод Каплана – Мейєра) Таблиця 3 Результати ефективності у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (популяція ITT, дослідження CABOSUN) Показник КАБОМЕТИКС (N = 79) Сунітиніб (N = 78) Виживаність без прогресування захворювання за даними IRCа Медіана виживаності без прогресування (95 % ДІ) 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2) HR (95 % ДІ); стратифікованоб, в 0,48 (0,32; 0,73) Двостороннє, логарифмічне рангове p -значення: стратифікованоб p = 0,0005 Виживаність без прогресування захворювання за даними дослідника Медіана виживаності без прогресування (95 % ДІ) 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2) HR (95 % ДІ), стратифікованоб, в 0,56 (0,37; 0,83) Двостороннє, логарифмічне рангове p -значення: стратифікованоб p = 0,0042 Загальна виживаність Медіана загальної виживаності у місяцях (95 % ДІ) 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0) HR (95 % ДІ), стратифікованоб, в 0,74 (0,47; 1,14) Показник об’єктивної відповіді, n (%) за даними IRC Повні відповіді 0 0 Часткові відповіді 16 (20) 7 (9) КАБОМЕТИКС Еверолімус Місяці Кількість пацієнтів групи ризику КАБОМЕТИКС Еверолімус Імовірність виживаності без прогресування захворювання 7 Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді) 16 (20) 7 (9) Стабілізація захворювання 43 (54) 30 (38) Прогресування захворювання 14 (18) 23 (29) Показник об’єктивної відповіді, n (%) за даними дослідника Повні відповіді 1 (1) 0 Часткові відповіді 25 (32) 9 (12) Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді) 26 (33) 9 (12) Стабілізація захворювання 34 (43) 29 (37) Прогресування захворювання 14 (18) 19 (24) а Відповідно до прийнятих в ЄС цензурування даних. б Фактори стратифікації відповідно до IxRS включали категорії ризиків IMDC (середній ризик, високий ризик та наявність метастазів у кістках (так/ні)). в Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса з корегуванням на фактори стратифікації відповідно до IxRS. Відношення ризиків < 1 вказує на виживаність без прогресування на користь кабозантінібу. Клінічні дані при гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК) Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС оцінювали в рандомізованому подвійно сліпому плацебо -контрольованому дослідженні фази ІІІ (CELESTIAL). Пацієнти (N = 707) з Г ЦК, що не реагує на радикальне лікування, які раніше отримували сорафеніб у зв’язку з розповсюдженою формою захворювання, були рандомізовані (2:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N = 470) або плацебо (N = 237). Пацієнти могли отримувати ще одну попередню системну терапію у зв’язку з розповсюдженою формою захворювання на додаток до сорафенібу. Рандомізація була стратифікована за етіологією захворювання (вірус гепатиту В [з або без вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша категорія пацієнтів), географічним регіоном (Азія, інші регіони) та за наявністю екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (так/ні). Первинна кінцева точка ефективності була визначена як загальна виживаність. Вторинними кінцевими точками ефективності були виживаність без прогресування захворювання та показник об ’єктивної відповіді, що оцінюються дослідником з використанням Критеріїв оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах (RECIST) 1.1. Пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Суб ’єкти продовжували лікування сліпим методом після радіологічного підтвердження прогресування захворювання, допоки вони відчували клінічні переваги або допоки не виникне потреба у подальшій системній терапії або місцевій , спрямованій на печінку протипухлинній терапії. Перехід з плацебо до кабозантінібу не дозволявся під час сліпої фази лікування. Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними у групах застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС та плацебо і представлені нижче для всіх 707 рандомізованих пацієнтів: чоловіки – 82 %; середній вік пацієнтів – 64 роки; представники європеоїдної раси – 56 %, азіати – 34 %; оцінка функціонального статусу за критеріями ECOG на рівні 0 – 53 % або на рівні 1 – 47 %; печінкова недостатність ступеня А за класифікацією Чайлда – П’ю – 99 %, ступеня В – 1 %; етіологія ГКК включала 38 % пацієнтів з вірусом гепатиту В (ВГВ), 21 % – з вірусом гепатиту С (ВГС), 40 % – інших (ані ВГВ, ані ВГС); наявність макроскопічної судинної інвазії та/або позапечінкової пухлини – 78 %; рівні альфа-фетопротеїну (AFP) ≥ 400 мкг/л – 41 %; місцево-реґіонарна трансартеріальна емболізація або процедури хемоінфузії – 44 %; променева терапія перед лікуванням кабозантінібом – 37 %; медіана тривалості лікування сорафенібом – 5,32 місяця; 8 72 % пацієнтів отримували одну, а 28 % – 2 попередні схеми системної терапії для лікування розповсюдженої форми захворювання. Статистично значуще поліпшення загальної виживаності було продемонстровано для лікарського засобу КАБОМЕТИКС відносно плацебо (таблиця 4, рисунок 4). Дані стосовно виживаності без прогресування захворювання та показник об’єктивної відповіді представлено в таблиці 4. Таблиця 4 Результати ефективності у пацієнтів з ГЦК (популяція ITT, дослідження CELESTIAL) Показник КАБОМЕТИКС (N = 470) Плацебо (N = 237) Загальна виживаність Медіана загальної виживаності (95 % ДІ), місяці 10,2 (9,1; 12,0) 8,0 (6,8; 9,4) HR (95 % ДІ)1,2 0,76 (0,63; 0,92) p-значення 1 p = 0,0049 Виживаність без прогресування захворювання3 Медіана виживаності без прогресування (95 % ДІ) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9) HR (95 % ДІ)1 0,44 (0,36; 0,52) p-значення1 p < 0,0001 Розрахунок частки пацієнтів без певних подій через 3 місяці після лікування (метод Каплана – Мейєра) % (95 % ДІ) 67,0 % (62,2 %; 71,3 %) 33,3 % (27,1 %; 39,7 %) Показник об’єктивної відповіді, n (%)3 Повні відповіді (CR) 0 0 Часткові відповіді (PR) 18 (4) 1 (0,4) Об’єктивна відповідь (CR+PR) 18 (4) 1 (0,4) p-значення1,4 p = 0,0086 Стабілізація захворювання 282 (60) 78 (33) Прогресування захворювання 98 (21) 131 (55) 1 2-сторонній, стратифікований, логарифмічний ранговий критерій, в якому факторами стратифікації є етіологія захворювання (вірус гепатиту В [з або без вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша категорія пацієнтів), географічний регіон (Азія, інші регіони) та наявність екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (так/ні) (за даними IVRS). 2 Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса. 3 За оцінкою дослідника відповідно до критеріїв RECIST 1.1. 4 Стратифікований критерій Кохрана – Мантеля – Гензеля (CMH). 9 0 6 12 18 24 30 36 42 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Рис. 4. Крива загальної виживаності (метод Каплана – Мейєра, дослідження CELESTIAL) Місяці КАБОМЕТИКС Плацебо Вірогідність виживаності Кількість пацієнтів групи ризику КАБОМЕТИКС Плацебо 10 0 6 12 18 24 30 36 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Рис. 5. Крива виживаності без прогресування захворювання (метод Каплана – Мейєра, дослідження CELESTIAL) Частка системної непроменевої і локальної, спрямованої на печінку системної протипухлинної терапії не за протоколом (NPACT) становила 26 % у групі застосування кабозантінібу і 33 % у групі плацебо. Пацієнтам, які отримували такі види терапії, довелося припинити лікування досліджуваним режимом. Пошуковий аналіз загальної виживаності з цензуруванням даних за застосуванням NPACT забезпечив дані на підтримку результатів первинного аналізу: показник HR, скоригований на фактори стратифікації (на IxRS), становив 0,66 (95 % ДІ: 0,52, 0,84; стратифіковане логарифмічне рангове p -значення 0,0005). Розрахована середня тривалість загальної виживаності методом Каплана – Мейєра становила 11,1 місяця в групі кабозантінібу порівняно з 6,9 місяця в групі плацебо, що дає розрахункову відмінність у медіанах на рівні 4,2 місяця. Якість життя оцінювали без прив’язки до конкретного захворювання (QoL) за допомогою опитувальника EuroQoL EQ -5D-5L. Негативний вплив лікарського засобу К АБОМЕТИКС порівняно з плацебо на показник індексу корисності EQ -5D спостерігався протягом перших тижнів лікування. Після цього періоду доступні лише обмежені дані QoL. Педіатрична популяція Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання представити результати досліджень лікарського засобу КАБОМЕТИКС у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо лікування гепатоцелюлярної карциноми, а також карцином нирок і ниркової миски (за винятком нефробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобластної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирок) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно інформації про застосування лікарського засобу дітям).

Абсорбция Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Месяцы Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо КАБОМЕТИКС Плацебо 11 После перорального приёма пиковая концентрация кабозантиниба в плазме достигается через 3–4 часа. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после приёма, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти кишечно-печёночную рециркуляцию. Повторное ежедневное применение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантиниба примерно в 4 –5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время») по сравнению с однократным введением дозы; стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день. Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (41 % и 57 % соответственно) по сравнению с состоянием натощак у здоровых добровольцев, которые принимали перорально одну дозу кабозантиниба, составлявшую 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой через 1 час после приёма кабозантиниба, отсутствует. Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после приёма разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19 % максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после приёма таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» менее чем на 10 % наблюдалась после приёма таблеток кабозантиниба (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

Распределение Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥ 99,7 %). На основании измерения фармакокинетических показателей объём распределения (Vz) составляет примерно 212 л. Связывание с белками плазмы не изменялось у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация Кабозантиниб метаболизируется in vivo. Четыре метаболита были обнаружены в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») более 10 % от исходных метаболитов: XL184 -N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6 -десметил амида. Два неконъюгированных метаболита (XL184 -N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют < 1 % целевой активности ингибирования киназы исходного кабозантиниба, каждый из них составляет < 10 % общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством. Кабозантиниб является субстратом для метаболизма CYP3A4 in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 ингибирует образование метаболита XL184 -N-оксида на > 80 % в микросомальной инкубации печени человека, катализируемой NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (то есть снижение на < 20 %).

Выведение При пероральном применении кабозантиниба в дозах от 20 мг до 140 мг среднее время его полувыведения из плазмы крови по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний плазменный клиренс (кажущийся клиренс) равен почти 2,48 л/ч после стабильной экспозиции. Около 81 % меченой изотопами дозы выявляли в течение 48 суток после применения однократной дозы 14C-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54 % дозы выводилось с фекалиями, а около 27 % – выводилось с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов Почечная недостаточность Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, которым применяли однократную дозу кабозантиниба 60 мг, указывают на то, что соотношение среднего геометрического значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, для кабозантиниба в 12 плазме крови, максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности были на 19 % и 30 % выше у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60 % до 155,51 %; площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация – время», от 0 до бесконечности от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и на 6 –7 % выше (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64 % до 133,52 %, площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности от 79,61 % до 140,11 %) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались.

Печёночная недостаточность По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантиниба у здоровых добровольцев и больных раком (в т. ч. ГЦК) клинически значимого различия среднего уровня экспозиции кабозантиниба в плазме не наблюдали у пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (n = 558). Данные о пациентах со средней степенью печёночной недостаточности (n = 15) по критериям NCI-ODWG (Рабочей группы по вопросам дисфункций органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантиниба не оценивали у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Раса Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики.

• у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение и имеют средний или высокий риск (см. раздел «Фармакодинамические свойства»);
• у взрослых пациентов после предварительного лечения средствами, которые воздействуют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) КАБОМЕТИКС показан как монотерапия гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, которые ранее получали лечение сорафенибом.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб Ингибиторы и индукторы CYP3A4 Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба увеличивал содержание кабозантиниба в плазме крови на 38 % (AUC) и уменьшал клиренс кабозантиниба на 29 % у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок). Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба уменьшал содержание кабозантиниба в плазме крови на 77 % (AUC) и увеличивал клиренс кабозантиниба в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов 13 CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)). Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба 100 мг указывает на то, что это не оказывает клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантиниба с агентами, изменяющими рН желудка, коррекция дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды). Ингибиторы MRP2 Данные исследований in vitro указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантиниба в плазме. Секвестранты желчных кислот Секвестранты, такие как холестирамин и холестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на всасывание (или реабсорбцию), снижая дозу, что является неблагоприятным воздействием (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных влияний неизвестно. Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный. Из-за высоких уровней связывания кабозантиниба с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика») возможно взаимодействие с варфарином – вытеснение из связи с белками плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного нормализованного отношения (INR). Ингибиторы P-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 М), но не субстратом транспортной активности P-гликопротеина (P-gp) в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии P-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые влияют на P-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приема кабозантиниба.

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству для возможной модификации дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Для лечения подозреваемых побочных реакций может потребоваться временный перерыв в приеме препарата или снижение дозы кабозантиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время базисного клинического исследования (исследование METEOR) 59,8 % и 70 % пациентов с почечно-клеточной карциномой после предварительного лечения средствами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), потребовалось соответственно снижение дозы и прерывание терапии вследствие побочных реакций. Для 19,3 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 55 дней, а до прерывания первой дозы – 38 дней. У пациентов с почечно-клеточной карциномой, которые ранее не получали лечение, снижение дозы и прерывание терапии проведены соответственно у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CABOSUN). 14 При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предшествующей системной терапии снижение дозы и прекращение терапии произошли соответственно у 62 % и 84 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CELESTIAL). Для 33 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 38 дней, а до прерывания первой дозы – 28 дней. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендовано обеспечить более тщательный мониторинг. Влияние на гепатобилиарную систему Атипичные результаты функциональных печеночных проб (повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдаются у пациентов, получающих лечение кабозантинибом. Перед началом лечения кабозантинибом рекомендовано провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб в связи с лечением кабозантинибом (то есть при отсутствии альтернативной причины) следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы, представленных в таблице 5 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендовано обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантинибом появлялась у относительно большей доли пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (B по шкале Чайлд–Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (C по шкале Чайлд–Пью), поскольку кабозантиниб не изучался в этой популяции и его экспозиция может возрастать у этих пациентов. Печеночная энцефалопатия В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) о случаях печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантиниба, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантиниба возникала диарея, рвота, снижение аппетита и нарушения электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендовано контролировать состояние пациента на предмет возникновения признаков и симптомов печеночной энцефалопатии. Перфорации и фистулы При лечении кабозантинибом отмечались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и фистулы, в том числе с летальными исходами. Состояние пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулитом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями после предшествующей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантинибом и контролировать во время лечения на предмет возникновения симптомов перфораций и фистул, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития фистулы прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует полностью прекратить у пациентов, у которых возникла перфорация ЖКТ или фистула, которую не удается надлежащим образом вылечить. Расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, а также стоматит/боль в ротовой полости являются наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. раздел «Побочные реакции»). Для предупреждения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери веса следует назначить неотложное медикаментозное лечение, включая поддерживающую терапию антиэметиками, противодиарейными средствами и антацидами. В случае постоянных или рецидивирующих побочных реакций со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановки терапии или снижения дозы либо полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5). Тромбоэмболические события 15 Во время лечения кабозантинибом наблюдались эпизоды венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и артериальную тромбоэмболию, иногда с летальным исходом. Пациентам с высоким риском возникновения эпизодов тромбоэмболии или пациентам с наличием этих эпизодов в анамнезе следует назначать кабозантиниб с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантинибом наблюдался тромбоз портальной вены, в том числе один случай с летальным исходом. Пациенты с инвазией портальной вены в анамнезе, вероятно, подвергаются большему риску развития тромбоза портальной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым тромбоэмболическим осложнением применение кабозантиниба следует прекратить. Кровотечения При приеме кабозантиниба зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений, иногда с летальным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов, имеющих в анамнезе тяжелое кровотечение, необходимо тщательно оценить. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, у которых имеется тяжелое кровотечение или есть риск его возникновения. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи кровотечений с летальными исходами регистрировались с более высокой частотой при применении кабозантиниба, чем при применении плацебо. Факторы риска тяжелых кровотечений у пациентов с распространенной ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, приводящего к варикозу вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не включали пациентов, получавших сопутствующее лечение антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами. Также в это исследование не включали пациентов, которым не лечили или полностью не вылечили варикоз с кровотечением или высоким риском кровотечения. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приема препарата этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромбоцитопения В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщалось о случаях тромбоцитопении и снижения уровня тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровни тромбоцитов и скорректировать дозирование в соответствии со степенью тяжести тромбоцитопении (см. таблицу 5). Осложнения при заживлении ран Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантиниба. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию или инвазивные стоматологические процедуры, если возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантинибом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать с учетом клинической оценки процесса заживления раны. Пациентам с осложнением процесса заживления ран, требующим медицинского вмешательства, лечение кабозантинибом следует прекратить. Артериальная гипертензия Применение кабозантиниба ассоциировалось с повышением артериального давления с развитием гипертонического криза. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо тщательно стабилизировать артериальное давление. После начала применения кабозантиниба всем пациентам следует проводить регулярный мониторинг артериального давления и при необходимости проводить лечение стандартной антигипертензивной терапией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на применение антигипертензивных средств, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения кабозантинибом, пока артериальное давление не будет под контролем, после чего можно возобновить прием кабозантиниба в уменьшенной дозе. 16 В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить. Остеонекроз Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) наблюдались при применении кабозантиниба. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр ротовой полости. Пациентов следует проинформировать о гигиене ротовой полости. Лечение кабозантинибом следует проводить по меньшей мере за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих средства, связанные с ОНЧ, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует прекратить применять пациентам, у которых возникал ОНЧ. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) регистрировались у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СЛПЭ следует рассмотреть возможность прекращения лечения кабозантинибом. В случаях появления синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии прием кабозантиниба следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени. Протеинурия Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) регистрировались у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЭ может сопровождаться судорогами, нарушениями зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЭ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом. Удлинение интервала QT Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающим лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, и пациентам с соответствующими предшествующими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантиниба требуется периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определение сывороточных концентраций калия, кальция, магния. Нарушения функции щитовидной железы Всем пациентам рекомендуется лабораторный контроль щитовидной железы до начала применения лекарственного средства. Пациенты с имеющимся гипотиреозом или гипертиреозом должны проходить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом за состоянием всех пациентов следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы и периодически контролировать у них работу щитовидной железы. Пациенты, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, должны лечиться в соответствии со стандартной медицинской практикой в зависимости от типа выявленной дисфункции. Атипичные результаты биохимического анализа крови Применение кабозантиниба связано с повышенной частотой нарушения электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендовано контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости назначить соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартами клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК можно объяснить нарушением электролитного баланса, возникающим на фоне лечения. Если серьезные отклонения лабораторных параметров от нормы сохраняются или periodически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановки терапии, снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5). Ингибиторы и индукторы CYP3A4. Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантиниба и ингибитора CYP3A4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантиниба. 17 Особая осторожность требуется при применении средств, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантиниба с мощными индукторами CYP3A4, например с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантиниба. Поэтому следует избегать сопутствующего введения средств, являющихся сильными индукторами CYP3A4, и кабозантиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстрат P-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 М), но не субстратом транспортной активности P-гликопротеина (P-gp) в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии P-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приема кабозантиниба (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы MRP2 Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Предостережения относительно вспомогательных веществ Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг содержит 15,54 мг лактозы. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 40 мг содержит 31,07 мг лактозы. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 60 мг содержит 46,61 мг лактозы. Соединения натрия Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Женщины детородного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщинам, партнеры которых принимают кабозантиниб, следует избегать беременности. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 4 месяца после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, в случае их использования следует применять других мер предосторожности (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных о применении кабозантиниба беременными женщинами нет. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффект. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев неотложной клинической необходимости.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинibом и по меньшей мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. 18

Данных о влиянии кабозантиниба на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, таких как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лечение препаратом КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых препаратов. Препарат КАБОМЕТИКС предназначен для приема внутрь. Таблетки глотают целыми, не измельчая. Пациентам не следует принимать пищу за 2 часа до и не менее чем за 1 час после приема препарата КАБОМЕТИКС. Дозы таблеток КАБОМЕТИКС и капсул кабозантиниба якобы не являются биоэквивалентными и не должны использоваться как взаимозаменяемые (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве монотерапии рекомендуемая доза препарата КАБОМЕТИКС для лечения ПКР и ГЦК составляет 60 мг один раз в сутки. Лечение препаратом следует продолжать до момента прекращения получения пациентом клинической пользы от терапии или до появления недопустимых признаков токсичности. Рекомендуемые изменения дозы Появление предполагаемых побочных реакций на препарат может потребовать временного прекращения лечения и/или снижения дозы препарата КАБОМЕТИКС (см. таблицу 5). При необходимости дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки. При развитии токсичности 3 степени по классификации CTCAE (Общие терминологические критерии нежелательных явлений) или выше, или при развитии непереносимой токсичности 2 степени необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения серьёзных или непереносимых проявлений токсичности рекомендуется снизить дозу. Пропущенную дозу не следует принимать, если до приёма следующей дозы осталось менее 12 часов. Таблица 5 Рекомендуемые модификации доз препарата КАБОМЕТИКС и необходимые меры при развитии побочных реакций Побочная реакция и степень тяжести Рекомендуемые изменения дозы и меры Побочные реакции 1–2 степени, хорошо переносимые и легко поддающиеся лечению Корректировка дозы не требуется. Начать поддерживающую терапию по показаниям. Побочные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не исчезают после снижения дозы или назначения поддерживающей терапии Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Рассмотреть возможность возобновления терапии в дозе на 19 меньше. Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически незначимых лабораторных отклонений) Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Возобновить терапию в меньшей дозе. Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически незначимых лабораторных отклонений) Приостановить лечение. Оказать соответствующую медицинскую помощь. При снижении токсичности до ≤ 1 степени возобновить терапию в меньшей дозе. Если побочная реакция сохраняется, окончательно отменить лечение препаратом КАБОМЕТИКС. Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4. Сопутствующие препараты Следует с осторожностью сопутствующе применять препараты, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения препаратов, являющихся сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть выбор альтернативного сопутствующего препарата, который не имеет или имеет минимальную ингибирующую активность в отношении влияния на изофермент CYP3A4. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Не требуют корректировки дозы кабозантиниба пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Этническая принадлежность Корректировка дозы в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени. Кабозантиниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени, поскольку безопасность и эффективность кабозантиниба для этой группы пациентов не установлены. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой степени корректировка дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантиниба пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлд–Пью), невозможно дать рекомендации по дозированию. Для этих пациентов рекомендуется обеспечить мониторинг общей безопасности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ввиду отсутствия клинического опыта применения кабозантиниба пациентам с печеночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд–Пью) кабозантиниб не рекомендуется применять данной категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с сердечной недостаточностью Данные о применении пациентам с сердечной недостаточностью ограничены. Не существует конкретных рекомендаций по дозированию для этой группы пациентов.

Безопасность и эффективность кабозантиниба для детей и подростков (< 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять детям.

20 Специфического лечения при передозировке кабозантинибом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их не менее одной недели или при наличии для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Краткое описание профиля безопасности Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями у пациентов с ПКР (частота ≥ 1 %) являются пневмония, боль в животе, диарея, тошнота, артериальная гипертензия, эмболия, гипонатриемия, легочная эмболия, рвота, обезвоживание, утомляемость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ). Наиболее распространенными нежелательными реакциями любой степени (которые наблюдались не менее чем у 25 % пациентов) у больных ПКР были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, СЛПЭ, артериальная гипертензия, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор, повышение АСТ. Артериальную гипертензию наблюдали чаще у пациентов с ПКР, которые ранее не получали лечение (67 %), по сравнению с больными ПКР, которым ранее применяли средства, влияющие на VEGF (37 %). Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями у пациентов с ГЦК (частота ≥ 1 %) являются печеночная энцефалопатия, астения, утомляемость, СЛПЭ, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями любой степени (которые наблюдались не менее чем у 25 % пациентов) у больных ГЦК были диарея, снижение аппетита, утомляемость, тошнота, СЛПЭ, артериальная гипертензия и рвота. Перечень нежелательных реакций приведен в таблице 6. В таблице 6 нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, распределены по классам систем органов согласно терминологии MedDRA и классифицированы по частоте по данным о всех степенях тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 6 Нежелательные реакции на лекарственное средство (НРЛС), зарегистрированные при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период Система органов (по MedDRA) Очень часто Часто Нечасто Неизвестно Инфекции и инвазии абсцесс, пневмония Со стороны кроветворной и лимфатической систем анемия, тромбо- цитопения1 нейтропения1, лимфопения1 Со стороны эндокринной системы гипотиреоз3 Со стороны метаболизма и системы пищеварения снижение аппетита гипомагниемия2 гипокалиемия2 дегидратация гипофосфатемия2 гипонатриемия2 гипокальциемия2 21 гипоальбумине- мия2 гиперкалиемия3 гипербилирубинемия3 гипергликемия3 гипогликемия2 Со стороны нервной системы дисгевзия головная боль головокружение периферическая нейропатия (включая сенсорную) судороги, церебро- васкулярное нарушение синдром обратимой задней энцефалопатии Со стороны органов слуха и равновесия тиннитус Со стороны сердца инфаркт миокарда Со стороны сосудистой системы артериальная гипертензия5 кровоизлияния* венозный тромбоз гипертонический криз артериальный тромбоз аневризмы и расслоение артерий Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения дисфония одышка кашель легочная эмболия пневмоторакс Со стороны пищеварительной системы диарея* тошнота рвота стоматит запор боль в животе,4 диспепсия гастроэзофагеальный рефлюкс боль в ротовой полости сухость во рту дисфагия колит гастрит геморрой перфорация желудочно- кишечного тракта* фистула* панкреатит перфорация тонкой кишки, глоссодиния Со стороны гепатобилиарной системы печеночная энцефалопатия* холестатический гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки синдром ладонно- подошвенной эритродизес- тезии высыпания зуд алопеция сухость кожи эритема акнеформный дерматит изменение цвета волос гиперкератоз кожный васкулит Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани боль в конечностях мышечные спазмы артралгия остеонекроз челюсти Со стороны почек и протеинурия 22 мочевыводящих путей Общие нарушения утомляемость воспаление слизистых оболочек астения периферический отек Со стороны лабораторных показателей снижение массы тела повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) повышение уровня креатинина в крови повышение уровня амилазы повышение уровня липазы повышение уровня холестерина в крови3 повышение уровней триглицеридов в крови3 Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур осложнения заживления ран6 * Описание отдельных нежелательных реакций для дальнейшей характеристики. Нижеуказанные термины были объединены для соответствия классификации частот: 1 Сниженные гематологические параметры: лимфопения и уменьшенное количество лимфоцитов; нейтропения и уменьшенное количество нейтрофилов; тромбоцитопения и уменьшенное количество тромбоцитов. 2 Сниженные биохимические показатели: снижение гипоальбуминемии и альбумина в крови; гипокальциемия и снижение содержания кальция в крови; гипогликемия и сниженный уровень глюкозы в крови; гипокалиемия и сниженное содержание калия в крови; гипомагниемия и уменьшенное содержание магния в крови; гипонатриемия и сниженное содержание натрия в крови; гипофосфатемия и уменьшенное содержание фосфора в крови. 3 Повышенные биохимические показатели: повышенный уровень холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и повышение уровня билирубина в крови; гипергликемия и повышение уровня глюкозы в крови; повышенный гипотиреоз и тиреотропный гормон, стимулирующий кровь; гиперкалиемия и повышенное содержание калия в крови; увеличение уровня триглицеридов и гипertриглицеридемия. 4 Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота. 5 Гипертония и повышение артериального давления. 6 Нарушения заживления и осложнения в месте разреза. Описание отдельных нежелательных реакций Данные по нижеуказанным реакциям у пациентов, принимавших лекарственное средство КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), получены в ходе базовых исследований с участием пациентов с ПКР после терапии на основе лекарственных средств, влияющих на VEGF, 23, и пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение, а также с участием пациентов с ГЦК после предварительной системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Перфорация желудочно-кишечного тракта В исследовании ПКР после применения лекарственных средств, влияющих на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ степени 2 или 3 зарегистрировали у 0,9 % пациентов с почечноклеточной карциномой, получавших лечение кабозантинибом (у 3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составила 10 недель. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 выявили у 2,6 % (у 2 из 78) пациентов, получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 выявили у 0,9 % пациентов, получавших кабозантиниб (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составила 5,9 недели. В клинической программе исследований кабозантиниба регистрировались случаи перфорации с летальным исходом. Печеночная энцефалопатия В исследовании ГЦК (CELESTIAL) печеночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гипераммониемическую энцефалопатию) отмечали у 5,6 % пациентов, получавших кабозантиниб (26 из 467). Реакции степени 3–4 наблюдали у 2,8 %; также зафиксирован один случай степени 5 (0,2 %). Медиана времени до развития энцефалопатии составила 5,9 недел и. В исследованиях ПКР (METEOR и CABOSUN) случаев печеночной энцефалопатии не зарегистрировано. Диарея В исследовании ПКР после предварительной терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), диарею выявили у 74 % пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3–4 составили 11 %. Медиана времени до появления диареи составила 4,9 недели. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), диарею наблюдали у 73 % пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3–4 зафиксированы у 10 % случаев. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54 % пациентов, получавших кабозантиниб (251 из 467); реакции степени 3–4 зафиксированы у 9,9 %. Медиана времени до появления всех этих случаев составила 4,1 недели. Вследствие диареи у 84 из 467 (18 %), 69 из 467 (15 %) и у 5 из 467 (1 %) пациентов соответственно потребовалось изменить дозу, прекратить терапию и полностью отменить лечение. Фистулы В исследовании ПКР после предварительной терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), фистулы наблюдались у 1,2 % (у 4 из 331) пациентов, принимавших кабозантиниб, в том числе фистулы прямой кишки у 0,6 % (у 2 из 331). Один случай классифицирован как нежелательная реакция 3 степени, а остальные — как реакции 2 степени. Медиана времени до появления фистулы составила 30,3 недели. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), фистулы не выявлены. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) фистулы наблюдали у 1,5 % (7 из 467) больных ГЦК. Медиана времени до появления фистулы составила 14 недель. В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях фистул с летальным исходом. Кровотечение В исследовании ПКР после предварительной терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 2,1 % у пациентов с ПКР, получавших кабозантиниб (у 7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составила 20,9 недели. 24 В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 5,1 % (4/78) у пациентов с ПКР, получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 7,3 % у пациентов, получавших кабозантиниб (34 из 467). Медиана времени до начала кровотечения составила 9,1 недели. В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях кровотечения с летальным исходом. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL не было сообщений о случаях СОЗЭ, но в других клинических исследованиях изредка сообщалось о случаях СОЗЭ (у 2 из 4872 пациентов; 0,04 %). Гипотиреоз В исследовании ПКР после применения лекарственных средств, влияющих на VEGF (METEOR), случаи гипотиреоза зарегистрированы у 21 % пациентов (у 68 из 331). В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), случаи гипотиреоза зарегистрированы у 23 % пациентов (у 18 из 78), получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи гипотиреоза зарегистрированы у 8,1 % пациентов (у 38 из 467), получавших кабозантиниб, а реакции степени 3 составили 0,4 % (у 2 из 467). Сообщение о нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке; 40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке; 60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке. 25

По рецепту. Производители. Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия. Патеон Франция. Тджоапак Нидерланды Б.В. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. Остенфелдер штрассе 51-61, Эннигерлох, Северный Рейн-Вестфалия, 59320, Германия. 40 бульвар де Шампер, Бургуэн-Жальер, 38300, Франция. Ньюве Донк 9, ЭТТЕН-ЛЕЙР, 4879АС, Нидерланды. Заявитель. ИПСЕН ФАРМА. Местонахождение заявителя. 65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция.