Кабазитаксел Аккорд 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (Cabazitaxel Accord)

активное вещество: кабазитаксел; 1 мл концентрата содержит 20 мг кабазитаксела; флакон объёмом 3 мл содержит 60 мг кабазитаксела; вспомогательные вещества: этанол безводный, полисорбат 80A-LQ (MH), содержащий: полисорбат 80, кислоту лимонную.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого или коричневато-желтого цвета. Практически свободен от частиц.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D04.

Механизм действия. Кабазитаксел – противоопухолевый препарат, который действует через разрушение системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно подавляя их деагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митоза и интерфазы. Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении человеческих опухолей поздних стадий, перевитых мышам. Кабазитаксел активен в случае чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность кабазитакселя в комбинации с преднизоном или преднизолоном изучали в рандомизированном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы с участием пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, которые ранее получали лечение по схеме, включавшей доцетаксел. Общая выживаемость (ОВ) была первичной конечной точкой эффективности в этом исследовании. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) (определяемую как период от рандомизации до прогрессирования опухоли, прогрессирования по уровню простатспецифического антигена [PSA], прогрессирования по выраженности боли или смерть по любой причине, в зависимости от того, что наступало раньше), частоту ответа опухоли на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях [RECIST], прогрессирование по уровню PSA (определяемое как увеличение на 25 % и более у пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение по уровню PSA, или на 50 % и более у пациентов, у которых не наблюдался ответ на лечение по уровню PSA), ответ по PSA (снижение уровня PSA в сыворотке крови не менее чем на 50 %), прогрессирование по выраженности боли (с оценкой с помощью Шкалы интенсивности ощущаемой боли [PPI], опросника McGill-Melzack и Шкалы обезболивания [AS]) и ответ по боли (определяемый как снижение медианы PPI на 2 балла и более по сравнению с исходным уровнем без одновременного увеличения по AS или снижение применения анальгетиков на 50 % и более по сравнению со средним значением по AS на исходном уровне без одновременного увеличения интенсивности боли). Всего было рандомизировано 755 пациентов в группы, получавшие либо кабазитаксел в дозе 25 мг/м 2 внутривенно каждые 3 недель в течение максимум 10 циклов с пероральным приемом преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сутки (n = 378), либо митоксантрон в дозе 12 мг/м 2 внутривенно каждые 3 недель в течение максимум 10 циклов с пероральным приемом преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сутки (n = 377). В это исследование были включены пациенты старше 18 лет с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, который мог быть оценен по критериям RECIST, или не мог быть оценен по этим критериям, но характеризовался повышением уровня PSA или появлением новых опухолевых очагов, и с функциональным статусом на уровне от 0 до 2 баллов по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). У пациентов должен быть уровень нейтрофилов > 1500/мм 3, тромбоцитов > 100000/мм 3, гемоглобина > 10 г/дл, креатинина < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), общего билирубина < 1 х ВГН, АСТ (аспартатаминотрансферазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы) < 1,5 ВГН. Пациенты с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев, а также пациенты с неконтролируемой сердечной аритмией, стенокардией и/или артериальной гипертензией в это исследование не включались. Демографические показатели, включая возраст, расовую принадлежность и функциональный статус (от 0 до 2 баллов) по шкале ECOG, были сбалансированы между двумя группами лечения. В группе, получавшей кабазитаксел, средний возраст пациентов составил 68 лет (диапазон – от 46 до 92 лет), а распределение по расовой принадлежности было таким: 83,9 % пациентов были представителями европеоидной расы, 6,9 % – азиатских/восточных народностей, 5,3 % – негроидной расы и 4 % – представители других расовых групп. Медиана количества циклов составила 6 в группе, получавшей кабазитаксел, и 4 в группе, получавшей митоксантрон. Количество пациентов, завершивших лечение в рамках исследования (10 циклов), в группе, получавшей кабазитаксел, и в группе сравнения составило соответственно 29,4 % и 13,5 %. Общая выживаемость была статистически значимо дольше в группе, получавшей кабазитаксел, по сравнению с группой, получавшей митоксантрон (15,1 месяца против 12,7 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 30 % по сравнению с таковым в группе митоксантрона (см. таблицу 1 и рисунок 1). Подгруппа из 59 пациентов получала до этого доцетаксел в кумулятивной дозе < 225 мг/м 2 (29 пациентов в группе кабазитаксела, 30 пациентов в группе митоксантрона). В этой группе пациентов статистически значимой разницы в общей выживаемости не было (отношение рисков [95 % ДИ] 0,96 [0,49—1,86]). Таблица 1 Эффективность кабазитаксела в лечении пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы Показатель Кабазитаксел + преднизон (n = 378) Митоксантрон + преднизон (n = 377) Общая выживаемость Количество умерших пациентов (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %) Медиана выживаемости (месяцы) [95 % ДИ] 15,1 [14,1-16,3] 12,7 [11,6-13,7] Отношение рисков (ОР) 1 [95 % ДИ] 0,70 [0,59-0,83] р-значение < 0,0001 1 ОР определялось с использованием модели Кокса; ОР менее 1 – в пользу кабазитаксела. Рисунок 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера Отмечено улучшение по показателю ВБП в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона, 2,8 (2,4-3,0) месяца против 1,4 (1,4-1,7) соответственно, ОР (95 % ДИ) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001. Отмечался статистически значимо более высокий уровень ответа опухоли 14,4 % (95 % ДИ: 9,6-19,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 4,4 % (95 % ДИ: 1,6-7,2) для пациентов группы митоксантрона, p = 0,0005. Вторичные конечные точки, связанные с PSA, были положительными в группе кабазитаксела. Медиана прогрессирования по уровню PSA составила 6,4 месяца (95 % ДИ: 5,1-7,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,2-4,4) у пациентов группы митоксантрона, ОР 0,75 месяца (95 % ДИ: 0,63-0,90), p = 0,0010. Ответ по PSA отмечался у 39,2 % группы кабазитаксела (95 % ДИ: 33,9-44,5) и у 17,8 % пациентов группы митоксантрона (95 % ДИ: 13,7-22,0), p = 0,0002. Статистически значимой разницы по показателям прогрессирования по выраженности боли и ответа по боли между двумя группами лечения не было. В многоцентровом многонациональном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование ЕРС 11785) 1200 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, которые ранее получали лечение по схеме, включавшей доцетаксел, были рандомизированы в группы кабазитаксела в дозе 25 мг/м 2 (n = 602) или 20 мг/м 2 (n = 598). ОВ была первичной конечной точкой эффективности. Исследование достигло своей первичной цели – продемонстрировать не меньшую эффективность кабазитаксела в дозе 20 мг/м 2 по сравнению с 25 мг/м 2 (см. таблицу 2). Было показано, что статистически значимо больший процент (р < 0,001) пациентов имели ответ PSA в группе 25 мг/м 2 (42,9 %) по сравнению с группой 20 мг/м 2 (29,5 %). Наблюдался достоверно более высокий риск роста PSA в группе 20 мг/м 2, по сравнению с пациентами, получавшими дозу 25 мг/м 2 (ОР 1,195; 95 % ДИ: 1,025, 1,393). Не было статистических различий по другим вторичным конечным точкам (ВБП, ответ опухоли и болевой ответ, прогрессирование опухоли и боли и четырем подкатегориям ЕАСТ-Р). Таблица 2 Общая выживаемость в исследовании ЕРС 11785, в группе кабазитаксела 25 мг/м 2 по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м 2 (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») – первичная конечная точка эффективности CBZ20 + PRED (n = 598) CBZ25 + PRED (n = 602) Общая выживаемость Число смертей, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %) Медиана выживаемости (95 % ДИ) (в месяцах) 13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28) Отношение рисков а По сравнению с CBZ25 + PRED 1,024 – односторонний 98,89 % ВДИ 1,184 – односторонний 95 % НДИ 0,922 – CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м 2, CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м 2, PRED – преднизон/преднизолон, ДИ – доверительный интервал, НДИ – нижняя граница доверительного интервала, ВДИ – верхняя граница доверительного интервала. а Относительный риск оценивается с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков < 1 указывает на более низкий риск для кабазитаксела 20 мг/м 2 по сравнению с 25 мг/м 2. Профиль безопасности кабазитаксела в дозе 25 мг/м 2, наблюдавшийся в исследовании EFC11785, был качественно и количественно аналогичен профилю, наблюдавшемуся в исследовании ЕЕС6193. Исследование EFC11785 демонстрировало лучший профиль безопасности кабазитаксела в дозе 20 мг/м 2. Таблица 3 Сводные данные по безопасности для группы кабазитаксела 25 мг/м 2 по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м 2, исследование EFC11785 CBZ20 + PRED (n = 580) CBZ25 + PRED (n = 595) Средняя продолжительность циклов/ средняя продолжительность лечения 6/18 недель 7/21 неделя Число пациентов со снижением дозы, n (%) от 20 до 15 мг/м 2: 58 (10,0 %) от 15 до 12 мг/м 2: 9 (1,6 %) от 25 до 20 мг/м 2: 128 (21,5 %) от 20 до 15 мг/м 2: 19 (3,2 %) от 15 до 12 мг/м 2: 1 (0,2 %) Нежелательные реакции всех степеней а (%) Диарея 30,7 39,8 Тошнота 24,5 32,1 Повышенная утомляемость 24,7 27,1 Гематурия 14,1 20,8 Астения 15,3 19,7 Снижение аппетита 13,1 18,5 Рвота 14,5 18,2 Запор 17,6 18,0 Боль в спине 11,0 13,9 Клинически выраженная нейтропения 3,1 10,9 Инфекция мочевыводящих путей 6,9 10,8 Периферическая сенсорная нейропатия 6,6 10,6 Дисгевзия 7,1 10,6 Нежелательные реакции > 3 степени b (%) Клинически выраженная нейтропения 2,4 9,6 Фебрильная нейтропения 2,1 9,2 Гематологические отклонения c (%) Нейтропения > 3 степени 41,8 73,3 Анемия > 3 степени 9,9 13,7 Тромбоцитопения > 3 степени 2,6 4,2 CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м 2, CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м 2, PRED – преднизон/преднизолон. a Нежелательные реакции всех степеней с частотой более 10 %. b Нежелательные реакции ≥ 3 степени с частотой более 5 %. c Согласно лабораторным показателям. В проспективном, многонациональном, рандомизированном, открытом исследовании фазы IV (исследование LPS14201/CARD) 255 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, которые ранее получали лечение в любом порядке по схеме, включавшей доцетаксел, и АР-нацеленными агентами (абиратерон или энзалутамид, с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после начала лечения), были рандомизированы в группу лечения кабазитакселом 25 мг/м 2 каждые 3 недель плюс преднизон/преднизолон 10 мг в сутки (n = 129) или в группу лечения АР-нацеленными агентами (абиратерон 1000 мг 1 раз в сутки плюс преднизон/преднизолон 5 мг 2 раза в сутки или энзалутамид 160 мг 1 раз в сутки) (n = 126). Первичной конечной точкой была выживаемость без радиографических признаков прогрессирования заболевания (rPFS), определенная Рабочей группой по вопросам рака предстательной железы-2 (PCWG2). Вторичные конечные точки включали ОВ, ВБП, ответ PSA и реакцию опухоли. Демографические характеристики и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. На исходном уровне средний возраст составлял 70 лет, 95 % пациентов имели показатель общего состояния онкологических больных по ECOG от 0 до 1, а средний балл по шкале Глиссона составлял 8. Часть пациентов (61 %) ранее получала лечение АР-нацеленным агентом после предшествующего приема доцетаксела. Исследование достигло первичной конечной точки: rPFS была значительно дольше в группе кабазитаксела по сравнению с АР-нацеленным агентом (8 месяцев против 3,7 месяца соответственно), со снижением на 46 % риска радиографических признаков прогрессирования заболевания по сравнению с АР-нацеленным агентом (см. таблицу 4 и рисунок 2). Таблица 4 Эффективность кабазитаксела в исследовании CARD в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, резистентным к кастрации (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») – rPFS Показатель Кабазитаксел + преднизон/преднизолон + Г-КСФ 1 (n = 129) АР-нацеленный агент: абиратерон + преднизон/преднизолон или энзалутамид (n = 126) Количество событий на дату завершения сбора данных (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %) Медиана rPFS (мес.) (95 % ДИ) 8,0 (5,7-9,2) 3,7 (2,8-5,1) ОР (95 % ДИ) 0,54 (0,40-0,73) p-значение 1 < 0,0001 2 Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. 1 Стратифицированный лог-ранговый критерий, порог значимости – 0,05. Рисунок 2. Первичная конечная точка: график Каплана-Мейера выживаемости без радиографических признаков прогрессирования (выборка «пациенты с назначенным лечением»). Запланированный анализ подгрупп для rPFS по факторам стратификации при рандомизации показал ОР 0,61 (95 % ДИ: 0,39-0,96) у пациентов, которые ранее получали АР-нацеленный агент перед доцетакселом, и 0,48 (95 % ДИ: 0,32-0,70) у пациентов, которые ранее получали АР-нацеленный агент после доцетаксела. Кабазитаксел статистически был более эффективен по сравнению с АР-нацеленными препаратами сравнения для каждой из альфа-защищенных ключевых вторичных конечных точек, в том числе ОВ (13,6 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11 месяцами в группе лечения АР-нацеленными агентами, ОР 0,64, 95 % ДИ: 0,46-0,89; p = 0,008), ВБП (4,4 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 2,7 месяца в группе лечения АР-нацеленными агентами, ОР 0,52; 95 % ДИ: 0,40-0,68), подтвержденный ответ PSA (36,3 % в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 14,3 % в группе лечения АР-нацеленными агентами, p = 0,0003) и лучший ответ опухоли (36,5 % в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11,5 % в группе лечения АР-нацеленными агентами, p = 0,004). Профиль безопасности кабазитаксела 25 мг/м 2, наблюдаемый в исследовании CARD, в целом соответствовал профилю, наблюдавшемуся в исследованиях TROPIC и PROSELICA (см. раздел «Нежелательные реакции»). Частота нежелательных реакций ≥ 3 степени составила 53,2 % в группе кабазитаксела по сравнению с 46,0 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота серьезных нежелательных реакций ≥ 3 степени составила 31,7 % в группе кабазитаксела по сравнению с 37,1 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Доля пациентов, окончательно прекративших приём исследуемого препарата из-за нежелательных реакций, составила 19,8 % в группе кабазитаксела по сравнению с 8,1 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота возникновения у пациентов нежелательных реакций, приведших к смерти, составила 5,6 % в группе кабазитаксела против 10,5 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Дети и подростки Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства представить результаты исследований применения кабазитаксела для лечения рака предстательной железы во всех подгруппах педиатрической популяции. Кабазитаксел оценивался в открытом многоцентровом исследовании 1-2 фазы, проводившемся с участием в общей сложности 39 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет в процессе 1 фазы исследования и в возрасте от 3 до 16 лет в процессе 2 фазы исследования). В 2 фазе исследования не была продемонстрирована эффективность кабазитаксела в дозе 30 мг/м 2 при его применении в качестве монотерапии педиатрическим пациентам с рецидивирующей или резистентной диффузной глиомой ствола головного мозга (ДГСГМ) и с глиомой высокой степени злокачественности (ГВСЗ).

Фармакокинетический популяционный анализ проводили с участием 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 69), метастатическим раком молочной железы (n = 34) и метастатическим раком предстательной железы (n = 67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м 2 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недель. Абсорбция. После внутривенного введения в течение 1 часа 25 мг/м 2 кабазитаксела у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) максимальная концентрация (C max ) составляла 226 нг/мл (коэффициент вариации (КВ): 107 %) и достигалась в конце однечасовой инфузии (T max ). Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 991 нг•ч/мл (КВ: 34 %). Значительных отклонений от пропорциональности доз при диапазоне дозирования от 10 до 30 мг/м 2 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 126) не наблюдалось. Распределение. Объем распределения (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м 2 для пациентов с медианным значением площади поверхности тела 1,84 м 2 ) в стабильном состоянии. In vitro связывание кабазитаксела с белками человеческой сыворотки крови составляло 89 – 92 % и не было насыщаемым до концентрации 50000 нг/мл, которая охватывает максимальную концентрацию, зафиксированную в ходе клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином человеческой сыворотки крови (82,0 %) и с липопротеидами (87,9 % для ЛПВП, 69,8 % для ЛПНП и 55,8 % для ЛПОНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, указывая, что кабазитаксел был равномерно распределен между кровью и плазмой крови. Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (> 95 %), преимущественно с участием изофермента CYP3A (80 – 90 %). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме человека. В плазме было обнаружено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образованных в результате О-деметилирования), из которых один основной составляет 5 % введенного исходного вещества. Примерно 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом. Исходя из данных in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать ингибирующее действие на лекарственные средства, которые преимущественно являются субстратами CYP3A. Однако одно клиническое исследование показало, что кабазитаксел (однократная доза 25 мг/м 2, введенная путем 1-часовой инфузии) не влиял на уровень в плазме крови мидазолама, маркерного субстрата CYP3A. В связи с этим при одновременном применении в терапевтических дозах субстратов CYP3A с кабазитакселом не ожидается какого-либо клинического влияния. При этом отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел не ингибировал in vitro основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, происходящий с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия между кабазитакселом и варфарином in vivo. In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2 или транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов ОАТР1В3 (ССК8) при применении препарата в концентрациях, которые не менее чем в 15 раз превышали используемые в клинических условиях; в то же время препарат ингибировал транспортировку ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, превышающих используемые в клинических условиях лишь в 5 раз. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен при применении препарата в дозе 25 мг/м 3. Риск взаимодействия с транспортным белком ОАТР1В1 возможен, особенно во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение. После однечасовой внутривенной инфузии 25 мг/м 2 [14 C]-кабазитаксела приблизительно 80 % введенной дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее чем 4 % дозы (2,3 % неизмененного лекарственного средства в моче). Кабазитакселу свойствен высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м 2 для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м 2), и длительный конечный период полувыведения, который составляет 95 часов. Особые популяции. Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте от 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма преимущественно за счет метаболизма в печени. Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкопациентов с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) препарата при этом составила 20 мг/м 2 и 15 мг/м 2 соответственно. У трех пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВГН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39 % по сравнению с таковым у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлена. Ввиду данных по безопасности и переносимости пациентам с легкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует уменьшать (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Лекарственный препарат Кабазитаксел Аккорд противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3 % введенной дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный с участием 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) и 59 пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин), показал, что легкое и умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжелая почечная дисфункция (9 пациентов) и которые получали несколько циклов кабазитаксела в виде разовых внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м 2. Оценка риска для окружающей среды. Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение кабазитаксела не повлечет значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения» относительно утилизации неиспользованного препарата). Клинические характеристики.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном лекарственный препарат Кабазитаксел Аккорд показан для лечения взрослых пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, которые ранее получали лечение по схеме с применением доцетаксела (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности на кабазитаксел и на другие таксаны, полисорбат 80 или на любое из вспомогательных веществ лекарственного средства в анамнезе. Количество нейтрофилов менее 1500/мм 3. Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3 × ВГН). Сопутствующая вакцинация вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (80 – 90 %) (см. раздел «Фармакокинетика»). Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (дозировка последнего – 400 мг в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20 % и, соответственно, повышает на 25 % AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведет к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение препарата с апрепитантом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела. Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампицином (дозировка последнего – 600 мг в сутки), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21 % и, соответственно, снижает на 17 % AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, с фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведет к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также нужно воздерживаться от приема препаратов зверобоя продырявленного. ОАТР1В1. Также было доказано, что in vitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, со статинами, валсартаном, репаглинидом), в том числе во время инфузии (длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется соблюдать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1. Вакцинации. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приемом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от прививок живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть слабее.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд следует проводить премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд, поэтому лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть наготове. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд и соответствующей терапии. Пациентам, у которых возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. раздел «Противопоказания»). Угнетение костного мозга. Угнетение костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»). Нейтропения. Пациентам, получающим лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд, можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции) или для их лечения. Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики путем применения Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обусловливают отнесение этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алиментарный статус или другие серьезные сопутствующие заболевания) и их повышенную склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование Г-КСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении. Нейтропения – наиболее частая побочная реакция на прием лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. раздел «Побочные реакции»). Обязательным является еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым последующим циклом лечения, при необходимости дозу можно скорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только в случае возвращения количества нейтрофилов к уровню ≥ 1500/мм 3 (см. раздел «Противопоказания»). Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее, могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение кабазитакселом или отменить его. Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Также следует принять соответствующие меры с целью регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, которые ранее получали облучение абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и коррекции сывороточных уровней электролитов, в том числе калия. При диарее ≥ III степени может быть необходимо отсрочивание лечения или уменьшение дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает тошнота или рвота, можно применить обычно используемые противорвотные средства. Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наибольший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с лучевой терапией органов малого таза в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ. Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии – периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии, как боль, ощущение жжения, покалывания, онемения или слабость, рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед тем, как продолжать лечение. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиления перед каждым введением препарата. Лечение следует отложить до уменьшения симптомов. В случае стойкой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо уменьшить дозу кабазитаксела с 25 мг /м 2 до 20 мг/м 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и в случае наличия у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина < 10 г/дл рекомендуется применять данное лекарственное средство с осторожностью и при наличии клинических показаний принять надлежащие меры. Риск возникновения почечной недостаточности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой, и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. В случае расстройств со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. На протяжении всего периода лечения кабазитакселом необходимо обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, необходимо измерять сывороточный уровень креатинина. Лечение кабазитакселом нужно прекратить в случае любого ухудшения функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (Общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0. Расстройства со стороны респираторной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения кабазитакселом рекомендуется до установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность возобновления лечения кабазитакселом следует тщательно оценить. Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) вероятность развития некоторых побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с печеночной недостаточностью. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд противопоказано пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Необходимо уменьшить дозу препарата в случае легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) дисфункции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Взаимодействия. Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Если одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A избежать невозможно, рекомендуется тщательное наблюдение на предмет признаков токсичности и уменьшение дозы кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 1185 мг спирта (этанол) в каждом флаконе, что эквивалентно 395 мг/мл. Количество спирта на дозу лекарственного средства эквивалентно 30 мл пива или 12 мл вина. Небольшое количество спирта в этом лекарственном средстве не может оказать заметного влияния. Вредно для лиц, страдающих алкогольной зависимостью. Следует учитывать при применении в группах высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией, а также пациентам с алкоголизмом в анамнезе. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд может влиять на детей младшего возраста, например вызывать сонливость. Содержание алкоголя в лекарственном средстве может изменять действие других лекарственных средств. Перед применением данного лекарственного средства необходимо проконсультироваться с врачом, если одновременно применяются другие лекарственные средства. Беременным женщинам и женщинам в период кормления грудью необходимо проконсультироваться с врачом перед применением лекарственного средства. Перед применением лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд лицам с алкогольной зависимостью необходимо проконсультироваться с врачом. Применение 60 мг лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд взрослому с массой тела 70 кг может повлечь воздействие 17 мг/кг этанола, что может способствовать увеличению концентрации алкоголя в крови (BAC) до 2,8 мг/100 мл. Для сравнения, у взрослого, выпившего 500 мл пива, BAC составит приблизительно 50 мг/100 мл.

Контрацепция. Учитывая генотоксический риск кабазитаксела, мужчинам следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения кабазитакселом. Беременность. Данные о применении кабазитаксела беременным женщинам отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического влияния на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также установлено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод. Кабазитаксел не показан для применения женщинам. Период грудного вскармливания. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют о выделении кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Кабазитаксел не следует применять в период грудного вскармливания. Фертильность. В ходе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитаксела на репродуктивную систему самцов крыс и собак без какого-либо функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал через анеугенный механизм и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных, нельзя исключить влияние на фертильность мужчин. Принимая во внимание потенциальное воздействие через семенную жидкость, мужчинам, применяющим кабазитаксел, следует предотвращать контакт другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения.

Лекарственный препарат Кабазитаксел Аккорд оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызвать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если во время лечения у них наблюдаются эти побочные реакции.

Применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд возможно только в специализированных учреждениях, где проводится лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляют исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие лекарственных средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. раздел «Особенности применения»). Премедикация. Чтобы уменьшить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно следующие лекарственные средства не менее чем за 30 минут до каждого применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд: - антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или эквивалент); - кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент); - антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств. На протяжении всего периода лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в частности почечную недостаточность. Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд для взрослых составляет 25 мг/м2, которую вводят в виде одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недель в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно на протяжении периода лечения. Коррекция дозы. Дозирование следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 5). Таблица 5 Рекомендуемая коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, получающих препарат Побочные реакции Коррекция дозы Длительная нейтропения ≥ III степени (дольше 1 недели), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, включающее применение Г-КСФ. Отсрочить лечение, пока количество нейтрофилов не составит > 1500 клеток/мм3, после чего снизить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция. Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления и пока количество нейтрофилов не составит > 1500 клеток/мм3, после чего снизить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Диарея ≥ III степени или стойкая диарея, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, коррекцию водного и электролитного баланса. Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления, после чего снизить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Периферическая нейропатия ≥ II степени. Отсрочить лечение до уменьшения или исчезновения проявлений побочной реакции, после чего снизить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Если у пациентов продолжает наблюдаться любая из этих реакций при дозе 20 мг/м2, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до 15 мг/м2 или прекращения приема лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд. Данные у пациентов, применяющих дозы ниже 20 мг/м2, ограничены. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает ВГН от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) необходимо уменьшить дозу кабазитаксела до 20 мг/м2. Применение кабазитаксела пациентам с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности. У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) МПД препарата составила 15 мг/м2. Если предусмотрено лечение препаратом у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2. Однако в настоящее время доступны ограниченные данные по эффективности лечения при применении такой дозы препарата. Кабазитаксел противопоказан к применению пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушениями функции почек, которые не нуждаются в гемодиализе, коррекция дозы препарата не показана. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) < 15 мл/мин/1,73 м2) с учетом их состояния и ограниченного объема доступных данных необходимо применять препарат с осторожностью и проводить тщательный контроль во время лечения (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. также разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются мощными индукторами или мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Известных антидотов к кабазитакселу нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций в виде угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Необходимо также принять других соответствующих симптоматических мер.

Краткое описание профиля безопасности Безопасность применения кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном оценивалась в 3 рандомизированных открытых контролируемых исследованиях (TROPIC, PROSELICA и CARD), в которых участвовали 1092 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м 2 кабазитаксела 1 раз в 3 недель. Пациенты получали в среднем от 6 до 7 курсов лечения кабазитакселом. Частота, полученная из объединенного анализа этих 3 исследований, представлена ниже и в перечне (см. таблицу 6). К наиболее частым побочным реакциям всех степеней относились: анемия (99,0 %), лейкопения (93,0 %), нейтропения (87,9 %), тромбоцитопения (41,1 %), диарея (42,1 %), утомляемость (25,0 %) и астения (15,4 %). Наиболее частыми побочными реакциями ≥ III степени, возникшими по меньшей мере у 5 % пациентов, принимавших кабазитаксел, были нейтропения (73,1 %), лейкопения (59,5 %), анемия (12,0 %), фебрильная нейтропения (8,0 %) и диарея (4,7 %). Прекращение лечения из-за побочных реакций происходило с одинаковой частотой в ходе 3 исследований (18,3 % в TROPIC, 19,5 % в PROSELICA и 19,8 % в CARD) у пациентов, принимавших кабазитаксел. Наиболее частыми побочными реакциями (> 1,0 %), приводившими к прекращению применения кабазитаксела, были гематурия, повышенная утомляемость и нейтропения. Побочные реакции представлены в таблице 6 в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой их возникновения. В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Таблица 6 Зарегистрированные побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании по объединенному анализу (n = 1092) Класс систем органов Побочные реакции Все степени n (%) Степень > 3 n (%) Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Нейтропеническая инфекция/сепсис* 48 (4,4) 42 (3,8) Септический шок 10 (0,9) 10 (0,9) Сепсис 13 (1,2) 13 (1,2) Целлюлит 8 (0,7) 3 (0,3) Инфекция мочевыводящих путей 103 (9,4) 19 (1,7) Грипп 22 (2,0) 0 Цистит 22 (2,0) 2 (0,2) Инфекция верхних дыхательных путей 23 (92,1) 0 Опоясывающий герпес 14 (1,3) 0 Кандидоз 11 (1,0) 1 (˂ 0,1) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения а * 950 (87,9) 790 (73,1) Анемия а 1073 (99,0) 130 (12,0) Лейкопения а 1008 (93,0) 645 (59,5) Тромбоцитопения а 478 (44,1) 44 (4,1) Фебрильная нейтропения 87 (8,0) 87 (8,0) Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность 7 (0,6) 0 Метаболические и алиментарные нарушения Снижение аппетита 192 (17,6) 11 (1,0) Обезвоживание 27 (2,5) 11 (1,0) Гипергликемия 11 (1,0) 7 (0,6) Гипокалиемия 8 (0,7) 2 (0,2) Со стороны психики Бессонница 45 (4,1) 0 Беспокойство 13 (1,2) 0 Спутанность сознания 12 (1,1) 2 (0,2) Со стороны нервной системы Дисгевзия 64 (5,9) 0 Нарушение вкусовой чувствительности 56 (5,1) 0 Периферическая невропатия 40 (3,7) 2 (0,2) Периферическая сенсорная невропатия 89 (8,2) 6 (0,5) Полиневропатия 9 (0,8) 2 (0,2) Парестезия 46 (4,2) 0 Гипестезия 18 (1,6) 1 (˂ 0,1) Головокружение 63 (5,8) 0 Головная боль 56 (5,1) 1 (˂ 0,1) Летargия 15 (1,4) 1 (˂ 0,1) Ишиас 9 (0,8) 1 (˂ 0,1) Со стороны органов зрения Конъюнктивит 11 (1,0) 0 Повышенное слезотечение 22 (2,0) 0 Со стороны органов слуха и равновесия Ощущение шума в ушах 7 (0,6) 0 Вертиго 15 (1,4) 1 (˂ 0,1) Со стороны сердца* Мерцательная аритмия 14 (1,3) 5 (0,5) Тахикардия 11 (1,0) 1 (˂ 0,1) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия 38 (3,5) 5 (0,5) Тромбоз глубоких вен 12 (1,1) 9 (0,8) Артериальная гипертензия 29 (2,7) 12 (1,1) Ортостатическая гипотония 6 (0,5) 1 (˂ 0,1) Приливы 23 (2,1) 1 (˂ 0,1) Ощущение жара 9 (0,8) 0 Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка 97 (8,9) 9 (0,8) Кашель 79 (7,2) 0 Боль в области ротоглотки 26 (2,4) 1 (˂ 0,1) Пневмония 26 (2,4) 16 (1,5) Тромбоэмболия легочной артерии 30 (2,7) 23 (2,1) Со стороны пищеварительной системы Диарея 460 (42,1) 51 (4,7) Тошнота 347 (31,8) 14 (1,3) Рвота 207 (19,0) 14 (1,3) Запор 202 (18,5) 8 (0,7) Боль в животе 105 (9,6) 15 (1,4) Диспепсия 53 (4,9) 0 Боль в верхних отделах живота 46 (4,2) 1(˂ 0,1) Геморрой 22 (2,0) 0 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 26 (2,4) 1 (˂ 0,1) Ректальное кровотечение 14 (1,3) 4 (0,4) Сухость во рту 19 (1,7) 2 (0,2) Вздутие живота 14 (1,3) 1 (˂ 0,1) Стоматит 46 (4,2) 2 (0,2) Кишечная непроходимость* 7 (0,6) 5 (0,5) Гастрит 10 (0,9) 0 Колит* 10 (0,9) 5 (0,5) Желудочно-кишечная перфорация 3 (0,3) 1 (< 0,1) Желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,2) 1 (< 0,1) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция 80 (7,3) 0 Сухость кожи 23 (2,1) 0 Эритема 8 (0,7) 0 Поражение ногтей 18 (1,6) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Боль в спине 166 (15,2) 24 (2,2) Артралгия 88 (8,1) 9 (0,9) Боль в конечностях 76 (7,0) 9 (0,8) Спазмы мышц 51 (4,7) 0 Миалгия 40 (3,7) 2 (90,2) Мышечно-скелетная боль в груди 34 (3,1) 3 (0,3) Мышечная слабость 31 (2,8) 1 (0,2) Боль в боковых отделах живота 17 (1,6) 5 (0,5) Со стороны почек и мочевыводящих путей Острая почечная недостаточность 21 (1,9) 14 (1,3) Почечная недостаточность 8 (0,7) 6 (0,5) Дизурия 52 (4,8) 0 Почечная колика 14 (1,3) 2 (0,2) Гематурия 205 (18,8) 33 (3,0) Полакиурия 26 (2,4) 2 (0,2) Гидронефроз 25 (2,3) 13 (1,2) Задержка мочеиспускания 36 (3,3) 4 (0,4) Недержание мочи 22 (2,0) 0 Обструкция мочеточника 8 (0,7) 6 (90,5) Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Боль в области таза 20 (1,8) 5 (0,5) Общие нарушения и реакции в месте введения Повышенная утомляемость 333 (30,5) 42 (3,8) Астения 227 (20,8) 32 (2,9) Пирексия 90 (8,2) 5 90,5) Периферические отеки 96 (8,8) 2 (0,2) Воспаление слизистой оболочки 23 (2,1) 1 (˂ 0,1) Боль 36 (3,3) 7 (0,6) Боль в груди 11 (1,0) 2 (0,2) Отеки 8 (0,7) 1 (˂ 0,1) Озноб 12 (1,1) 0 Общее недомогание 21 (1,9) 0 Результаты исследований Снижение массы тела 81 (7,4) 0 Повышение уровня АСТ 13 (1,2) 1 (˂ 0,1) Повышение уровня трансаминаз 7 (0,6) 1 (˂ 0,1) a По результатам оценки лабораторных показателей. * См. подробное описание ниже. Описание отдельных побочных реакций Нейтропения и сопутствующие клинические проявления Частота нейтропении ≥ III степени на основании лабораторных данных составила 81,7 %. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составила соответственно 21,3 % и 7,5 %. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению приема лекарственного средства (2,4 %). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5 %), нейтропенический сепсис (0,8 %) и септический шок (1,1 %), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Частота нейтропении ≥ III степени по лабораторным данным варьировала в зависимости от применения Г-КСФ от 44,7 % до 76,7 %. Наименьшая частота случаев наблюдалась при применении Г-КСФ для профилактики: частота фебрильной нейтропении ≥ 3 степени колебалась от 3,2 % до 8,6 %. Нейтропенические осложнения (в том числе фебрильная нейтропения, нейтропеническая инфекция/сепсис и нейтропенический колит), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу, были зарегистрированы у 4,0 % пациентов при первичной профилактике с помощью Г-КСФ, а у 12,8 % пациентов – в других случаях. Нарушения со стороны сердца и аритмии Согласно результатам объединенного анализа, нарушения со стороны сердца зафиксированы у 5,5 % пациентов, из которых у 1,1 % возникала сердечная аритмия ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,0 %, при этом менее 0,1 % были случаями ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,3 %. Случаи сердечной недостаточности наблюдались у 2 пациентов (0,2 %), один из которых имел летальный исход. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3 %) и остановке сердца у 3 пациентов (0,5 %). Ни один из случаев не был отнесен исследователем к связанным с приемом кабазитаксела. Гематурия В объединенном анализе заболеваемость гематурией всех степеней составила 18,8 % при дозировании 25 мг/м 2 (см. раздел «Фармакодинамика»). Причины искажения результатов при регистрации, в том числе прогрессирование заболевания, применение технических средств, инфекция или терапия антикоагулянтами/НПВП/ацетилсалициловой кислотой, были выявлены почти в половине случаев. Другие отклонения от нормы лабораторных показателей Частота анемии ≥ III степени, повышение уровня АСТ, АЛТ и билирубина, исходя из анализа отклонений от нормы лабораторных показателей, составила соответственно 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % и 0,5 %. Желудочно-кишечные расстройства Сообщалось о случаях развития колита (включая энтероколит и нейтропенический энтероколит) и гастрита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения, желудочно-кишечной перфорации и илеуса (кишечной непроходимости) (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны респираторной системы Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут иметь летальный исход, частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Сообщалось о нечастых случаях развития цистита через феномен рецидива воспалительной реакции в ранее облученной области, в том числе о случаях геморрагического цистита. Дети См. раздел «Способ применения и дозы». Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Из 1092 пациентов, получавших кабазитаксел в ходе исследований рака предстательной железы, 755 пациентов были в возрасте от 65 лет, включая 238 пациентов в возрасте от 75 лет. Сообщения о нижеуказанных побочных реакциях были на 5 % и более частыми среди пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами: повышенная утомляемость (33,5 % по сравнению с 23,7 %), астения (23,7 % против 14,2 %), запор (20,4 % по сравнению с 14,2 %) и одышка (10,3 % по сравнению с 5,6 %). Нейтропения (90,9 % по сравнению с 81,2 %) и тромбоцитопения (48,8 % по сравнению с 36,1 %) также наблюдались на 5 % чаще у пациентов в возрасте ≥ 65 по сравнению с более молодыми пациентами. О нейтропении ≥ III степени и фебрильной нейтропении сообщалось с наибольшей частотой в отношении обеих возрастных групп (соответственно на 14 % и 4 % чаще для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побоч

Нераспакованные флаконы 3 лет. После вскрытия Каждый флакон предназначен для однократного использования и его следует использовать немедленно после вскрытия. Если лекарственное средство не использовали сразу же после вскрытия, то ответственность за продолжительность и условия хранения вскрытых флаконов несёт пользователь. После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при условии хранения при температуре окружающей среды (15 ‒ 30 °C) и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора охлаждённым (включая 1 час инфузии). С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если его не использовали немедленно после приготовления, то ответственность за продолжительность и условия хранения несёт пользователь. Обычно его можно хранить в течение не более 24 часов при температуре 2 – 8 °C, кроме случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Лекарственный препарат не требует специальных температурных условий хранения. Для защиты от действия света хранить в оригинальной упаковке. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения». Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и полиуретановые инфузионные наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

По 3 мл (60 мг/3мл) во флаконе, по 1 флакону в упаковке.

За рецептом

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лютомерская 50, Пабяница, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифисi Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.