Іврензо 50 мг, таблетки

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства ИВРЕНЗО (IVRENZO)

действующее вещество: роксадустат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит роксадустата 20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг или 150 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (E 460 (i)); кроскармеллоза натрия (E 468); повидон (E 1201); магния стеарат (E 470 b); пленочная оболочка: Опадрай II 85 G 150004 Red: поливиниловый спирт (E 1203); тальк (E 553 b); макрогол (E 1521); Allura Red AC алюминиевый лак (E 129); титана диоксид (E 171); лецитин (соевый) (E 322).

Вспомогательные вещества с известным эффектом Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг содержит 40,5 мг лактозы, 0,9 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,21 мг соевого лецитина. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 50 мг содержит 101,2 мг лактозы, 1,7 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,39 мг соевого лецитина. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 70 мг содержит 141,6 мг лактозы, 2,1 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,47 мг соевого лецитина. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 100 мг содержит 202,4 мг лактозы, 2,8 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,63 мг соевого лецитина. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 150 мг содержит 303,5 мг лактозы, 3,7 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,84 мг соевого лецитина.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 20 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «20»; таблетки по 50 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «50»; таблетки по 70 мг: круглые таблетки, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «70»; таблетки по 100 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «100»; таблетки по 150 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «150».

Антианемические препараты. Другие антианемические препараты. Роксадустат. Код АТХ B03X A05.

Механизм действия Роксадустат является ингибитором пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF‑PHI). Активность HIF‑PH‑ферментов контролирует внутриклеточные уровни HIF, фактора транскрипции, регулирующего экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация пути HIF является важной для адаптационной реакции на гипоксию для увеличения выработки эритроцитов. Благодаря обратимому ингибированию HIF-PH роксадустат стимулирует координированную эритропоэтическую реакцию, которая включает увеличение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме крови, регуляцию белков-транспортеров железа и снижение уровня гепсидина (белка, регулирующего метаболизм железа, который увеличивается во время воспаления при хронической болезни почек (ХБП)). Вследствие этого улучшается биодоступность железа, увеличивается выработка гемоглобина и увеличивается масса эритроцитов. Фармакодинамические эффекты Влияние на QTc и частоту сердечных сокращений Тщательное исследование QT (TQT) применения роксадустата в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой супратерапевтической дозе 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев не показало удлинения интервала QTc. То же тщательное исследование QT продемонстрировало скорректированное по плацебо увеличение частоты сердечных сокращений на 9 – 10 ударов в минуту через 8 – 12 часов после приема дозы 2,75 мг/кг и на 15 – 18 ударов в минуту через 6 – 12 часов после приема дозы 5 мг/кг.

Экспозиция роксадустата в плазме (площадь под кривой концентрации препарата в плазме крови по времени [AUC] и максимальная концентрация в плазме крови [C max ]) пропорциональна дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. В режиме дозирования три раза в неделю равновесная концентрация роксадустата в плазме достигается в течение одной недели (3 дозы) с минимальной кумуляцией. Фармакокинетика роксадустата с течением времени не меняется. Абсорбция Максимальные концентрации в плазме (C max ) обычно достигаются через 2 часа после приема дозы натощак. Применение роксадустата с пищей снизило C max на 25 %, но не изменило AUC по сравнению с приемом натощак. Поэтому роксадустат можно принимать с пищей или без нее (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Роксадустат сильно связывается с белками плазмы человека (примерно на 99 %), преимущественно с альбуминами. Коэффициент распределения кровь-плазма роксадустата составляет 0,6. Очевидный объем распределения в равновесном состоянии составляет 24 л. Биотрансформация На основании данных in vitro роксадустат является субстратом для ферментов CYP2C8 и UGT1A9, а также BCRP, OATP1B1, OAT1 и OAT3. Роксадустат не является субстратом для OATP1B3 или P-gp. Роксадустат преимущественно метаболизируется до гидроксироксадустата и роксадустат-О-глюкуронида. Неизмененный роксадустат был основным компонентом циркуляции в плазме человека; ни один обнаруженный метаболит в плазме крови человека не составлял более 10 % общей экспозиции материала, связанного с лекарственными средствами, и специфических метаболитов человека не наблюдалось. Элиминация Средний эффективный период полувыведения (t 1/2 ) роксадустата составляет примерно 15 часов у пациентов с ХБП. Очевидный общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП на диализе. Роксадустат и его метаболиты существенно не выводятся при гемодиализе. После приема внутрь радиоактивно меченного роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень выведения радиоактивности составила 96 % (50 % с фекалиями, 46 % с мочой). С калом 28 % дозы роксадустата выводится в неизмененном виде. Менее 2 % дозы роксадустата выводилось с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика в различных группах пациентов Особые популяции Влияние возраста, пола, массы тела и расы Клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата по возрасту (≥18), полу, расе, массе тела, функции почек (eGFR) или статусу диализа у взрослых пациентов с анемией из-за ХБП не наблюдалось. Гемодиализ У пациентов с ХБП, зависимых от диализа, не наблюдалось заметных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа. Диализом выводится незначительная часть (от общего клиренса) роксадустата. Нарушение функции печени После однократной дозы 100 мг роксадустата средняя AUC роксадустата была на 23 % выше, а средняя C max – на 16 % ниже у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд–Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд–Пью) и нормальной функцией почек наблюдалось увеличение AUC inf несвязанного роксадустата (+ 70 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика роксадустата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд–Пью) не изучалась. Отдельные лекарственные взаимодействия На основании данных in vitro роксадустат является ингибитором CYP2C8, BCRP, OATP1B1 и OAT3 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение роксадустата не влияло на фармакокинетику розиглитазона (субстрата CYP2C8 средней чувствительности). Роксадустат может быть ингибитором кишечного, но не печеночного UGT1A1 и не проявлял ингибирования других метаболизирующих CYP ферментов или транспортеров либо индукции ферментов CYP в клинически значимых концентрациях. Клинически значимого влияния перорального адсорбирующего угля или омепразола на фармакокинетику роксадустата нет. Клопидогрель не оказывает значимого влияния на экспозицию роксадустата у пациентов с ХБП. Клинические характеристики.

Препарат Ивренцо предназначен для лечения анемии, связанной с хронической болезнью почек (ХБП) у взрослых пациентов.

Лекарственный препарат Иврензо противопоказан при следующих состояниях: · Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». · Третий триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). · Грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других лекарственных средств на роксадустат Фосфатные связующие и другие продукты, содержащие поливалентные катионы Одновременное применение роксадустата с фосфатными связующими севеламером карбонатом или кальция ацетатом у здоровых добровольцев снизило AUC роксадустата на 67 % и 46 % и Cmax на 66 % и 52 % соответственно. Роксадустат может образовывать хелатные формы с поливалентными катионами, например, при применении фосфатных связующих или других средств, содержащих кальций, железо, магний или алюминий. Постепенное введение фосфатных связующих веществ (с интервалом не менее 1 часа) не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию роксадустата у пациентов с ХБП. Роксадустат следует принимать не менее чем через 1 час после введения фосфатных связующих веществ или других лекарственных средств либо добавок, содержащих поливалентные катионы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это ограничение не распространяется на лантана карбонат, поскольку одновременное применение роксадустата с лантана карбонатом не привело к клинически значимому изменению экспозиции роксадустата в плазме. Модификаторы активности CYP2C8 или UGT1A9 Роксадустат является субстратом CYP2C8 и UGT1A9. Одновременное применение роксадустата с гемфиброзилом (ингибитор CYP2C8 и OATP1B1) или пробенецидом (ингибитор UGT и OAT1/OAT3) у здоровых добровольцев увеличило AUC роксадустата в 2,3 раза и Cmax в 1,4 раза. Следует контролировать уровень гемоглобина в начале и при прекращении одновременного лечения гемфиброзилом, пробенецидом, другими сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или другими сильными ингибиторами UGT1A9. Необходимо отрегулировать дозу роксадустата в соответствии с правилами коррекции дозы (см. таблицу 2) на основе мониторинга гемоглобина. Влияние роксадустата на другие лекарственные средства Субстраты OATP1B1 или BCRP Роксадустат является ингибитором BCRP и OATP1B1. Эти транспортеры играют важную роль в захвате и выведении статинов клетками печени и кишечника. Одновременное применение 200 мг роксадустата с симвастатином у здоровых добровольцев увеличило AUC и Cmax симвастатина в 1,8 и 1,9 раза соответственно, а AUC и Cmax симвастатиновой кислоты (активного метаболита симвастатина) — в 1,9 и 2,8 раза соответственно. Концентрация симвастатина и симвастатиновой кислоты также возросла, когда симвастатин вводили за 2 часа до или через 4 или 10 часов после роксадустата. Одновременное применение 200 мг роксадустата и розувастатина увеличило AUC и Cmax розувастатина в 2,9 и 4,5 раза соответственно. Одновременное применение 200 мг роксадустата с аторвастатином увеличило AUC и Cmax аторвастатина в 2,0 и 1,3 раза соответственно. Также ожидается взаимодействие с другими статинами. При одновременном применении с роксадустатом следует учитывать это взаимодействие, отслеживать побочные реакции, связанные со статинами, и необходимость уменьшения дозы статинов. Следует обратиться к информации о назначении статинов при принятии решения о соответствующей дозе статинов для отдельных пациентов. Роксадустат может увеличить экспозицию в плазме других лекарственных средств, которые являются субстратами BCRP или OATP1B1. Следует следить за возможными побочными реакциями на одновременно принимаемые лекарственные средства и соответственно корректировать дозу. Роксадустат и средства, стимулирующие эритропоэз (ССЭ) Не рекомендуется сочетать введение роксадустата и средств, стимулирующих эритропоэз, поскольку эта комбинация не изучена. Особенности применения Сердечно-сосудистый риск и риск смерти В целом риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти при лечении роксадустатом оценивается как сопоставимый с таковым при лечении средствами, стимулирующими эритропоэз, на основании данных прямого сравнения обоих методов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). Поскольку для пациентов с анемией, ассоциированной с ХБП, не находящихся на диализе, этот риск нельзя оценить с достаточной уверенностью по сравнению с плацебо, решение о лечении таких пациентов роксадустатом должно основываться на аналогичных соображениях, которые следовало бы применить до начала лечения средствами, стимулирующими эритропоэз. Кроме того, было выявлено несколько сопутствующих факторов, способствующих этому риску, включая отсутствие ответа на лечение, перевод стабильных пациентов, получающих лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, на приём других препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае отсутствия реакции на лечение применение роксадустата не следует продолжать более 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Конверсию пациентов, находящихся на диализе и в остальном стабильных при лечении средствами, стимулирующими эритропоэз, следует рассматривать только при наличии веских клинических причин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для стабильных пациентов с анемией, связанной с ХБП и не на диализе, получавших средства, стимулирующие эритропоэз, этот риск невозможно оценить, поскольку такие пациенты не изучались. Решение о лечении таких пациентов роксадустатом должно основываться на оценке соотношения риска и пользы для конкретного пациента. Тромбоз сосудистого доступа Указанный риск тромбоза сосудистого доступа (ТСД) следует тщательно взвешивать в сравнении с пользой от применения роксадустата, особенно у пациентов, у которых ранее отмечались факторы риска ТСД, включая ожирение и наличие в анамнезе ТСД (например, тромбоза глубоких вен [ТГВ], а также тромбоэмболии легочной артерии [ТЭЛА]). Среди участников клинических исследований тромбоз глубоких вен отмечали часто, а тромбоэмболию легочной артерии — нечасто. Большинство случаев ТГВ и ТЭЛА были серьёзными. В клинических исследованиях ТСД встречался часто у пациентов с ХБП, находящихся на диализе (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с ХБП на диализе, получавших роксадустат, показатели ТСД были наибольшими в течение первых 12 недель после начала лечения при значениях гемоглобина более 12 г/дл (120 г/л) и на фоне повышения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (20 г/л) в течение 4 недель. Рекомендуется контролировать уровень гемоглобина и корректировать дозу, используя правила коррекции дозы (см. таблицу 2), чтобы избежать уровня гемоглобина более 12 г/дл (120 г/л) и повышения гемоглобина более 2 г/дл (20 г/л) в течение 4 недель. Пациентов с признаками и симптомами ТСД следует незамедлительно обследовать и лечить в соответствии со стандартами медицинской помощи. Решение о прерывании или прекращении лечения должно основываться на оценке риска для конкретного пациента. Судороги В клинических исследованиях у пациентов, получавших роксадустат, о судорогах сообщалось часто (см. раздел «Побочные реакции»). Роксадустат следует с осторожностью назначать пациентам, у которых в анамнезе были судороги (судорожные припадки или приступы), эпилепсия или заболевания, связанные с склонностью к судорогам, например инфекции центральной нервной системы (ЦНС). Решение о прерывании или прекращении лечения должно основываться на оценке риска для конкретного пациента. Серьёзные инфекции Наиболее частыми серьёзными инфекциями были пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Пациентов с признаками и симптомами инфекции следует незамедлительно обследовать и лечить в соответствии со стандартами медицинской помощи. Сепсис Сепсис был одной из наиболее частых серьёзных инфекций и включал летальные случаи. Пациенты с признаками и симптомами сепсиса (например, инфекция, распространяющаяся по всему телу, со сниженным артериальным давлением и потенциальной возможностью органной недостаточности) должны быть незамедлительно оценены и пролечены в соответствии со стандартами медицинской помощи. Вторичный гипотиреоз Сообщалось о случаях вторичного гипотиреоза при применении роксадустата (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции были обратимыми после отмены роксадустата. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы по клиническим показаниям. Неадекватный ответ на терапию При неадекватном ответе на терапию роксадустатом необходимо выявить причинные факторы. Следует скорректировать недостаток питательных веществ. Интеркуррентные инфекционные заболевания, скрытая кровопотеря, гемолиз, сильная токсичность, вызванная соединениями алюминия, в основе которых лежат гематологические заболевания или фиброз костного мозга, также могут ухудшить эритропоэтический ответ. Подсчёт ретикулоцитов следует рассматривать как часть оценки. Если исключены типичные причины отсутствия ответа, а у пациента ретикулоцитопения, следует рассмотреть исследование костного мозга. Если причину неадекватного ответа на терапию не устранили, применение Иврензо не следует продолжать после 24 недель терапии. Нарушение функции печени Необходима осторожность при назначении роксадустата пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд–Пью). Иврензо не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд–Пью) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Беременность и контрацепция Роксадустат не следует назначать женщинам, планирующим забеременеть, беременным и женщинам, у которых во время беременности диагностируется анемия, связанная с ХБП. В таких случаях при необходимости следует начинать альтернативную терапию. Если беременность наступает во время приёма роксадустата, лечение следует прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после последней дозы Иврензо (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и грудного вскармливания»). Неправильное применение Неправильное применение может привести к чрезмерному повышению уровня гематокрита. Это может быть связано с угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Вспомогательные вещества Иврензо содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат. Иврензо содержит краситель алюминиевый лак Allura Red AC (см. раздел «Состав»), который может вызывать аллергические реакции. Иврензо содержит следы соевого лецитина. Пациентам с аллергией на арахис или сою не следует принимать этот лекарственный препарат. Применение в период беременности и грудного вскармливания Беременность, женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции Нет данных о применении роксадустата беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Роксадустат противопоказан в течение третьего триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Роксадустат не рекомендуется принимать в течение первого и второго триместров беременности (см. раздел «Особенности применения»). Если во время приёма препарата Иврензо наступает беременность, лечение следует прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли роксадустат/метаболиты в грудное молоко женщин. Имеющиеся данные исследований на животных показали экскрецию роксадустата в молоко. Иврензо противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность В исследованиях на животных не было выявлено влияния роксадустата на фертильность самцов и самок. Однако в половых органах самцов крыс наблюдались изменения. Потенциальное влияние роксадустата на фертильность мужчин в настоящее время неизвестно. При применении токсичной дозы у самок наблюдалось увеличение гибели эмбрионов. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после последнего приёма Иврензо. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Роксадустат оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом Иврензо сообщалось о судорогах (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Способ применения и дозы Лечение роксадустатом должен начинать врач, имеющий опыт лечения анемии. Все другие причины анемии следует оценить до начала терапии лекарственным препаратом Иврензо и при принятии решения об увеличении дозы. Симптомы и последствия анемии могут меняться в зависимости от возраста, пола пациента и общей тяжести заболевания; необходима оценка врачом клинического течения болезни и состояния отдельного пациента. При оценке состояния пациента, помимо наличия симптомов анемии, следует учитывать такие критерии, как скорость снижения концентрации гемоглобина (Hb), предыдущий ответ на терапию препаратами железа и риск необходимости переливания эритроцитов (эритроцитарной массы); могут иметь значение индивидуальное клиническое течение болезни и общее состояние пациента. Способ применения Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь с едой или без еды. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя жевать, ломать или измельчать ввиду отсутствия клинических данных о приёме в этих условиях, а также для защиты светочувствительного ядра таблетки от фотодеградации. Таблетки следует принимать не менее чем через 1 час после введения фосфатных связующих веществ (кроме лантана) или других лекарственных средств, содержащих поливалентные катионы, такие как кальций, железо, магний или алюминий (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование Соответствующую дозу роксадустата следует принимать перорально три раза в неделю, но не в последовательные дни. Дозу следует подбирать индивидуально для достижения и поддержания целевых уровней гемоглобина от 10 до 12 г/дл, как описано ниже. Лечение роксадустатом не следует продолжать после 24 недель терапии, если не достигается клинически значимое повышение уровня гемоглобина. Перед повторным приёмом препарата Иврензо следует искать альтернативные причины недостаточного ответа. Начальная доза лечения Перед началом лечения пациенту следует обеспечить достаточное депонирование железа. Пациенты, которые на начало лечения не получают средства, стимулирующие эритропоэз (ССЭ) Для пациентов, начинающих лечение анемии и ранее не получавших ССЭ, рекомендуемая начальная доза роксадустата составляет 70 мг три раза в неделю, если масса тела менее 100 кг, и 100 мг три раза в неделю, если масса тела 100 кг и более. Пациенты, переходящие с терапии ССЭ Пациенты, получающие лечение ССЭ, могут быть переведены на роксадустат, однако вопрос о переводе пациентов, находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по другим показателям на фоне лечения ЭСП, должен рассматриваться только при наличии веских клинических причин (см. раздел «Особые указания»). Конверсия пациентов, не находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по другим показателям на фоне лечения ССЭ, не изучалась. Решение о лечении этих пациентов роксадустатом должно основываться на оценке соотношения пользы/риска для каждого конкретного пациента. Рекомендуемая начальная доза роксадустата основана на средней назначенной дозе ССЭ за 4 недель до конверсии (см. таблицу 1). Первая доза роксадустата должна заменить следующую запланированную дозу текущего ССЭ. Таблица 1. Начальные дозы роксадустата (три раза в неделю) для пациентов, перешедших с терапии ССЭ Дарбэпоэтин альфа внутривенная или подкожная доза (мкг/неделю) Внутривенная или подкожная доза эпоэтина (МЕ/неделю) Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета внутривенная или подкожная доза (мкг/месяц) Доза роксадустата (мг, три раза в неделю) Менее 25 Менее 5 000 Менее 80 70 От 25 до менее 40 От 5000 до 8000 От 80 до 120 включительно 100 От 40 до 80 включительно Более 8 000 до 16 000 включительно Более 120 до 200 включительно 150 Более 80 Более 16 000 Более 200 200 Коррекция дозы и мониторинг уровня гемоглобина Индивидуальная поддерживающая доза колеблется от 20 мг до 400 мг три раза в неделю (см. ниже «Максимальная рекомендуемая доза»). Уровни гемоглобина следует контролировать каждые две недели до достижения и стабилизации желаемого уровня гемоглобина от 10 г/дл (100 г/л) до 12 г/дл (120 г/л), а затем каждые 4 недель или в соответствии с клиническими показаниями. Дозу роксадустата можно постепенно увеличивать или уменьшать через 4 недель после начала лечения, а затем каждые 4 недель, за исключением случаев, когда уровень гемоглобина увеличивается более чем на 2 г/дл (12 г/л); в этом случае дозу следует немедленно уменьшить на один шаг. При коррекции дозы роксадустата учитывают текущий уровень гемоглобина и скорость его изменения за последние 4 недель и придерживаются шагов коррекции дозы в соответствии с алгоритмом, описанным в таблице 2. Постепенная коррекция (увеличение или уменьшение) дозы должна соответствовать последовательности доступных доз: 20 мг – 40 мг – 50 мг – 70 мг – 100 мг – 150мг – 200 мг – 250 мг – 300 мг – 400 мг (только для пациентов с ХБП на диализе). Таблица 2. Правила коррекции дозы Изменение гемоглобина за последние 4 недель 1 Текущий уровень гемоглобина (г/дл) Ниже 10,5 (105 г/л) От 10,5 до 11,9 (105 - 119 г/л) От 12,0 до 12,9 (120 - 129 г/л) 13,0 (130 г/л) и выше Изменение показателя более чем +1,0 г/дл (10 г/л) Без изменений Уменьшить дозу на один шаг Уменьшить дозу на один шаг Приостановить применение, следить за уровнем гемоглобина и возобновить применение, когда показатель гемоглобина менее 12,0 г/дл (120 г/л), в дозе, уменьшенной на два шага Изменение показателя между -1,0 и +1,0 г/дл (-10 и +10 г/л) Увеличить дозу на один шаг Без изменений Уменьшить дозу на один шаг Изменение показателя менее чем -1,0 г/дл (10 г/л) Увеличить дозу на один шаг Увеличить дозу на один шаг Без изменений Дозу роксадустата не следует корректировать чаще, чем раз в 4 недель, за исключением случаев, когда уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (20 г/л) в любое время в течение 4 недель; в этом случае дозу следует немедленно уменьшить на один шаг. 1 Изменение гемоглобина (Hb) за предыдущие 4 недель = (нынешнее значение Hb) - (предыдущее значение Hb, полученное 4 недель назад). Если необходимо дополнительное снижение дозы для пациента, который уже принимает наименьшую дозу (20 мг три раза в неделю), не следует уменьшать дозу 20 мг путём деления таблетки, а следует уменьшить частоту применения до двух раз в неделю. Если необходимо дальнейшее снижение дозы, частоту применения можно ещё уменьшить до одного раза в неделю. Поддерживающая доза После стабилизации на целевом уровне Hb от 10 г/дл (100 г/л) до 12 г/дл (120 г/л) уровень гемоглобина следует продолжать регулярно контролировать и придерживаться правил коррекции дозы (см. таблицу 2). Пациенты, начинающие диализ во время лечения роксадустатом Для пациентов с ХБП, начинающих диализ во время лечения роксадустатом, особая коррекция дозы не требуется. Следует придерживаться обычных правил коррекции дозы (см. таблицу 2). Сопутствующее лечение роксадустатом с индукторами или ингибиторами В начале или при прекращении одновременного лечения сильными ингибиторами (например, гемфиброзилом) или индукторами (например, рифампицином) CYP2C8 или ингибиторами (например, пробенецидом) UGT1A9 следует регулярно контролировать уровни Hb и придерживаться правил коррекции дозы (см. таблицу 2; см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетические свойства»). Максимальная рекомендуемая доза Для пациентов, не находящихся на диализе, доза роксадустата не должна превышать 3 мг/кг массы тела или 300 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что меньше. Для пациентов на диализе доза роксадустата не должна превышать 3 мг/кг массы тела или 400 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что меньше. Пропущенная доза Если доза пропущена и до следующей запланированной дозы осталось более 1 дня, пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Если до приёма следующей запланированной дозы остаётся один день или меньше, пропущенную дозу принимать не следует, а следующую дозу принять в запланированный день. В каждом отдельном случае после этого следует возобновить обычный график дозирования. Особые популяции Пациенты пожилого возраста Для пожилых пациентов коррекция начальной дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется корректировать начальную дозу (класс А по Чайлд–Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»). Рекомендуется осторожность при назначении роксадустата пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести. Начальная доза должна быть уменьшена наполовину или до уровня дозы, наиболее близкого к половине начальной дозы в начале лечения, у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс В по Чайлд–Пью). Иврензо не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд–Пью), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой популяции не оценивались (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Безопасность и эффективность применения роксадустата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет. Передозировка Однократный приём дозы роксадустата выше терапевтической 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев ассоциировался с временным увеличением частоты сердечных сокращений, увеличением частоты лёгкой и умеренной мышечно-скелетной боли, головной болью, синусовой тахикардией и реже с низким артериальным давлением; как правило, нежелательные эффекты не были серьёзными. Передозировка роксадустатом может повысить уровень гемоглобина выше желаемого уровня (10–12 г/дл (100–120 г/л)), что следует контролировать путём прекращения приёма или уменьшения дозы роксадустата (см. раздел «Способ применения и дозы») и тщательного мониторинга и лечения в соответствии с клиническими показаниями. Роксадустат и его метаболиты существенно не выводятся при гемодиализе (см. раздел «Фармакологические свойства»). Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Безопасность применения лекарственного средства Иврензо оценивали у 3542 пациентов, которым не проводился диализ (NDD), и 3353 больных на диализе (DD) с анемией и ХБП, которые получили как минимум одну дозу роксадустата. Наиболее частыми (≥ 10 %) побочными реакциями, связанными с роксадустатом, являются артериальная гипертензия (13,9 %), тромбоз сосудистого доступа (12,8 %), диарея (11,8 %), периферический отёк (11,7 %), гиперкалиемия (10,9 %) и тошнота (10,2 %). Наиболее частыми (≥ 1 %) серьёзными побочными реакциями, связанными с роксадустатом, были сепсис (3,4 %), гиперкалиемия (2,5 %), гипертензия (1,4 %) и тромбоз глубоких вен (1,2 %). Перечень побочных реакций в таблице Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и/или в постмаркетинговый период, приведены в этом разделе по категориям частоты, определяемым следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Таблица 3. Побочные реакции Класс системных органов MedDRA Категория частоты Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Сепсис Эндокринные нарушения Неизвестно Вторичный гипотиреоз Нарушения обмена веществ и пищеварения Очень часто Гиперкалиемия Психические расстройства Часто Бессонница Нарушения нервной системы Часто Судороги, головная боль Сосудистые нарушения Очень часто Гипертензия, тромбоз сосудистого доступа (ТСД) 1 Часто Тромбоз глубоких вен (ТГВ) Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Тошнота, диарея Часто Запор, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Неизвестно Дерматит эксфолиативный генерализованный (ДЭГ) Гепатобилиарные нарушения Нечасто Гипербилирубинемия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Нечасто Лёгочная эмболия Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Периферический отёк Исследования Неизвестно Снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови 1 Эта побочная реакция связана с пациентами с ХБП, находившимися на диализе во время приёма роксадустата. Описание отдельных побочных реакций Тромботические сосудистые события У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, случаи ТГВ были нечастыми, они встречались у 1,0 % (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и 0,2 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов с ХБП на диализе случаи ТГВ встречались у 1,3 % (0,8 пациентов с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и 0,3 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЗСЕ (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, лёгочная эмболия наблюдалась у 0,4 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,2 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, лёгочная эмболия наблюдалась у 0,6 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,5 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЗСЕ (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, тромбоз сосудистого доступа наблюдался у 12,8 % (7,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 10,2 % (5,4 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЗСЕ (см. раздел «Особенности применения»). Судороги У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, судороги возникли у 1,1 % (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и 0,2 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, судороги происходили у 2,0 % (1,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и 1,6 % (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЗСЕ (см. раздел «Особенности применения»). Сепсис У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, сепсис наблюдался у 2,1 % (1,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,4 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов на диализе сепсис наблюдался у 3,4 % (2,0 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 3,4 % (1,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЗСЕ (см. раздел «Особенности применения»). Кожные реакции Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о дерматите эксфолиативном генерализованном, который является частью тяжёлых кожных побочных реакций (SCARs) и продемонстрировал связь с лечением роксадустатом (частота неизвестна). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

4 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

12 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 1 блистер и инструкция по медицинскому применению в картонной коробке.

По рецепту

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.