Кабометикс 20 мг, таблетки

1 ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАБОМЕТИКС (CABOMETYX®)

действующее вещество: кабозантиниб (S)-малат 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантиниба (S)-малата, что эквивалентно кабозантинибу 20 мг или 40 мг, или 60 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат; пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки. КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 60 мг Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб. Код АТХ L01E X07.

Механизм действия Кабозантиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), участвующие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологического изменения костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ кабозантиниб был определен как ингибитор рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие 2 тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2. Фармакодинамические эффекты Кабозантиниб показал ингибирование роста опухоли, зависимое от дозы, регресс опухоли и/или подавленное метастазирование в широком диапазоне доклинических моделей опухоли. Кардиологическая электрофизиология Увеличение от исходного уровня скорректированного интервала QT по формуле Фридерисия (QTcF) на 10–15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярным раком щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, получавший кабозантиниб, не имел подтвержденного QTcF > 500 мсек, что не было подтверждено при лечении ПКР или ГЦК (в дозе 60 мг). Клиническая эффективность и безопасность Клинические данные по почечно-клеточной карциноме (ПКК) после предварительного лечения средствами, воздействующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС при лечении почечно-клеточной карциномы после предварительного лечения средствами, воздействующими на VEGF, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы (METEOR). Пациенты с распространенной светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (ПКК), ранее получавшие как минимум 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназы VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1:1) для приема КАБОМЕТИКСА (N = 330) или эверолимуса (N = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины или антитела, направленные на VEGF, на рецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, а первичный анализ был проведен среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективным ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценивание опухоли проводилось каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем – каждые 12 недель. Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сходными в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75 %), средний возраст – 62 лет. 71 % пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41 % пациентов получили сунитиниб в качестве единственного предыдущего курса VEGFR TKI. В соответствии с критериями прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана – Кеттеринга (MSKCC), 46 % имели благоприятное течение (0 факторов риска), 42 % – промежуточное (1 фактор риска), 13 % – плохое (2 или 3 факторов риска). 54 % пациентов имели 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63 %), лимфатические узлы (62 %), печень (29 %) и кости (22 %). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяцев (диапазон 0,3–20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21–18,9) у пациентов, получавших эверолимус. Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдается при применении КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом (рисунок 1 и таблица 1). Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости проводился во время анализа выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг границы статистической значимости (202 событий, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у больных, принимавших КАБОМЕТИКС, по сравнению с группой эверолимуса (320 событий, медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003, рисунок 2). Сопоставимые результаты по ОВ наблюдались при последующем (дескриптивном) анализе 430 событий. Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей 3 выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» также показал достоверные результаты в пользу КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом в различных подгруппах в соответствии с возрастом (до < 65 лет по сравнению с > 65 лет), полом, группой риска Мемориального онкологического центра Слоана – Кеттеринга (благоприятная, промежуточная, плохая), статусом ECOG (0 или 1), временем от постановки диагноза до рандомизации (до < 1 года по сравнению с > 1 года), статусом МЕТ опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазами в кости (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральными метастазами (отсутствие по сравнению с наличием), метастазами в кости и висцеральными метастазами (отсутствие по сравнению с наличием), количеством предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 по сравнению с > 2), продолжительностью первого VEGF (< 6 месяцев по сравнению с > 6 месяцев). Результаты по доле пациентов с объективным ответом приведены в таблице 2. Рис. 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания, определенная независимым комитетом радиологической экспертизы у пациентов с ПКК после предварительного лечения средствами, воздействующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (первые 375 рандомизированных пациентов) (метод Каплана – Мейера, исследование METEOR) Таблица 1 Резюме результатов выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определенной независимым комитетом радиологической экспертизы у пациентов с ПКК после предварительного лечения средствами, воздействующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (исследование METEOR) Первичный анализ ВБПЗ популяции Популяция ITT Конечная точка КАБОМЕТИКС Эверолимус КАБОМЕТИКС Эверолимус N = 187 N = 188 N = 330 N = 328 Медиана времени ВБПЗ (95 % ДИ – 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) КАБОМЕТИКС Эверолимус Месяцы Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания 4 доверительный интервал), месяцы Соотношение рисков (HR) (95 % ДИ), p-значение1 0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001 1 Стратифицированный логарифмический ранговый критерий. Рис. 2. Кривая общей выживаемости пациентов с ПКК после предварительного лечения средствами, воздействующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (метод Каплана – Мейера, исследование METEOR) Таблица 2 Резюме данных по количеству пациентов с объективным ответом согласно отчету независимого комитета радиологической экспертизы (IRC) и отчету исследователей среди больных ПКК после предварительного лечения средствами, воздействующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Конечная точка Первичный анализ показателя объективного ответа в популяции ITT, данные IRC Показатель объективного ответа в популяции ITT, данные исследователей КАБОМЕТИКС Эверолимус КАБОМЕТИКС Эверолимус N = 330 N = 328 N = 330 N = 328 Показатель объективного ответа (только частичный 17 % (13 %, 22 %) 3 % (2 %, 6 %) 24 % (19 %, 29 %) 4 % (2 %, 7 %) КАБОМЕТИКС Эверолимус Месяцы Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус Вероятность общей выживаемости 5 ответ) (ДИ 95 %) p-значение1 p < 0,0001 p < 0,0001 Частичный ответ 17 % 3 % 24 % 4 % Медиана времени до первого ответа, месяцы (ДИ 95%) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6) Стабилизация заболевания как лучший ответ 65 % 62 % 63 % 63 % Прогрессирование заболевания как лучший ответ 12 % 27 % 9 % 27 % 1 Критерий хи-квадрат. Клинические данные по лечению пациентов с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавших лечения Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС пациентам с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавшим лечения, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее не леченной, местно распространенной или метастатической светлоклеточной ПКК были рандомизированы (1:1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 79) или сунитиниба (N = 78). Пациенты должны были иметь заболевание среднего или высокого риска в соответствии с определениями категорий риска по классификации Международного консорциума баз данных метастатических форм ПКК (IMDC). Пациенты были стратифицированы по группе риска IMDC и наличию костных метастазов (да/нет). Около 75 % пациентов перенесли операцию по удалению почки до начала лечения. Пациент должен был иметь один или два из указанных ниже факторов риска в случае среднего риска и три или более факторов в случае высокого риска: время с момента диагностики ПКК до системного лечения < 1 года, гемоглобин < НГН (нижняя граница нормы), скорректированный уровень кальция > ВГН (верхняя граница нормы), индекс KPS < 80 %, нейтрофилы > ВГН, тромбоциты > ВГН. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичные конечные точки эффективности были определены как показатель объективного ответа и общая выживаемость. Оценку опухоли проводили каждые 12 недель. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания были аналогичными в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и сунитиниба. Большинство пациентов были мужчинами (78 %); средний возраст – 62 лет. Распределение пациентов по группам риска IMDC было таким: 81 % пациентов в группе среднего риска (1–2 факторов риска), а 19 % – в группе высокого риска (≥ 3 факторов риска). Большинство пациентов (87 %) имели оценку по функциональному статусу ECOG 0 или 1; 13 % – оценку 2. Костные метастазы выявлены у 36 % пациентов. Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, ретроспективно оцененное независимым комитетом по проведению слепой радиологической экспертизы (IRC), продемонстрировало преимущества в пользу лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом (рисунок 3, таблица 3). Результаты анализа, проведенного исследователем и IRC, по определению выживаемости без прогрессирования заболевания согласовывались между собой. Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ демонстрировали благоприятный эффект лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом; при этом большая активность наблюдалась у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом MET (HR = 0,32 (0,16, 0,63) по сравнению с 0,67 (0,37, 1,23) соответственно). 6 Терапия лекарственным средством КАБОМЕТИКС связывалась с тенденцией к более длительной выживаемости по сравнению с сунитинибом (таблица 3). Это исследование было недостаточно мощным для анализа общей выживаемости, а полученные данные были незрелыми. Данные по показателю объективного ответа приведены в таблице 3. Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с ПКК, ранее не получавших лечения (данные IRC, метод Каплана – Мейера) Таблица 3 Результаты эффективности у пациентов с ПКК, ранее не получавших лечения (популяция ITT, исследование CABOSUN) Показатель КАБОМЕТИКС (N = 79) Сунитиниб (N = 78) Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным IRCа Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ) 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2) HR (95 % ДИ); стратифицированноб, в 0,48 (0,32; 0,73) Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированноб p = 0,0005 Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным исследователя Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ) 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2) HR (95 % ДИ), стратифицированноб, в 0,56 (0,37; 0,83) Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированноб p = 0,0042 Общая выживаемость Медиана общей выживаемости в месяцах (95 % ДИ) 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0) HR (95 % ДИ), стратифицированноб, в 0,74 (0,47; 1,14) Показатель объективного ответа, n (%) по данным IRC Полные ответы 0 0 Частичные ответы 16 (20) 7 (9) КАБОМЕТИКС Эверолимус Месяцы Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания 7 Объективный ответ (только частичные ответы) 16 (20) 7 (9) Стабилизация заболевания 43 (54) 30 (38) Прогрессирование заболевания 14 (18) 23 (29) Показатель объективного ответа, n (%) по данным исследователя Полные ответы 1 (1) 0 Частичные ответы 25 (32) 9 (12) Объективный ответ (только частичные ответы) 26 (33) 9 (12) Стабилизация заболевания 34 (43) 29 (37) Прогрессирование заболевания 14 (18) 19 (24) а В соответствии с принятым в ЕС цензурированием данных. б Факторы стратификации согласно IxRS включали категории риска IMDC (средний риск, высокий риск) и наличие метастазов в кости (да/нет). в Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса с корректировкой на факторы стратификации согласно IxRS. Отношение рисков < 1 указывает на выживаемость без прогрессирования в пользу кабозантиниба. Клинические данные при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (CELESTIAL). Пациенты (N = 707) с ГЦК, не реагирующей на радикальное лечение, ранее получавшие сорафениб в связи с распространенной формой заболевания, были рандомизированы (2:1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 470) или плацебо (N = 237). Пациенты могли получать еще одну предыдущую системную терапию в связи с распространенной формой заболевания в дополнение к сорафенибу. Рандомизация была стратифицирована по этиологии заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или иная категория пациентов), географическому региону (Азия, другие регионы) и наличию экстрагепатического распространения заболевания и/или макрососудистых инвазий (да/нет). Первичная конечная точка эффективности была определена как общая выживаемость. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа, оцениваемые исследователем с использованием Критериев оценки ответа на лечение при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Опухоли оценивали каждые 8 недель. Субъекты продолжали слепое лечение после радиологического подтверждения прогрессирования заболевания, пока они ощущали клинические преимущества или пока не возникала необходимость в дальнейшей системной или местной, направленной на печень противоопухолевой терапии. Переход с плацебо на кабозантиниб не разрешался во время слепой фазы лечения. Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сходными в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и плацебо и представлены ниже для всех 707 рандомизированных пациентов: мужчины – 82 %; средний возраст пациентов – 64 лет; представители европеоидной расы – 56 %, азиаты – 34 %; оценка функционального статуса по критериям ECOG на уровне 0 – 53 % или на уровне 1 – 47 %; печеночная недостаточность степени А по классификации Чайлд – Пью – 99 %, степени В – 1 %; этиология ГЦК включала 38 % пациентов с вирусом гепатита В (ВГВ), 21 % – с вирусом гепатита С (ВГС), 40 % – других (ни ВГВ, ни ВГС); наличие макроскопической сосудистой инвазии и/или внепеченочной опухоли – 78 %; уровни альфа-фетопротеина (AFP) ≥ 400 мкг/л – 41 %; местно-регионарная трансартериальная эмболизация или процедуры химиоинфузии – 44 %; лучевая терапия перед лечением кабозантинибом – 37 %; медиана продолжительности лечения сорафенибом – 5,32 месяца; 8 72 % пациентов получали один, а 28 % – 2 предыдущих схем системной терапии для лечения распространенной формы заболевания. Статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано для лекарственного средства КАБОМЕТИКС относительно плацебо (таблица 4, рисунок 4). Данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа представлены в таблице 4. Таблица 4 Результаты эффективности у пациентов с ГЦК (популяция ITT, исследование CELESTIAL) Показатель КАБОМЕТИКС (N = 470) Плацебо (N = 237) Общая выживаемость Медиана общей выживаемости (95 % ДИ), месяцы 10,2 (9,1; 12,0) 8,0 (6,8; 9,4) HR (95 % ДИ)1,2 0,76 (0,63; 0,92) p-значение 1 p = 0,0049 Выживаемость без прогрессирования заболевания3 Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9) HR (95 % ДИ)1 0,44 (0,36; 0,52) p-значение1 p < 0,0001 Расчет доли пациентов без определенных событий через 3 месяцев после лечения (метод Каплана – Мейера) % (95 % ДИ) 67,0 % (62,2 %; 71,3 %) 33,3 % (27,1 %; 39,7 %) Показатель объективного ответа, n (%)3 Полные ответы (CR) 0 0 Частичные ответы (PR) 18 (4) 1 (0,4) Объективный ответ (CR+PR) 18 (4) 1 (0,4) p-значение1,4 p = 0,0086 Стабилизация заболевания 282 (60) 78 (33) Прогрессирование заболевания 98 (21) 131 (55) 1 2-сторонний, стратифицированный, логарифмический ранговый критерий, в котором факторами стратификации являются этиология заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или иная категория пациентов), географический регион (Азия, другие регионы) и наличие экстрагепатического распространения заболевания и/или макрососудистых инвазий (да/нет) (по данным IVRS). 2 Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса. 3 По оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1. 4 Стратифицированный критерий Кохрана – Мантеля – Хензеля (CMH). 9 0 6 12 18 24 30 36 42 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Рис. 4. Кривая общей выживаемости (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL) Месяцы КАБОМЕТИКС Плацебо Вероятность выживаемости Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо 10 0 6 12 18 24 30 36 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Рис. 5. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL) Доля системной непроизводственной и локальной, направленной на печень системной противоопухолевой терапии не по протоколу (NPACT) составила 26 % в группе применения кабозантиниба и 33 % в группе плацебо. Пациентам, получавшим такие виды терапии, пришлось прекратить лечение исследуемым режимом. Поисковый анализ общей выживаемости с цензурированием данных по применению NPACT обеспечил данные в поддержку результатов первичного анализа: показатель HR, скорректированный на факторы стратификации (по IxRS), составил 0,66 (95 % ДИ: 0,52, 0,84; стратифицированное логарифмическое ранговое p-значение 0,0005). Рассчитанная средняя продолжительность общей выживаемости методом Каплана – Мейера составила 11,1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6,9 месяца в группе плацебо, что дает расчетную разницу в медианах на уровне 4,2 месяца. Качество жизни оценивали без привязки к конкретному заболеванию (QoL) с помощью опросника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативное влияние лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо на показатель индекса полезности EQ-5D наблюдалось в течение первых недель лечения. После этого периода доступны лишь ограниченные данные QoL. Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, а также карцином почек и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефромы, почечной медуллярной карциномы и рабдоидной опухоли почек) (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении информации о применении лекарственного средства детям).

Абсорбция Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Месяцы Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо КАБОМЕТИКС Плацебо 11 После перорального приема пиковая концентрация кабозантиниба в плазме достигается через 3–4 часа. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после приема, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти кишечно-печёночную рециркуляцию. Повторное ежедневное применение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантиниба примерно в 4 –5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время») по сравнению с однократным введением дозы; стабильное состояние достигается примерно на 15 день. Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (41 % и 57 % соответственно) по сравнению с состоянием натощак у здоровых добровольцев, которые принимали перорально одну дозу кабозантиниба, составлявшую 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой через 1 часа после введения кабозантиниба, отсутствует. Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19 % максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после приёма таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее чем 10 % разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» наблюдалась после приёма таблеток кабозантиниба (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК). Распределение Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥ 99,7 %). На основании измерения фармакокинетических показателей объём распределения (Vz) составляет примерно 212 л. Связывание с белками плазмы не изменялось у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек или печени. Биотрансформация Кабозантиниб метаболизируется in vivo. Четыре метаболита присутствовали в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») более 10 % от исходных метаболитов: XL184 -N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6 -десметил амида. Два неконъюгированных метаболита (XL184 -N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют < 1 % целевой активности ингибирования киназы исходного кабозантиниба, каждый из них составляет < 10 % общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством. Кабозантиниб является субстратом для метаболизма CYP3A4 in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 ингибирует образование метаболита XL184 -N-оксида на > 80 % в микросомальной инкубации печени человека, катализируемой NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (то есть снижение на < 20 %). Выведение При пероральном применении кабозантиниба в дозах от 20 мг до 140 мг средний период полувыведения из плазмы крови по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний плазменный клиренс (кажущийся клиренс) равен почти 2,48 л/ч после стабильной экспозиции. Около 81 % меченой изотопами дозы выявляли в течение 48 суток после применения однократной дозы 14C-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54 % дозы выводилось с фекалиями, а около 27 % – выводилось с мочой. Фармакокинетика у особых групп пациентов Почечная недостаточность Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, которым применяли однократную дозу кабозантиниба 60 мг, указывают на то, что соотношение среднего геометрического значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, для кабозантиниба в 12 плазме крови, максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности были на 19 % и 30 % выше у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60 % до 155,51 %; площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация – время», от 0 до бесконечности от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и на 6 –7 % выше (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64 % до 133,52 %, площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности от 79,61 % до 140,11 %) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались. Печёночная недостаточность По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантиниба у здоровых добровольцев и больных раком (в т. ч. ГЦК) клинически значимого различия среднего уровня экспозиции кабозантиниба в плазме не наблюдали у пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (n = 558). Данные относительно пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (n = 15) по критериям NCI -ODWG (Рабочей группы по вопросам дисфункций органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантиниба не оценивали у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени. Раса Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы пациента. Клинические характеристики.

• у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечения и имеют средний или высокий риск (см. раздел «Фармакодинамические свойства»);
• у взрослых пациентов после предварительного лечения препаратами, которые воздействуют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) КАБОМЕТИКС показан в качестве монотерапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, которые ранее получали лечение сорафенибом.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб Ингибиторы и индукторы CYP3A4 Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба увеличивал содержание кабозантиниба в плазме крови на 38 % (AUC) и уменьшал клиренс кабозантиниба на 29 % у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок). Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба уменьшал содержание кабозантиниба в плазме крови на 77 % (AUC) и увеличивал клиренс кабозантиниба в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов 13 CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)). Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба 100 мг указывает на то, что это не оказывает клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантиниба с агентами, изменяющими рН желудка, коррекция дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды). Ингибиторы MRP2 Данные исследований in vitro указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантиниба в плазме. Секвестранты желчных кислот Секвестранты, такие как холестирамин и колестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на всасывание (или реабсорбцию), снижая дозу, что является нежелательным влиянием (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных влияний неизвестно. Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства Влияние кабозантиниба на фармакокинетику контрацептивных стероидов не исследовалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный. Из-за высоких уровней связывания кабозантиниба с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика») возможно взаимодействие с варфарином – вытеснение белков плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного нормализованного отношения (INR). Ингибиторы P-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 М), но не субстратом P-гликопротеиновой (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые влияют на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приема кабозантиниба.

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству для возможной модификации дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Для лечения предполагаемых побочных реакций может потребоваться временный перерыв в приеме препарата или снижение дозы кабозантиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время базисного клинического исследования (исследование METEOR) 59,8 % и 70 % пациентов с почечноклеточной карциномой после предшествующего лечения средствами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), потребовалось соответственно снижение дозы и прерывание терапии вследствие побочных реакций. Для 19,3 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 55 дней, а до прерывания первой дозы — 38 дней. У пациентов с почечноклеточной карциномой, которые ранее не получали лечения, снижение дозы и прерывание терапии проведено соответственно у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CABOSUN). 14 При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предшествующей системной терапии снижение дозы и прекращение терапии произошло соответственно у 62 % и 84 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CELESTIAL). Для 33 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 38 дней, а до прерывания первой дозы — 28 дней. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг. Влияние на гепатобилиарную систему Атипичные результаты функциональных печеночных проб (повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдаются у пациентов, получающих лечение кабозантинибом. Перед началом лечения кабозантинибом рекомендуется провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб в связи с лечением кабозантинибом (то есть при отсутствии альтернативной причины) следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы, представленных в таблице 5 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантинибом возникала у относительно большей доли пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс B по шкале Чайлд–Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд–Пью), поскольку кабозантиниб не изучался в этой популяции и его экспозиция может увеличиваться у этих пациентов. Печеночная энцефалопатия В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) о случаях печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантиниба, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантиниба возникали диарея, рвота, снижение аппетита и нарушения электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет возникновения признаков и симптомов печеночной энцефалопатии. Перфорации и фистулы При лечении кабозантинибом отмечались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и фистулы, в том числе с летальным исходом. Состояние пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулитом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями после предшествующей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантинибом и контролировать во время лечения на предмет возникновения симптомов перфораций и фистул, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития фистулы прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует полностью прекратить пациентам, у которых возникла перфорация ЖКТ или фистула, которую не удается надлежащим образом вылечить. Расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, а также стоматит/боль в полости рта являются наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. раздел «Побочные реакции»). Для предупреждения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери веса следует назначить неотложное медикаментозное лечение, в том числе поддерживающую терапию антиэметиками, противодиарейными средствами и антацидами. В случае постоянных или рецидивирующих побочных реакций со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановки терапии или снижения дозы либо полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5). Тромбоэмболические события 15 Во время лечения кабозантинибом наблюдали эпизоды венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и артериальную тромбоэмболию, иногда с летальным исходом. Пациентам с высоким риском возникновения эпизодов тромбоэмболии или пациентам с наличием этих эпизодов в анамнезе следует назначать кабозантиниб с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантинибом наблюдали тромбоз портальной вены, в том числе один случай с летальным исходом. Пациенты с инвазией портальной вены в анамнезе, вероятно, подвергаются большему риску развития тромбоза портальной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым тромбоэмболическим осложнением применение кабозантиниба следует прекратить. Кровотечения При приеме кабозантиниба зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений, иногда с летальным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов, как и имеющих в анамнезе тяжелое кровотечение, необходимо тщательно оценить. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, у которых имеется тяжелое кровотечение или есть риск его возникновения. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи кровотечений с летальным исходом были зарегистрированы с более высокой частотой при применении кабозантиниба, чем при применении плацебо. Факторы риска тяжелых кровотечений у пациентов с распространенной ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, приводящего к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не набирали пациентов с сопутствующим лечением антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами. Также в это исследование не включали пациентов, которым не лечили или полностью не вылечили варикоз с кровотечением или высоким риском кровотечения. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приема препарата этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромбоцитопения В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях тромбоцитопении и снижения уровня тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и скорректировать дозирование в соответствии со степенью тяжести тромбоцитопении (см. таблицу 5). Осложнения при заживлении ран Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантиниба. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию или инвазивные стоматологические процедуры, если это возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантинибом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать с учетом клинической оценки процесса заживления раны. Пациентам с осложнением процесса заживления ран, требующим медицинского вмешательства, лечение кабозантинибом следует прекратить. Артериальная гипертензия Применение кабозантиниба ассоциировалось с повышением артериального давления с развитием гипертонического криза. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо тщательно стабилизировать артериальное давление. После начала применения кабозантиниба всем пациентам следует проводить регулярный мониторинг артериального давления и при необходимости проводить лечение стандартной антигипертензивной терапией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на применение антигипертензивных средств, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения кабозантинибом, пока артериальное давление не будет под контролем, после чего можно возобновить прием кабозантиниба в уменьшенной дозе. 16 В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить. Остеонекроз Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) наблюдались при применении кабозантиниба. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Пациентов следует проинформировать о гигиене полости рта. Лечение кабозантинибом следует проводить не менее чем за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих средства, связанные с ОНЧ, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует прекратить применять пациентам, у которых возник ОНЧ. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СЛПЭ следует рассмотреть возможность прекращения лечения кабозантинибом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прием кабозантиниба следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени. Протеинурия Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЭ может сопровождаться судорогами, нарушениями зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЭ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом. Удлинение интервала QT Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающим лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, и пациентам с соответствующими предшествующими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантиниба требуется периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определения сывороточных концентраций калия, кальция, магния. Нарушения функции щитовидной железы Всем пациентам рекомендуется лабораторный контроль щитовидной железы до начала применения лекарственного средства. Пациенты с имеющимся гипотиреозом или гипертиреозом должны проходить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом за состоянием всех пациентов следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы и периодически контролировать у них работу щитовидной железы. Пациенты, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, должны лечиться в соответствии со стандартной медицинской практикой в зависимости от типа выявленной дисфункции. Атипичные результаты биохимического анализа крови Применение кабозантиниба связано с повышенной частотой нарушения электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендуется контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости назначать соответствующую заместительную терапию согласно стандартам клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК можно объяснить нарушением электролитного баланса, возникающим на фоне лечения. Если серьезные отклонения лабораторных параметров от нормы сохраняются или периодически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановки терапии, снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5). Ингибиторы и индукторы CYP3A4. Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантиниба и ингибитора CYP3A4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантиниба. 17 Особая осторожность необходима при применении агентов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантиниба с мощными индукторами CYP3A4, например с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантиниба. Поэтому следует избегать одновременного введения агентов, являющихся сильными индукторами CYP3A4, и кабозантиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстрат P-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 М), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приема кабозантиниба (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы MRP2 Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Предостережения относительно вспомогательных веществ Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в 20 мг содержит 15,54 мг лактозы. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в 40 мг содержит 31,07 мг лактозы. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в 60 мг содержит 46,61 мг лактозы. Соединения натрия Это лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Женщины детородного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщинам, партнёры которых принимают кабозантиниб, следует избегать беременности. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, при их использовании следует применять других мер предосторожности (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных о применении кабозантиниба беременными женщинами нет. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффект. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев неотложной клинической необходимости.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и по меньшей мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. 18

Данных о влиянии кабозантиниба на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, таких как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств. Способ применения КАБОМЕТИКС предназначен для приема внутрь. Таблетки глотают целиком, не измельчая. Пациентам не следует принимать пищу за 2 часа до и не менее чем через 1 час после приема лекарственного средства КАБОМЕТИКС. Дозы Таблетки КАБОМЕТИКС и капсулы кабозантиниба, по-видимому, не являются биоэквивалентными и не должны использоваться взаимозаменяемо (см. раздел «Фармакокинетика»). В виде монотерапии Рекомендуемая доза лекарственного средства КАБОМЕТИКС для лечения НКР и ГЦК составляет 60 мг один раз в сутки. Лечение лекарственным средством следует продолжать до момента прекращения получения пациентом клинической пользы от терапии или до момента появления недопустимых признаков токсичности. Рекомендуемые изменения дозы Возникновение предполагаемых побочных реакций на лекарственное средство может потребовать временного прекращения лечения и/или снижения дозы лекарственного средства КАБОМЕТИКС (см. таблицу 5). При необходимости дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки. При развитии токсичности 3 степени по классификации CTCAE (Общие терминологические критерии нежелательных явлений) или выше, либо при развитии непереносимой токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения серьезных или непереносимых проявлений токсичности рекомендуется снизить дозу. Пропущенную дозу не следует принимать, если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов. Таблица 5 Рекомендуемые модификации доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры в случае развития побочных реакций Побочная реакция и степень тяжести Рекомендуемые изменения дозы и меры Побочные реакции 1–2 степени, которые хорошо переносятся и легко лечатся Корректировка дозы не требуется. Начать поддерживающую терапию по показаниям. Побочные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не исчезают после снижения дозы или назначения поддерживающей терапии Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Рассмотреть возможность возобновления терапии в 19 меньшей дозе. Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически не соответствующих лабораторных отклонений) Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Возобновить терапию в меньшей дозе. Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически не соответствующих лабораторных отклонений) Приостановить лечение. Оказать соответствующую медицинскую помощь. При снижении токсичности до ≤ 1 степени возобновить терапию в меньшей дозе. Если побочная реакция сохраняется, окончательно отменить лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС. Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4. Сопутствующие лекарственные средства Следует с осторожностью сопутствующе применять лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения лекарственных средств, являющихся сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не имеет или имеет минимальную ингибирующую активность в отношении влияния на изофермент CYP3A4. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Корректировки дозы кабозантиниба не требуют пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Этническая принадлежность Корректировка дозы в зависимости от этнической принадлежности пациента не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени. Кабозантиниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку безопасность и эффективность кабозантиниба для этой популяции больных не установлены. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени корректировка дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантиниба пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени (B по шкале Чайлд–Пью), невозможно дать рекомендации по дозированию. Для этих пациентов рекомендуется обеспечить мониторинг общей безопасности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ввиду отсутствия клинического опыта применения кабозантиниба пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (C по шкале Чайлд–Пью) кабозантиниб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с сердечной недостаточностью Данные о применении пациентам с сердечной недостаточностью ограничены. Не существует конкретных рекомендаций по дозированию для этой популяции пациентов.

Безопасность и эффективность кабозантиниба для детей и подростков (< 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять детям.

20 Специфического лечения при передозировке кабозантинибом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их не менее одной недели или при наличии для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Краткое описание профиля безопасности Наиболее распространёнными серьёзными побочными реакциями у пациентов с ПКР (частота ≥ 1 %) являются пневмония, боль в животе, диарея, тошнота, артериальная гипертензия, эмболия, гипонатриемия, легочная эмболия, рвота, обезвоживание, утомляемость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ). Наиболее распространёнными побочными реакциями любой степени (наблюдавшимися не менее чем у 25 % пациентов) у больных ПКР были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, СЛПЭ, артериальная гипертензия, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор, повышение АСТ. Артериальная гипертензия наблюдалась чаще у пациентов с ПКР, которые ранее не получали лечение (67 %), по сравнению с больными ПКР, ранее получавшими средства, влияющие на VEGF (37 %). Наиболее распространёнными серьёзными побочными реакциями у пациентов с ГЦК (частота ≥ 1 %) являются печёночная энцефалопатия, астения, утомляемость, СЛПЭ, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения. Наиболее распространёнными побочными реакциями любой степени (наблюдавшимися не менее чем у 25 % пациентов) у больных ГЦК были диарея, снижение аппетита, утомляемость, тошнота, СЛПЭ, артериальная гипертензия и рвота. Перечень побочных реакций приведён в таблице 6. В таблице 6 побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, распределены по классам систем органов согласно терминологии MedDRA и классифицированы по частоте на основании данных обо всех степенях тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности. Таблица 6 Побочные реакции на лекарственное средство (ПРЛС), зарегистрированные при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период Система органов (по MedDRA) Очень часто Часто Нечасто Неизвестно Инфекции и инвазии абсцесс, пневмония Со стороны кроветворной и лимфатической системы анемия, тромбоцитопения1 нейтропения1, лимфопения1 Со стороны эндокринной системы гипотиреоз3 Со стороны обмена веществ и пищеварительной системы снижение аппетита гипомагниемия2 гипокалиемия2 дегидратация гипофосфатемия2 гипонатриемия2 гипокальциемия2 21 гипоальбуминемия2 гиперкалиемия3 гипербилирубинемия3 гипергликемия3 гипогликемия2 Со стороны нервной системы дисгевзия головная боль головокружение периферическая нейропатия (включая сенсорную) судороги, цереброваскулярное нарушение синдром обратимой задней энцефалопатии Со стороны органов слуха и равновесия тиннитус Со стороны сердца инфаркт миокарда Со стороны сосудистой системы артериальная гипертензия5 кровоизлияния* венозный тромбоз гипертонический криз артериальный тромбоз аневризмы и расслоение артерий Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения дисфония одышка кашель легочная эмболия пневмоторакс Со стороны пищеварительной системы диарея* тошнота рвота стоматит запор боль в животе,4 диспепсия гастроэзофагеальный рефлюкс боль в ротовой полости сухость во рту дисфагия колит гастрит геморрой перфорация желудочно-кишечного тракта* фистула* панкреатит перфорация тонкой кишки, глоссодиния Со стороны гепатобилиарной системы печёночная энцефалопатия* холестатический гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии сыпь зуд алопеция сухость кожи эритема акнеформный дерматит изменение цвета волос гиперкератоз кожный васкулит Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани боль в конечностях мышечные спазмы артралгия остеонекроз челюсти Со стороны почек и мочевыводящих путей протеинурия 22 Общие нарушения утомляемость воспаление слизистых оболочек астения периферический отёк Со стороны лабораторных показателей снижение массы тела повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) повышение уровня креатинина в крови повышение уровня амилазы повышение уровня липазы повышение уровня холестерина в крови3 повышение уровня триглицеридов в крови3 Травмы, отравления и осложнения манипуляций осложнения заживления ран6 * Описание выбранных побочных реакций для дальнейшей характеристики. Нижеперечисленные термины объединены для соответствия классификации частот: 1 Сниженные гематологические параметры: лимфопения и уменьшенное количество лимфоцитов; нейтропения и уменьшенное количество нейтрофилов; тромбоцитопения и уменьшенное количество тромбоцитов. 2 Сниженные биохимические показатели: снижение гипоальбуминемии и альбумина в крови; гипокальциемия и снижение содержания кальция в крови; гипогликемия и сниженный уровень глюкозы в крови; гипокалиемия и сниженное содержание калия в крови; гипомагниемия и уменьшенное содержание магния в крови; гипонатриемия и сниженное содержание натрия в крови; гипофосфатемия и уменьшенное содержание фосфора в крови. 3 Повышенные биохимические показатели: повышенный уровень холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и повышение уровня билирубина в крови; гипергликемия и повышение уровня глюкозы в крови; повышенный гипотиреоз и тиреотропный гормон крови; гиперкалиемия и повышенное содержание калия в крови; увеличение уровня триглицеридов и гипертриглицеридемия. 4 Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота. 5 Гипертония и повышение артериального давления. 6 Нарушения заживления и осложнения в месте разреза. Описание отдельных побочных реакций Данные по нижеперечисленным реакциям у пациентов, принимавших лекарственный препарат КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), получены в ходе базисных исследований с участием пациентов с ПКР после терапии на основе лекарственных средств, влияющих на VEGF, 23, и пациентов с ПКР, ранее не получавших лечения, а также с участием пациентов с ГЦК после предшествующей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Перфорация желудочно-кишечного тракта В исследовании ПКР после применения лекарственных средств, влияющих на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ степени 2 или 3 зарегистрировали у 0,9 % пациентов с почечноклеточной карциномой, получавших лечение кабозантинибом (у 3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составила 10 недель. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 выявили у 2,6 % (у 2 из 78) пациентов, получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 выявили у 0,9 % пациентов, леченных кабозантинибом (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составила 5,9 недели. В клинической программе исследований кабозантиниба отмечались случаи перфорации с летальным исходом. Печёночная энцефалопатия В исследовании ГЦК (CELESTIAL) печёночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гипераммониемическую энцефалопатию) отмечали у 5,6 % пациентов, получавших кабозантиниб (26 из 467). Реакции степени 3–4 наблюдались у 2,8 %; также зафиксирован один случай степени 5 (0,2 %). Медиана времени до развития энцефалопатии составила 5,9 недели. В исследованиях ПКР (METEOR и CABOSUN) случаев печёночной энцефалопатии не зафиксировано. Диарея В исследовании ПКР после предшествующей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), диарею выявили у 74 % пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3–4 составили 11 %. Медиана времени до появления диареи составила 4,9 недели. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарею наблюдали у 73 % пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3–4 зафиксированы в 10 % случаев. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54 % пациентов, получавших кабозантиниб (251 из 467); реакции степени 3–4 зафиксированы у 9,9 %. Медиана времени до появления всех этих случаев составила 4,1 недели. Вследствие диареи у 84 из 467 (18 %), 69 из 467 (15 %) и у 5 из 467 (1 %) пациентов соответственно потребовалось изменить дозу, прекратить терапию и полностью отменить лечение. Фистулы В исследовании ПКР после предшествующей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), фистулы наблюдались у 1,2 % (у 4 из 331) пациентов, принимавших кабозантиниб, в том числе фистулы прямой кишки у 0,6 % (у 2 из 331). Один случай классифицирован как побочная реакция степени 3, а остальные – как реакции степени 2. Медиана времени до появления фистулы составила 30,3 недели. В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), фистулы не выявлены. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) фистулы наблюдали у 1,5 % (7 из 467) больных ГЦК. Медиана времени до появления фистулы составила 14 недель. В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях фистул с летальным исходом. Кровотечение В исследовании ПКР после предшествующей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжёлых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 2,1 % у пациентов с ПКР, получавших кабозантиниб (у 7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составила 20,9 недели. 24 В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), частота возникновения тяжёлых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 5,1 % (4/78) у пациентов с ПКР, получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) частота возникновения тяжёлых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 7,3 % у пациентов, получавших кабозантиниб (34 из 467). Медиана времени до начала кровотечения составила 9,1 недели. В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях кровотечений с летальным исходом. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL сообщений о случаях СОЗЭ не было, но в других клинических исследованиях редко сообщалось о случаях СОЗЭ (у 2 из 4872 пациентов; 0,04 %). Гипотиреоз В исследовании ПКР после применения лекарственных средств, влияющих на VEGF (METEOR), случаи гипотиреоза зарегистрированы у 21 % пациентов (у 68 из 331). В исследовании ПКР с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), случаи гипотиреоза зарегистрированы у 23 % пациентов (у 18 из 78), получавших кабозантиниб. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи гипотиреоза зарегистрированы у 8,1 % пациентов (у 38 из 467), получавших кабозантиниб, а реакции степени 3 составили 0,4 % (у 2 из 467). Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке; 40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке; 60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым укупориванием, не открываемым детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 флакону в картонной коробке. 25

По рецепту. Производители. Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия. Патеон Франция. Тджоапак Нидерланды Б.В. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. Остенфелдер штрассе 51-61, Эннигерлох, Северный Рейн-Вестфалия, 59320, Германия. 40 бульвар де Шампер, Бургуэн-Жальё, 38300, Франция. Ньюве Донк 9, ЭТТЕН-ЛЕЙР, 4879АС, Нидерланды. Заявитель. ИПСЕН ФАРМА. Местонахождение заявителя. 65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция.