Ювента 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Ювента ® (Juventa)

действующие вещества: сакубитрил, валсартан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан)); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (E 172); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан)); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Ювента ® , 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, овальные, без риски, двояковыпуклые. Ювента ® , 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, круглые, без риски, двояковыпуклые.

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Код ATX C09D X04. Фармакологические свойства Фармакодинамика Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения лекарственного средства у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Наблюдаемые эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном подавлении неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследении с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана статистически значимо увеличивало концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижало концентрации NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 в плазме крови (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. Тогда как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение сакубитрила/валсартана в дозировках 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не влияло на реполяризацию сердца. Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения сакубитрила/валсартана в дозировке 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно. Клиническая эффективность и безопасность Дозировка 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указывается в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг препарата. Исследование PARADIGM-HF PARADIGM-HF — мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивали сакубитрил/валсартан и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позднее скорректирована до ≤ 35 %) в дополнение к другим препаратам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл мл/мин/1,73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены на этапе скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование. До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, в том числе ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторами (94 %), антагонистами минералокортикоидов (58 %) и диуретиками (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года. От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрилом/валсартаном по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии в ходе этого периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, где они получали либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл — по 10 мг два раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233). Средний возраст пациентов исследуемой популяции — 64 лет, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % пациентов — до III класса и 0,7 % — до IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составил 29 %; 963 (11,4 %) пациентов имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %. В группе сакубитрила/валсартана 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 18,9 мг). Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риск необходимости госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риска необходимости госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7 % (3,1 % — снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % — снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента лекарственного средства. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (ОР) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (ОР 0,79, p = 0,0338). Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий. Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость наряду со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (сакубитрил/валсартан — 17 %, эналаприл — 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1). Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев Показатели Сакубитрил/валсартан N = 4187* n (%) Эналаприл N = 4212* n (%) Отношение рисков (95 % ДИ [доверительный интервал]) Относительное снижение риска p-значение*** Комбинированная конечная точка смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20 % 0,0000002 Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки Смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20 % 0,00004 Первая госпитализация в связи с сердечной недостаточностью 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21 % 0,00004 Вторичные конечные точки Общая смертность 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 0,0005 16 % 0,0005 * Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. ** Понятие «смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента. *** Одностороннее p-значение. Исследование TITRATION TITRATION — это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА либо принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем — до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода. Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА либо получали низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла в сутки), достигли уровня дозирования сакубитрила/валсартана 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозирование увеличивалось в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли целевой дозы сакубитрила/валсартана 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью. Механизм действия Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 — активный метаболит сакубитрила — и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительное положительное влияние сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые разрушаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свое действие за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает вазодилатацию, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифиброзное действие. Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует высвобождение альдостерона, зависимое от ангиотензина II. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферации клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы. Фармакокинетика Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента®, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в лекарственном средстве Ювента® эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках. Всасывание После перорального применения Ювента® распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрила. Сакубитрил далее метаболизируется в активный метаболит LBQ657. Пиковые концентрации вышеуказанных веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно. После применения лекарственного средства Ювента® два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Ювента® можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составляет 75 и 103 литров соответственно. Метаболизм Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы 1b и 1c; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, крайне низка, поскольку метаболизм лекарственного средства Ювента® через ферменты CYP450 ограничен. Ювента® не активирует и не ингибирует ферменты CYP450. Выведение После перорального применения лекарственного средства Ювента® 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (T1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно. Линейность/нелинейность Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была приблизительно линейной во всем диапазоне доз лекарственного средства Ювента® — от 50 мг до 200 мг. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл мл/мин/1,73 м2 ≤ рСКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м2) и тяжелой степенью нарушения (15 мл мл/мин/1,73 м2 ≤ рСКФ < 30 мл мл/мин/1,73 м2) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (60 мл мл/мин/1,73 м2 ≤ рСКФ < 90 мл мл/мин/1,73 м2) — это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF. Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой степенью. Исследования с участием пациентов на гемодиализе не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому их выведение во время гемодиализа маловероятно. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза и валсартана — в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние пола. Фармакокинетика лекарственного средства Ювента® (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) одинакова у мужчин и женщин. Клинические характеристики Показания Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка. Противопоказания · Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. · Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство Ювента можно принимать, если с момента прекращения приема ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов. · Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»). · Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»). · Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противопоказанное совместное применение Ингибиторы АПФ. Одновременное применение лекарственного средства Ювента® с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию лекарственным средством Ювента® следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы лекарственного средства Ювента® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Алискирен. Одновременное применение лекарственного средства Ювента® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация лекарственного средства Ювента® и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сочетание лекарственного средства Ювента® с алискиреном потенциально связано с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нежелательное совместное применение Ювента® содержит валсартан, поэтому данное лекарственное средство не должно применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение требует мер предосторожности Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Ювента® может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в том числе статинов. Одновременное применение сакубитрила/валсартана увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC — в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении лекарственного средства Ювента® со статинами. При одновременном применении симвастатина и сакубитрила/валсартана клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получавших сакубитрил/валсартан (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата в виде монотерапии. По этой причине пациентам, получающим лекарственное средство Ювента®, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью. Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарина) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих лекарственное средство Ювента® одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение лекарственного средства Ювента® и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) повышает риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих лекарственное средство Ювента® одновременно с НПВС, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Препараты лития. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая сакубитрил/валсартан. Поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и фуросемида не влияло на фармакокинетику сакубитрила/валсартана, но уменьшало Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объем мочи существенно не изменялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан. Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между сакубитрилом/валсартаном и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и сакубитрила/валсартана частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в виде монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда сакубитрил/валсартан принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется. Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Таким образом, одновременное применение лекарственного средства Ювента® с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения лекарственного средства Ювента® и указанных препаратов. Метформин. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и метформина приводило к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому перед назначением лекарственного средства Ювента® пациентам, принимающим метформин, необходимо оценить их клиническое состояние. Незначительные взаимодействия Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрила/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилэстрадиола. Особенности применения Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Комбинация лекарственного средства Ювента® с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственное средство Ювента® нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии лекарственным средством Ювента® прием ингибиторов АПФ не должен начинаться ранее чем через 36 часов после приема последней дозы лекарственного средства Ювента® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство Ювента® с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация лекарственного средства Ювента® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ювента® содержит валсартан, поэтому данное лекарственное средство не должно применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипотензия Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥ 100 мм рт. ст. у взрослых пациентов или ≥5-го процентиля для возраста у педиатрических пациентов. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Известны случаи симптоматической гипотензии у взрослых пациентов, получавших сакубитрил/валсартан в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или при титровании дозы лекарственного средства Ювента® артериальное давление следует контролировать в плановом порядке. При гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии лекарственным средством Ювента® при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК. Нарушение функции почек Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл мл/мин/1,73 м2), имеющим высокий риск развития гипотензии, крайне ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыта применения сакубитрила/валсартана пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек нет, поэтому применение препарата в этом случае не рекомендуется. Ухудшение функции почек Применение лекарственного средства Ювента®, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Ювента®. Гиперкалиемия Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль ммоль/л у взрослых пациентов и > 5,3 ммоль ммоль/л у детей. Терапия лекарственным средством Ювента® увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, либо прекращение терапии. Прекращение терапии рекомендуется, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль ммоль/л. Ангионевротический отек При применении сакубитрила/валсартана отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека применение лекарственного средства Ювента® следует немедленно прекратить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило самостоятельно, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг мг/мл (1 мл мг/мл) (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Этой категории пациентов рекомендуется назначать лекарственное средство Ювента® с большой осторожностью из-за высокого риска развития ангионевротического отека. Лекарственное средство Ювента® противопоказано пациентам, в анамнезе у которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, либо наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты испытывали боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Симптомы исчезли после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить применение сакубитрила/валсартана и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов. Пациенты со стенозом почечной артерии Ювента® может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Ювента® пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении в этой категории пациентов ограничены. Натрийуретический пептид B-типа (BNP) BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получающих лекарственное средство Ювента®, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс B по Чайлд–Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Ювента® противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по Чайлд–Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»). Психические расстройства При приеме сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, которые были ассоциированы с приемом препарата. При появлении таких явлений у пациента следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном. Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Лекарственное средство не следует применять беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным средством подтверждена беременность, лечение необходимо немедленно прекратить и назначить другое лекарственное средство, разрешенное к применению беременным. Валсартан. Эпидемиологические данные о риске тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключить некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических исследований тератогенности, связанной с БРА, подобные риски могут существовать и при применении данного класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда продолжение терапии БРА является необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты с проверенным профилем безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во втором и третьем триместре провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если препараты БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, следует тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Противопоказания»). Сакубитрил. Данных о применении сакубитрила беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Сакубитрил/валсартан. Данных о применении беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Грудное вскармливание Ограниченные данные показывают, что сакубитрил и его активный метаболит LBQ657 выделяются в грудное молоко в очень низких количествах с ориентировочной относительной дозой для младенцев 0,01 % для сакубитрила и 0,46 % для активного метаболита LBQ657, при применении женщинами, кормящими грудью, в дозе 50 мг сакубитрила/валсартана два раза в сутки. В тех же данных валсартан находился ниже предела обнаружения. Недостаточно информации о влиянии сакубитрила/валсартана на новорожденных/младенцев. Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять лекарственное средство женщинам, кормящим грудью. Репродуктивная функция Данных о влиянии сакубитрила/валсартана на репродуктивную функцию человека нет. В ходе исследований препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Способ применения и дозы Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема лекарственного средства Ювента ® не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Дозирование Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ювента ® — по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Если пациент хорошо переносит лекарственное средство, дозу необходимо увеличить вдвое через 2–4 недель приема, так чтобы она составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки. Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента ® (см. раздел «Особенности применения»). Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недель). Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. Лекарственное средство Ювента ® не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ лекарственное средство не следует применять, если с момента прекращения приема ингибитора АПФ не прошло по меньшей мере 36 часов. Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента ®, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»). Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки. Дозирование для отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста дозирование определяют с учетом функции почек. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–90 мл / мин / 1,73 м 2) корректировать дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30–60 мл / мин / 1,73 м 2). Учитывая ограниченный клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл / мин / 1,73 м 2) (см. раздел «Фармакодинамика»), лекарственное средство Ювента ® рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыта применения сакубитрила/валсартана пациентам с терминальной стадией почечной болезни нет, и прием препарата в этом случае не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции печени Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд — Пью) коррекция дозы лекарственного средства Ювента ® не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд — Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза превышающими верхнюю границу нормы, ограничен. Лекарственное средство Ювента ® следует применять с осторожностью данной категории пациентов; рекомендуется применение половины начальной дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Ювента ® противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлд — Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Дети Безопасность и эффективность применения сакубитрила/валсартана детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Данных о передозировке сакубитрилом/валсартаном у человека недостаточно. Однократное применение лекарственного средства в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) здоровым взрослым добровольцам переносилось хорошо. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В таком случае рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства с помощью гемодиализа крайне мала ввиду высокой связи с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Побочные реакции Во время терапии сакубитрилом/валсартаном у взрослых чаще всего наблюдались такие побочные реакции, как гипотензия (17,6 %), гиперкалиемия (11,6 %) и нарушение функции почек (10,1 %) (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения о случаях ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан (0,5 %) (см. «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже). Безопасность применения сакубитрила/валсартана пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивали в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан 2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пациенты, рандомизированные в группу применения сакубитрила/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3 271 пациент получал терапию более одного года. В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1 102 пациентов (10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6 % — из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7 %), гиперкалиемией (1,7 %) и гипотензией (1,4 %). Во время периода введения сакубитрила/валсартана 10,4 % пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9 % — из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8 %), гипотензией (1,7 %) и гиперкалиемией (1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии в ходе начального периода частота нежелательных реакций, указанная в таблице 4, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике. Из-за побочных реакций во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7 %), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %). Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке убывания частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности. Таблица 2. Перечень побочных реакций Системы органов Побочные реакции Категория частоты Кровь и лимфатическая система Анемия Часто Иммунная система Гиперчувствительность Нечасто Нарушения обмена веществ и питания Гиперкалиемия * Очень часто Гипокалиемия Часто Гипогликемия Часто Гипонатриемия Нечасто Нервная система Головокружение Часто Головная боль Часто Обморок (синкопе) Часто Постуральное головокружение Нечасто Миоклония Неизвестно Органы слуха и равновесия Вертиго Часто Сосудистые нарушения Гипотензия * Очень часто Ортостатическая гипотензия Часто Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения Кашель Часто Желудочно-кишечный тракт Диарея Часто Тошнота Часто Гастрит Часто Ангионевротический отек кишечника Очень редко Кожа и подкожные ткани Зуд Нечасто Сыпь Нечасто Ангионевротический отек* Нечасто Почки и мочевыводящие пути Нарушение функции почек* Очень часто Почечная недостаточность (в т. ч. острая почечная недостаточность) Часто Общие расстройства Утомляемость Часто Астения Часто Психика Галлюцинации** Редко Нарушения сна Редко Паранойя Очень редко * См. ниже «Описание отдельных нежелательных явлений». ** Включая слуховые и зрительные галлюцинации. Описание отдельных нежелательных явлений Ангионевротический отек Сообщалось, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»). Гиперкалиемия и сывороточный калий Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Артериальное давление В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Нарушение функции почек В ходе PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Ваше сообщение содержит только краткую пометку «За рецептом» без самого текста инструкции, а вставленные в запрос правила (плейсхолдеры, требования к переводу) не дают мне исходного медицинского текста для работы.

Если вы пришлёте конкретный фрагмент инструкции к препарату на украинском языке, я переведу его на русский, сохранив все числа, дозировки и обозначения без изменений, а служебные слова переведу в соответствии с вашими указаниями. Перевод будет дословным, с сохранением медицинской терминологии.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.