Юперіо 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЮПЕРИО (UPERIO ®)

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan); 1 таблетка 50 мг содержит: 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172). 1 таблетка 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172). 1 таблетка 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Юперио, 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого с фиолетовым оттенком цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «LZ» с другой стороны. Юперио, 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L1» с другой стороны. Юперио, 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Код АТХ C09D X04.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Наблюдаемые эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, который заключается в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызвало статистически значимое повышение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует рецептор AT1, на что указывает повышение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В исследовании PANORAMA-HF наблюдалось снижение уровней NT-proBNP на 4-й и 12-й неделе при применении сакубитрила/валсартана (40,2 % и 49,8 %) и эналаприла (18,0 % и 44,9 %) по сравнению с исходным уровнем. Уровни NT-proBNP продолжали снижаться на протяжении всего исследования, демонстрируя снижение на 65,1 % при применении сакубитрила/валсартана и на 61,6 % при применении эналаприла на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Тогда как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозировках 194 мг сакубитрила/ 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/ 617 мг валсартана не влияло на реполяризацию сердца. Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения Юперио в дозировке 194 мг сакубитрила/ 206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно. Клиническая эффективность и безопасность Дозировки 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг и 97 мг/ 103 мг препарата. PARADIGM-HF PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивали Юперио и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позже скорректирована до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м 2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование. До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года. От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» о прекращении терапии в течение этого периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо Юперио в дозе 200 мг, либо эналаприл – по 10 мг два раза в сутки (Юперио: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233). Средний возраст пациентов исследуемой популяции – 64 лет, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % пациентов – до III класса и 0,7 % – до IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составлял 29 %; 963 (11,4 %) пациентов имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %. В группе Юперио 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг). Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7 % (3,1 % – снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % – снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338). Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий. Юперио увеличил выживаемость наряду со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперио – 17 %, эналаприл – 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1). Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев Показатели Юперио N = 4187* n (%) Эналаприл N = 4212* n (%) Отношение рисков (95 % Cl) Относительное снижение риска p -значение *** Комбинированная конечная точка смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20 % 0,0000002 Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки Смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20 % 0,00004 Первая госпитализация из-за сердечной недостаточности 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21 % 0,00004 Вторичные конечные точки Общая смертность 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 0,0005 16 % 0,0005 * Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности. ** Понятие «смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предшествующей госпитализации пациента. *** Одностороннее p-значение. Исследование TITRARION TITRATION – это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА либо принимали ингибиторы АПФ или БРА в разных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперио по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем – до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода. Большее число пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА или получавших низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования Юперио 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозирование увеличивалось в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли целевой дозы Юперио 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель. Дети PANORAMA-HF PANORAMA-HF – это многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3, в ходе которого сравнивали применение сакубитрила/валсартана и эналаприла у 375 педиатрических пациентов в возрасте от 1 месяца до < 18 лет с сердечной недостаточностью из-за системной систолической дисфункции левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 45 % или фракционное укорочение ≤ 22,5 %). Основной целью было определить, является ли сакубитрил/валсартан более эффективным, чем эналаприл, на основе глобальной конечной точки для педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью в течение 52 недель лечения. Глобальное ранжирование первичной конечной точки получали путем оценки состояния пациентов (от худшего до лучшего результата) на основе клинических событий, таких как смерть, начало механической поддержки жизнедеятельности, внесение в список кандидатов на экстренную трансплантацию сердца, ухудшение сердечной недостаточности, определение функционального класса (критерии NYHA/ROSS) и сообщенные пациентом симптомы сердечной недостаточности (Глобальная шкала оценки для пациента – Patient Global Inventory Scale [PGIS]). Пациенты с транспозицией магистральных артерий или единственным желудочком и пациенты с рестриктивной или гипертрофической кардиомиопатией были исключены из исследования. Целевая поддерживающая доза сакубитрила/валсартана составляла 2,3 мг/кг два раза в сутки для детей в возрасте от 1 месяца до < 1 года и 3,1 мг/кг два раза в сутки для пациентов в возрасте от 1 до < 18 лет при максимальной дозе 200 мг два раза в сутки. Целевая поддерживающая доза эналаприла составляла 0,15 мг/кг два раза в сутки для детей в возрасте от 1 месяца до < 1 года и 0,2 мг/кг два раза в сутки для пациентов в возрасте от 1 до < 18 лет при максимальной дозе 10 мг два раза в сутки. В исследовании участвовали 9 пациентов в возрасте от 1 месяца до < 1 года, 61 – в возрасте от 1 года до < 2 лет, 85 – в возрасте от 2 до < 6 лет и 220 – в возрасте от 6 до < 18 лет. В начале исследования 15,7 % пациентов имели I класс по NYHA/ROSS, 69,3 % – II, 14,4 % – III и 0,5 % – IV. Средняя ФВЛЖ составляла 32 %. Чаще всего основной причиной сердечной недостаточности была кардиомиопатия (63,5 %). До участия в исследовании пациенты чаще получали ингибиторы АПФ/БРА (93 %), бета-блокаторы (70 %), антагонисты альдостерона (70 %) и диуретики (84 %). Коэффициент Манна – Уитни для глобального ранжирования первичной конечной точки составил 0,907 (95 % ДИ 0,72, 1,14), то есть численно в пользу сакубитрил/валсартана (см. таблицу 2). Сакубитрил/валсартан и эналаприл продемонстрировали сопоставимые клинически значимые улучшения по вторичным конечным точкам: класс по NYHA/ROSS и изменения по шкале PGIS по сравнению с исходным уровнем. На 52-й неделе функциональный класс по NYHA/ROSS по сравнению с исходным уровнем улучшился у 37,7 % и 34,0 %; остался без изменений у 50,6 % и 56,6 %; ухудшился у 11,7 % и 9,4 % пациентов в группах сакубитрил/валсартана и эналаприла соответственно. Аналогично, показатель по шкале PGIS по сравнению с исходным уровнем улучшился у 35,5 % и 34,8 %; остался без изменений у 48,0 % и 47,5 %; ухудшился у 16,5 % и 17,7 % пациентов в группах сакубитрил/валсартана и эналаприла соответственно. Уровни NT-proBNP существенно снизились по сравнению с исходными показателями в обеих группах лечения. Величина снижения уровня NT-proBNP при применении сакубитрил/валсартана была сходной с той, что наблюдалась при сердечной недостаточности у взрослых пациентов в исследовании PARADIGM-HF. Поскольку сакубитрил/валсартан улучшал исходы и снижал уровни NT-proBNP в исследовании PARADIGM-HF, снижение NT-proBNP в сочетании с симптоматическим и функциональным улучшением по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшееся в исследовании PANORAMA-HF, считалось обоснованным основанием для вывода о клинической пользе препарата при сердечной недостаточности у педиатрических пациентов. Количество пациентов в возрасте до 1 года было недостаточным, чтобы оценить эффективность сакубитрила/валсартана для этой возрастной группы. Таблица 2. Эффект лечения для глобального ранжирования первичной конечной точки в исследовании PANORAMA-HF Сакубитрил/валсартан N = 187 Эналаприл N = 188 Эффект лечения Глобальное ранжирование первичной конечной точки Вероятность благоприятного исхода (%)* Вероятность благоприятного исхода (%)* Отношение шансов** (95 % ДИ) 52,4 47,6 0,907 (0,72, 1,14) * Вероятность благоприятного исхода, или вероятность Манна – Уитни (Mann-Whitney probability (MWP)), для этого режима лечения оценивали на основе процента лучшего показателя в попарных сравнениях общего рангового балла между пациентами, получавшими сакубитрил/валсартан, и теми, кто получал эналаприл (каждый более высокий балл считается одним лучшим показателем, а каждый одинаковый балл – половиной лучшего показателя). ** Коэффициент Манна – Уитни рассчитывали как расчетную MWP для эналаприла, деленную на расчетную MWP для сакубитрила/валсартана, с коэффициентом < 1 в пользу сакубитрила/валсартана и > 1 в пользу эналаприла. Механизм действия Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила – и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительное положительное влияние Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свое действие за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках. Взрослые Всасывание После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации вышеуказанных веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно. После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составлял 75 и 103 литра соответственно. Метаболизм Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы 1b и 1c; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм Юперио через ферменты CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует ферменты CYP450. Выведение После перорального применения лекарственного средства Юперио 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (T 1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно. Линейность/нелинейность Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была приблизительно линейной во всем диапазоне доз Юперио – от 50 мг до 200 мг. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пожилые пациенты. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) и тяжелой степенью нарушения (15 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м 2) – это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой степенью. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому их выведение во время гемодиализа маловероятно. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние пола. Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин. Дети Фармакокинетику сакубитрила/валсартана оценивали у педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью в возрасте от 1 месяца до < 1 лет и от 1 года до < 18 лет; фармакокинетический профиль сакубитрила/валсартана у детей и взрослых является сходным. Клинические характеристики.

Сердечная недостаточность у взрослых

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Сердечная недостаточность у детей

Лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией левого желудочка у детей в возрасте от одного года (см. раздел «Фармакодинамика»).

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. · Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперио можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов. · Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»). · Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»). · Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с ингибиторами АПФ противопоказано. Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отёка. Терапию Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Алискирен. Одновременное применение Юперио с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (скФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой нежелательных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение нежелательно. Юперио содержит валсартан, поэтому не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение требует мер предосторожности. Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в том числе статинов. Одновременное применение Юперио увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC – в 1,3 раза. Таким образом, при одновременном применении Юперио со статинами следует проявлять осторожность. При одновременном применении симвастатина и Юперио клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью. Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спironолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение Юперио и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Препараты лития. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая Юперио. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид. Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но снижает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объём мочи существенно не меняется, выведение натрия с мочой снижалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой к концу исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио. Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось при приёме Юперио с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется. Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и при завершении совместного применения Юперио и указанных препаратов. Метформин. Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому перед назначением препарата Юперио пациентам, принимающим метформин, необходимо оценить их клиническое состояние. Незначительные взаимодействия Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Противопоказания»). Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приёма дозы ингибитора АПФ не пройдёт 36 часов. После прекращения терапии Юперио приём ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина, в том числе с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперио содержит валсартан, поэтому не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипотензия Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥ 100 мм рт. ст. для взрослых пациентов или ≥ 5-го процентиля САД для возраста педиатрического пациента. Пациенты с САД ниже этих значений не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у взрослых пациентов, получавших Юперио во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или при титровании дозы Юперио артериальное давление необходимо контролировать плановым образом. При гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принимать во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объём циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии Юперио при условии, что это не приведёт к риску избытка ОЦК. Нарушение функции почек Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести в значительной мере склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (скКФ < 30 мл/мин/1,73м 2), которые имеют высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения Юперио пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется. Ухудшение функции почек Применение Юперио, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Юперио. Гиперкалиемия Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л у взрослых пациентов и > 5,3 ммоль/л у детей. Терапия Юперио увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, либо диета с высоким содержанием калия, а также приём антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, либо прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Ангионевротический отёк При применении препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отёка. При возникновении ангионевротического отёка препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтверждённого ангионевротического отёка, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило само по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отёк распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не исследовались. Учитывая, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отёка, рекомендуется назначать Юперио этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отёк на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, либо наследственный или идиопатический ангионевротический отёк (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты негроидной расы в большей степени склонны к развитию ангионевротического отёка (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось об ангионевротическом отёке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты имели боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Симптомы исчезли после прекращения приёма антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отёк кишечника, следует прекратить применение сакубитрила/валсартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Пациенты со стенозом почечной артерии Юперио может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены. Натрийуретический пептид В-типа (BNP) BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд–Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд–Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»). Психические расстройства Во время приёма сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, которые были ассоциированы с приёмом препарата. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном.

Беременность Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Валсартан. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, аналогичные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если препараты БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Юперио. Данные о применении Юперио беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио выявили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные показывают, что сакубитрил и его активный метаболит LBQ657 выделяются в грудное молоко в очень низких количествах с ориентировочной относительной дозой для младенцев 0,01% для сакубитрила и 0,46% для активного метаболита LBQ657, при применении женщинами, кормящими грудью, в дозе 50мг сакубитрила/валсартана дважды в день. По тем же данным, валсартан находился ниже предела обнаружения. Недостаточно информации о влиянии сакубитрила/валсартана на новорожденных/младенцев. Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, Юперио не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Юперио на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Общая информация

Юперио не следует применять одновременно с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА). Из-за потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором АПФ нельзя начинать лечение в течение как минимум 36 часов после прекращения терапии ингибитором АПФ (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Валсартан в виде комплексной соли, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственный препарат предназначен для перорального применения. Время приёма препарата Юперио не зависит от времени приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Если пациент пропустил приём препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки.

Дозирование

Сердечная недостаточность у взрослых

Рекомендуемая начальная доза Юперио – по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу необходимо увеличить вдвое через 2–4 недели приёма таким образом, чтобы доза составила одну таблетку 200 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследования PARADIGM-HF Юперио применяли с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности вместо ингибитора АПФ или других БРА (см. раздел «Фармакодинамика»). Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендованная начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недели). Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия >5,4 ммоль/л или с САД <100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥100 – 110 мм рт. ст. Юперио не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором АПФ препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Сердечная недостаточность у детей

В таблице 3 приведено рекомендуемое дозирование для детей. Рекомендуемую дозу следует принимать перорально два раза в сутки. В зависимости от переносимости пациентом дозу следует увеличивать каждые 2–4 недели до целевой дозы. Препарат Юперио в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, не предназначен для применения детям с массой тела менее 40 кг. Для этих пациентов применяют препарат Юперио в соответствующем дозировании и в другой лекарственной форме.

Таблица 3. Рекомендуемое титрование дозы

Масса тела пациента | Принимать два раза в сутки | Половина начальной дозы* | Начальная доза | Промежуточная доза | Целевая доза Педиатрические пациенты с массой тела менее 40 кг | 0,8 мг/кг # | 1,6 мг/кг # | 2,3 мг/кг # | 3,1 мг/кг # Педиатрические пациенты с массой тела от 40 кг до 50 кг | 0,8 мг/кг # | 24 мг/26 мг | 49 мг/51 мг | 72 мг/78 мг Педиатрические пациенты с массой тела не менее 50 кг | 24 мг/26 мг | 49 мг/51 мг | 72 мг/78 мг | 97 мг/103 мг

* Пациентам, которые не принимают ингибитор АПФ или БРА либо принимают низкие дозы этих лекарственных средств, пациентам с нарушением функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 60 мл/мин/1,73 м 2) и пациентам с умеренной печёночной недостаточностью рекомендуется применять половину начальной дозы (см. «Особые группы пациентов»). # Дозы 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 2,3 мг/кг и 3,1 мг/кг означают комбинированное количество сакубитрила и валсартана и применяются в другой лекарственной форме.

Пациентам, которые в настоящее время не принимают ингибитор АПФ или БРА либо принимают низкие дозы этих лекарственных средств, рекомендуется применять половину начальной дозы. Для детей с массой тела от 40 кг до менее 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 0,8 мг/кг два раза в сутки (для этих пациентов применяют препарат Юперио в соответствующем дозировании и в другой лекарственной форме). После начала приёма дозу следует увеличить до стандартной начальной дозы, соблюдая рекомендованное в таблице 3 титрование, и корректировать каждые 3–4 недели. Например, ребёнку с массой тела 25 кг, который ранее не получал ингибитор АПФ, лечение следует начинать с половины стандартной начальной дозы, что соответствует 20 мг (25 кг × 0,8 мг/кг) два раза в сутки, применяя препарат в другой лекарственной форме. Лечение не следует начинать у пациентов с уровнем калия в сыворотке крови > 5,3 ммоль/л или с САД < 5-го процентиля для возраста пациента. Если у пациентов развивается непереносимость (САД < 5-го процентиля для возраста пациента, симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать сопутствующую терапию, временно снизить дозирование или прекратить приём Юперио (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозирование определяют с учётом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–90 мл/мин/1,73 м 2) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м 2) следует рассмотреть применение половины начальной дозы. Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Фармакодинамика») Юперио рекомендуется назначать с осторожностью, с половины начальной дозы. Для детей с массой тела от 40 кг до менее 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 0,8 мг/кг два раза в сутки (для этих пациентов применяют препарат Юперио в соответствующем дозировании и в другой лекарственной форме). После начала лечения дозу следует увеличивать путём рекомендованного титрования каждые 2–4 недели. Опыт применения Юперио пациентам с терминальной стадией болезни почек отсутствует, и приём препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд – Пью) коррекция дозы Юперио не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд – Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза превышающими верхнюю границу нормы, ограничен. Юперио следует применять с осторожностью этой категории пациентов; рекомендуется применение половины начальной дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для детей с массой тела от 40 кг до менее 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 0,8 мг/кг два раза в сутки (для этих пациентов применяют препарат Юперио в соответствующем дозировании и в другой лекарственной форме). После начала лечения дозу следует увеличивать путём рекомендованного титрования каждые 2–4 недели. Юперио противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлд – Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность и эффективность применения Юперио детям в возрасте до 1 года не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендаций по дозированию предоставить нельзя.

Данных о передозировке препарата Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) здоровыми взрослыми добровольцами хорошо переносились. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне мала ввиду высокой связи с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Во время терапии Юперио наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях у взрослых, как гипотензия (17,6 %), гиперкалиемия (11,6 %) и нарушение функции почек (10,1 %) (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших Юперио, возникал ангионевротический отек (0,5 %) (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»). Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 4. Перечень побочных реакций. Система органов Побочные реакции Категория частоты Со стороны крови и лимфатической системы Анемия Часто Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Нечасто Со стороны обмена веществ и питания Гиперкалиемия* Очень часто Гипокалиемия Часто Гипогликемия Часто Гипонатриемия Нечасто Психические расстройства Галлюцинации** Редко Нарушения сна Редко Паранойя Очень редко Со стороны нервной системы Головокружение Часто Головная боль Часто Обморок (синкопе) Часто Постуральное головокружение Нечасто Vs Миоклония Неизвестно Со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Часто Со стороны сосудов Гипотензия* Очень часто Ортостатическая гипотензия Часто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Часто Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Часто Тошнота Часто Гастрит Часто Ангионевротический отек кишечника Очень редко Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд Нечасто Сыпь Нечасто Ангионевротический отек* Нечасто Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек* Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность) Часто Общие расстройства Утомляемость Часто Астения Часто * См. ниже «Описание отдельных нежелательных явлений». ** Включая слуховые и зрительные галлюцинации. Описание отдельных нежелательных явлений. Ангионевротический отек. Сообщалось, что у пациентов, принимавших Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших Юперио, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших Юперио (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»). Гиперкалиемия и сывороточный калий. Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших Юперио, и у 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Артериальное давление. Во время исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое артериальное давление (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших Юперио, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Нарушение функции почек. Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1 % пациентов, получавших Юперио, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл. Дети. Безопасность сакубитрила/валсартана по сравнению с эналаприлом оценивали во время рандомизированного активно контролируемого 52-недельного исследования PANORAMA-HF с участием 375 педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью (СН) в возрасте от 1 месяца до < 18 лет. 215 пациентов, включенных в долгосрочное открытое расширенное исследование (PANORAMA-HF OLE), получали лечение в среднем 2,5 года, максимум 4,5 года. Профиль безопасности, наблюдавшийся в обоих исследованиях, был схож с профилем у взрослых пациентов. Данные о безопасности применения пациентам в возрасте от 1 месяца до < 1 года ограничены. Имеются ограниченные данные о безопасности применения педиатрическим пациентам с умеренным нарушением функции печени или умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

За рецептом. Производитель 1) Новартис Фарма С.п.А./Novartis Farma S.p.A. 2) Лек Фармасьютикалс д.д./Lek Pharmaceuticals d.d. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности 1) ул. Провинциале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинции Неаполь), Италия/ Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy. 2) Тримлини 2Д, Лендава/лендва, 9220, Словения/ Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.