Ізіфрі 10 мкг, порошок для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИзиФри ® ( IziFri )

действующее вещество: тиотропия бромид; 1 блистер содержит: тиотропия бромида моногидрат - 0,016 мг (что эквивалентно тиотропию - 0,013 мг); по 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере; вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат.

Порошок для ингаляций, дозированный. Основные физико-химические свойства: белое пластиковое устройство, содержащее 30 отдельных алюминиевых блистеров, наполненных белым порошком. Устройство вложено в алюминиевый пакет, содержащий влагопоглотитель.

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства. Код АТХ R03B B04.

Механизм действия. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от М 1 до М 5). В дыхательных путях ингибирование М 3-рецепторов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективный эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М 3-рецепторов; период полувыведения тиотропия значительно длиннее, чем у ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик, тиотропий является местно (бронхо-) селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до выявления системных антихолинергических эффектов. Диссоциация из М 2-рецепторов происходит быстрее, чем из М 3 в функциональных исследованиях in vitro. М 3 – более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М 2. Высокая активность и медленная диссоциация с рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, который не является системным. При применении тиотропия один раз в сутки отмечалось значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких) в течение 30 минут после первой дозы, эффект длился 24 часов. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение одной недели. У большинства пациентов бронходилатация возникает на третьи сутки. По результатам ежедневных измерений, тиотропий значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха. Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности. Бронходилатация длится в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с таковой при применении плацебо. При этом не учитывалось, назначали тиотропий утром или вечером. Тиотропий значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения. Тиотропий значительно уменьшает количество обострений ХОБЛ и увеличивает время до наступления первого тяжелого обострения. Тиотропий значительно улучшает качество жизни, связанное со здоровьем; улучшение сохранялось в течение всего периода лечения. Тиотропий значительно сокращает количество госпитализированных пациентов с обострениями ХОБЛ и задерживает время до первой госпитализации. В двух исследованиях тиотропий значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7 % и 28,3 %. В исследовании применения тиотропия по 18 мкг и 54 мкг (трижды по 18 мкг) в течение 12 дней не вызывало удлинения QT-интервала по показателям электрокардиограммы. В четырехлетнем исследовании с участием 5993 пациентов тиотропий поддерживал улучшение показателя ОФВ1 в течение всего периода, что, однако, не изменяло общегодовой показатель снижения ОФВ1. В течение лечения на 16 % снижался риск летальности. Общая частота летальных случаев составила 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95 % CI – 0,73; 0,97). Лечение тиотропием снижало риск дыхательной недостаточности на 19 % (2,09 по сравнению с 1,68 случаем на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) – 0,81, 95 % CI - 0,65; 1,00).

Тиотропий является четвертичной аммониевой соединением, умеренно растворимым в воде. Тиотропий применяют в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе применения большая часть высвобождаемой дозы оседает в желудочно-кишечном тракте, а в меньшем количестве – в легких. Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5 %, что является признаком высокой биодоступности фракции, достигающей легких. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3 %. Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови наблюдается через 5-7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОБЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается по многокамерной модели. Минимальная концентрация тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии составляет 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия в виде порошка было схожим с воздействием после ингаляции тиотропия в виде раствора. Распределение. 72 % препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объеме. Биотрансформация. Степень биотрансформации мала, поскольку 74 % процентов неизмененной субстанции выводилось с мочой после внутривенного введения здоровым добровольцам. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается на спирт N-метилскопина и дитиенилгликолевую кислоту, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее, по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах, тиотропий (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II. Этот ферментный путь может подавляться ингибиторами CYP 450 2 D 6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP 450 2 D 6 и 3А4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А на микросомах печени. Элиминация. Эффективный период полувыведения тиотропия отмечается в пределах между 27 и 45 часами после применения пациентам с ХОБЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после внутривенного введения молодым здоровым волонтерам. После внутривенного введения тиотропий в основном выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухим порошком выведение с мочой составляет 7 % (1,3 мкг) от неизмененного количества в течение 24 часов, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение в мочу. После постоянного ежедневного ингаляционного применения у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стабильное состояние достигалось через 7 дней без дальнейшей кумуляции. Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC0-6, ss или Cmax, ss. Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. Ингаляционное применение тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) привело к незначительному росту значений AUC0-6, ss (на 1,8-30 %) и получению схожих показателей Cmax по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия приводит к увеличению в два раза общей экспозиции (показатель AUC0-4ч выше на 82 %, показатель Cmax выше на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка. Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Пациенты с ХОБЛ японской национальности. При перекрестном сравнении средняя максимальная концентрация тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения в состоянии равновесия была на 20-70 % выше у японцев по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Относительно других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных. Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Клинические характеристики.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропия бромиду, атропину или его производным (к ипратропию или окситропию) или к другим компонентам препарата.

Несмотря на то, что формальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами (симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, применяемые в лечении ХОБЛ) без клинических доказательств взаимодействия с другими лекарственными средствами. Не было установлено, что использование агонистов бета-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов изменяет экспозицию тиотропия. Однако назначение ИзиФри ® в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовали, поэтому такое применение не рекомендуется.

ИзиФри ® является бронходилататором, который следует назначать 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и не назначать для начального лечения острых приступов бронхоспазма. После применения ИзиФри ® возможны реакции гиперчувствительности немедленного типа. Как и другие антихолинергические препараты, ИзиФри ® следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. раздел «Побочные реакции»). Ингаляционные препараты могут вызывать индуцированный ингаляцией бронхоспазм. Препарат следует использовать с осторожностью таким пациентам: тем, кто недавно перенес инфаркт миокарда (<6 месяцев); лицам с любой нестабильной или опасной для жизни аритмией или аритмией, требовавшей вмешательства или изменения терапии в прошлом году; госпитализированным с сердечной недостаточностью (NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. При таких состояниях антихолинергический эффект может им навредить. Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), ИзиФри ® следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные о длительном применении ИзиФри ® пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к преципитации или к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить использование тиотропия бромида и, не теряя времени, обратиться за специализированной медицинской помощью. Сухость во рту, наблюдаемая при антихолинергической терапии, может в перспективе быть связана с кариесом. ИзиФри ® не следует использовать более одного раза в сутки. ИзиФри ® содержит лактозу, если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность. Данные о применении тиотропия беременным женщинам очень ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия, связанного с репродуктивной токсичностью, при клинически значимых дозах. В качестве меры предосторожности следует избегать применения ИзиФри ® в период беременности. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко. Несмотря на результаты исследований, проведенных на грызунах, показавших проникновение тиотропия бромида в грудное молоко лишь у небольшого количества грызунов, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать применение ИзиФри ®, следует принимать с учетом оценки преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины. Фертильность. Нет доступных клинических данных о влиянии тиотропия на фертильность. Результаты доклинического изучения тиотропия не показали наличия какого-либо нежелательного влияния на фертильность.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводили. Появление головокружения, головной боли или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Рекомендуемая доза ИзиФри ® – ингаляция содержимого одной блистерной полоски 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер ®. Ингаляцию следует делать в одно и то же время суток. Рекомендуемую дозу не следует превышать. Блистерные полоски предназначены только для ингаляций, а не для перорального применения. Блистерные полоски ИзиФри ® нельзя глотать. Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер ®. Устройство Элпенхалер ® следует хранить в упаковке для защиты от влаги и извлекать непосредственно перед первым использованием. Особые группы. Пациентам пожилого возраста применять ИзиФри ® только в рекомендованной врачом дозировке. Пациентам с почечной недостаточностью следует применять ИзиФри ® согласно рекомендованной врачом дозе. Информация о применении ИзиФри ® пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) приведена в разделах «Особенности применения» и «Фармакокинетика». Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять ИзиФри ® согласно рекомендованной врачом дозе (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор. ИНСТРУКЦИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ Элпенхалер ®. Элпенхалер ® – устройство для приема порошка для ингаляции в дозах. Каждая доза хранится в блистере специально разработанной блистерной полоски для разделения на отдельные дозы. Устройство Элпенхалер ® состоит из 3 частей: - Мундштук и его защитный колпачок (1). - Поверхность (2), на которой помещается блистерная полоска (опорная поверхность). - Отсек для хранения (3), в котором находится блистерная полоска. Три части соединены друг с другом и могут открываться отдельно. Опорная поверхность состоит из: - Точки крепления (2A), к которой крепится блистерная полоска. - Углубления (2B), в которое помещается блистерная полоска. - Двух направляющих для полосок (2C), которые надежно закрепляют блистерную полоску в правильном положении на опорной поверхности. Блистерная полоска состоит из: - Двух алюминиевых листов (4). - Блистера (5), содержащего лекарство. - Отверстия (6). ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Элпенхалер ®. А. Подготовка устройства. - Открыть отсек для хранения, нажав, как показано на рисунке, взять полоску и снова закрыть отсек для хранения. - Полностью раскрыть мундштук, слегка нажав на полосатый участок. - Разблокировать и отодвинуть мундштук назад, чтобы открыть опорную поверхность. - Держать блистерную полоску блестящей поверхностью вверх, чтобы увидеть синюю линию, как показано стрелкой на рисунке. Маркированная поверхность полоски должна быть направлена вниз. - Поместить отверстие полоски на точку крепления опорной поверхности. Прилагая легкое давление, убедиться, что полоска надежно закреплена на точке крепления. - Блистер полоски помещается в углубление опорной поверхности, а направляющие закрепляют полоску в правильном положении. - Закрыть мундштук, горизонтально оттянуть рельефный выступ полоски, чтобы его можно было отсоединить, и выбросить. - Теперь доза готова к ингаляции. Б. Ингаляция дозы. Держать устройство подальше от рта. Полностью выдохнуть. Быть осторожным, чтобы не выдохнуть через мундштук устройства. Поднести Элпенхалер ® ко рту и плотно обхватить губами мундштук. - Медленно и глубоко вдохнуть через рот (не через нос), пока легкие не наполнятся. - Задержать дыхание примерно на 5 секунд или столько, сколько будет комфортно, и одновременно вынуть устройство изо рта. - Выдохнуть и продолжать нормально дышать. - Открыть мундштук. - Будет заметно, что вдохнули весь порошок, и что блистер полоски пуст. - Извлечь пустую полоску, выбросить ее и перейти к шагу В. В. Очистка устройства. После каждого использования протирать мундштук и опорную поверхность сухой тканью или сухой бумажной салфеткой. Не использовать воду для очистки устройства. Закрыть мундштук и его колпачок.

Нет опыта надлежащего применения пациентам детского возраста (до 18 лет).

Высокие дозы ИзиФри ® могут вызвать антихолинергические симптомы. Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропия бромида. Никаких значимых побочных реакций, кроме сухости во рту, не наблюдалось после 7 дней приема тиотропия бромида до 170 мкг у здоровых добровольцев. В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОБЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 недель не вызвало значимых побочных реакций. Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам ИзиФри ®. Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических испытаний и спонтанных сообщений в послерегистрационный период. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, применявших тиотропий в 28 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 недель до 4 лет. Частота возникновения побочных реакций в соответствии с MedDRA: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); единичные (≥ 1/10000, < 1/1000); редкие (<1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). Со стороны обмена веществ: неизвестно – обезвоживание. Со стороны центральной нервной системы: нечасто – головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений; единичные – бессонница. Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения; единичные – глаукома, повышение внутриглазного давления. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – фибрилляция предсердий; единичные – суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, дисфония, фарингит; единичные – бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – сухость во рту; нечасто – запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки; единичные – непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота; неизвестно – кариес зубов. Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: нечасто – сыпь; единичные – ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница; неизвестно – сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно – отек суставов. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – задержка мочи, дизурия; единичные – инфекция мочевыводящих путей. Описание отдельных побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергическая побочная реакция как сухость во рту, отмечавшаяся примерно у 4 % пациентов. В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препарата у 18 из 9647 пациентов (0,2 %). Среди серьезных побочных эффектов: глаукома, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержка мочи. Другие особые группы пациентов. Количество антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.

2 лет. Использовать в течение 60 дней после первого вскрытия алюминиевого пакета при хранении при температуре ниже 25 °C. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере; по 30 блистеров в ингаляционном устройстве Элпенхалер ®; по 1 устройства в пакете; по 1 пакета в картонной коробке.

По рецепту.

Elpen Pharmaceutical Co. Inc., Greece Элпен Фармасьютикал Ко., Инк., Греция (производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии лекарственного средства).

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Greece Маратонос Авеню 95, Пикерми, 190 09, Греция. Заявитель. АО «Фармак». Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.