Юджіа-сунітініб 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЮДЖИА-СУНИТИНИБ (EUGIA-SUNITINIB)

действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит сунитиниба малата в эквиваленте сунитиниба 12,5 мг, 50 мг; вспомогательные вещества: капсулы по 12,5 мг: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, твердая желатиновая капсула № 4: титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), желатин; капсулы по 50 мг: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, твердая желатиновая капсула № 2: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), краситель FD&C Blue 2, желатин.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: 12,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом красного цвета с надписью «S12.5», нанесённой белыми чернилами, и непрозрачной крышечкой красного цвета без надписей, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета; 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 2 с непрозрачным корпусом оливково-зелёного цвета с надписью «S50», нанесённой чёрными чернилами, и непрозрачной крышечкой оливково-зелёного цвета без надписей, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Сунитиниб – это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции – в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo. Соотношение экспозиция-ответ На основе популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была выявлена связь между изменениями в различных фармакодинамических конечных точках (то есть конечных точках безопасности и эффективности) со временем и экспозицией сунитиниба в плазме крови. Электрофизиология сердца Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика Фармакокинетика сунитиниба и сунитиниба малата была оценена у здоровых добровольцев и у пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C max) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [T max]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объём распределения (Vd/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и C max увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5 до 2 раз больше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг). Сунитиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется главным образом с фекалиями. В масс-балансовом исследовании на человеке [14 C] сунитиниба 61 % дозы было выведено с фекалиями, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %. После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе у пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) и почечноклеточной карциномой (ПКК). Фармакокинетика в особых группах пациентов Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита. Пациенты с почечной недостаточностью Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с лёгкой (CL cr 50–80 мл/мин), средней (CL cr 30–50 мл/мин) или тяжёлой (CL cr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CL cr > 80 мл/мин), не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то что сунитиниб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печёночная недостаточность Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были сходными у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд–Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд–Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба больным с тяжёлыми (класс C по классификации Чайлд–Пью) нарушениями функции печени не исследовалось. Клинические характеристики Показания Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) Сунитиниб показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата. Прогрессирующая почечноклеточная карцинома (ПКК) Сунитиниб показан для лечения прогрессирующей почечноклеточной карциномы. Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (ПКК) Сунитиниб показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей ПКК после нефрэктомии. Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ) Сунитиниб показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространённым или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитиниба малату или к любому из компонентов препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Сильные ингибиторы CYP3A4 Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-¥ соответственно после однократного приема сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, ритонавиром) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме крови. Снижение дозы препарата следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сильные индукторы CYP3A4 Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-¥ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата вместе с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы препарата следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, нуждающихся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения

Гепатотоксичность

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью.

Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо прервать применение препарата при гепатотоксичности степени 3 до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата в сниженной дозе.

Необходимо прекратить применение препарата пациентам с гепатотоксичностью степени 4, у которых не произошло нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, которые имеют другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, который в > 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или с уровнем, превышающим ВГН в > 5 раз при наличии метастазов в печень, не установлена. Панкреатит У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить препарат и начать соответствующее поддерживающее лечение. Желудочно-кишечные расстройства Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль в полости рта были наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»). Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами. У пациентов со злокачественными новообразованиями брюшной полости, получавших сунитиниб, сообщалось о серьёзных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта. Сердечно-сосудистые заболевания Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными. Из общей когорты исследования безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность, у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов. В исследовании адъювантной терапии РКР у одиннадцати пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). У ни одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трёх из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. У ни одного пациента, получавшего сунитиниб, не была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьёзную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, либо тромбоэмболия лёгочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым в анамнезе применяли антрациклин или проводили лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Нужно тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение препарата пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено. Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт наблюдалась у < 0,1 % пациентов. Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Необходимо рассмотреть возможность периодического контроля ЭКГ и электролитов (например, магния, калия) в течение лечения препаратом. Также следует чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы сунитиниба (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Из общей когорты изучения безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия степени 3, а у 0,2 % — артериальная гипертензия степени 4. Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. В случае необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. В случае артериальной гипертензии степени 3 рекомендуется приостановить применение сунитиниба до её облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение сунитиниба в сниженной дозе. Прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возникла артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением сунитиниба (см. му раздела «Нежелательные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, как правило, были обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из этих событий в исследованиях фазы 3 не было летальным, но о редких летальных гематологических событиях, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции, сообщалось при постмаркетинговом наблюдении. Наблюдалось, что анемия возникала как на ранних, так и на поздних этапах лечения сунитинибом. В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Нежелательные реакции»). Случаи венозной тромбоэмболии Сообщалось о случаях связанной с лечением венозной тромбоэмболии у пациентов, получавших сунитиниб, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Во время постмаркетингового наблюдения зафиксированы случаи легочной эмболии с летальным исходом. Артериальные тромбоэмболические события Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (АТЭ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга. Факторы риска, связанные с АТЭ, помимо основного злокачественного заболевания и возраста ≥ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание. Гиперчувствительность / ангионевротический отек Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Нежелательные реакции»). Судорожные припадки В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медикаментозной терапии, включая контроль артериальной гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования припадка, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»). Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты исследования безопасности у 30 % пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространённым проявлением степеней 3–5. У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжёлое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических исследованиях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической ПКР, ГИСО и метастатическом раке легкого. Сунитиниб не зарегистрирован для применения у пациентов с раком легкого. У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьёзные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию. Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Необходимо прервать применение сунитиниба в случае кровотечений степени 3 или 4 до их облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня, затем возобновить применение сунитиниба в сниженной дозе. Прекратить лечение препаратом сунитиниб пациентов в случае отсутствия облегчения кровотечений степени 3 или 4. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационном применении, преимущественно у пациентов с ПКПО или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов в отношении СЛО и проводить соответствующее лечение. Аневризмы и артериальная диссекция Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может привести к формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приёма препарата следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба в виде монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба. Протеинурия Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития или ухудшения протеинурии. Проводить**ся** первичный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение сунитиниба и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Необходимо прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом для пациентов с умеренной и тяжёлой протеинурией не оценивалась. Кожная токсичность Были сообщения о серьёзных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение сунитиниба при этих серьёзных кожных побочных реакциях. Некротический фасциит, в том числе с летальным исходом, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развивается некротический фасциит. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Сообщалось о случаях СОЗЛ у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возник СОЗЛ. Дисфункция щитовидной железы Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических исследованиях и после регистрации сунитиниба. Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на предмет симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения сунитинибом. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. В объединенной популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала у 2 % пациентов, получавших сунитиниб. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных ПКР (исследование 3) и ГИСО (исследование 1) (N = 577), и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ПНЭО (исследование 6) (N = 83). Предсуществующие нарушения гомеостаза глюкозы были не у всех пациентов, получавших сунитиниб при ПНЭО и перенесших гипогликемию. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом. Уровень глюкозы в крови следует проверять в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения сунитиниба. Пациентам с сахарным диабетом необходимо оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Остеонекроз челюсти наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания / инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если возможно, лечение препаратом не менее чем за 3 недель до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Безопасность возобновления применения сунитиниба после заживления остеонекроза челюсти не установлена. Нарушение заживления ран У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось нарушение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством необходимо приостановить терапию сунитинибом не менее чем за 3 недели. Не следует применять препарат не менее 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения препаратом сунитиниб после устранения осложнений заживления раны не установлена. Эмбриофетальная токсичность Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, сунитиниб может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [AUC сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг. Необходимо предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после приема последней дозы (см. раздел «Применение в period беременности или кормления грудью»). Гипераммониемическая энцефалопатия При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается вялость неясного происхождения или изменяется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее поддерживающее лечение. Применение детям Безопасность и эффективность применения сунитиниба у детей не установлены. Применение пациентам пожилого возраста Из 7527 пациентов с ГИСО, ПКК (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или НПЖКТ, получавших сунитиниб, 32 % были в возрасте от 65 лет и 7 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67 %), чем у более молодых пациентов (60 %). В исследовании ГИСО 73 пациентов (30 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. В исследовании НКК 152 пациентов (41 %), получавших препарат, были в возрасте от 65 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста. В исследовании НППЗ 22 пациентов (27 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования сунитиниба не включали достаточного количества пациентов с НППЗ, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет иной ответ на лечение, чем более молодые пациенты. Печеночная недостаточность При применении сунитиниба пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение сунитиниба больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не изучалось. Почечная недостаточность При применении сунитиниба пациентам без диализа с легким (CL cr 50 – 80 мл/мин), умеренным (CL cr 30 – < 50 мл/мин) или тяжелым (CL cr < 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, включали, помимо основного заболевания почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, дегидратацию/гиповолемию и рабдомиолиз. Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжёлой протеинурией систематически не оценивалась. Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует проводить мониторинг пациентов на предмет развития или усиления протеинурии. Нужно прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Обзор информации о рисках С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия сунитиниба лекарственный препарат может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным препаратом. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза большими по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врождённых пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врождённых пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В general популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врождённых пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Лактация Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, в до 12 раз выше, чем в плазме крови. Вследствие потенциальной возможности серьёзных побочных реакций у грудных детей кормящей женщине не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом сунітініб и в течение как минимум 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины и женщины репродуктивного возраста Сунітініб может вызывать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»). Тестирование во время беременности Перед началом лечения препаратом необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности. Контрацепция Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом и как минимум в течение 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнёршам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом и в течение 7 недель после последней дозы. Бесплодие Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, сунітініб может ухудшать фертильность мужчин и женщин. Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время применения препарата. Способ применения и дозы Рекомендуемая доза при ГИСО и прогрессирующей ПКР Рекомендуемая доза сунітініба при ГИСО и прогрессирующей ПКР составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунітініб можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуемая доза при адъювантной терапии ПКР

Рекомендуемая доза сунитиниба при адъювантной терапии ПКР составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза при ГИСО

Рекомендуемая доза сунитиниба при ГИСО составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

Модификация дозы в случае возникновения побочных реакций

Рекомендуемое снижение дозы сунитиниба в случае возникновения побочных реакций приведено в таблице 1. В таблице 2 приведены рекомендуемые модификации дозирования сунитиниба в случае возникновения побочных реакций.

Таблица 1 Рекомендуемое снижение дозы сунитиниба в случае возникновения побочных реакций Показания: ГИСО, ПКР, ГИСО, прогрессирующая ПКР, адъювантная терапия ПКР Первое снижение дозы: 37,5 мг один раз в сутки; 37,5 мг один раз в сутки; 37,5 мг один раз в сутки; 25 мг один раз в сутки Второе снижение дозы: 25 мг один раз в сутки; 25 мг один раз в сутки; НЗ; НЗ

Таблица 2 Рекомендуемые модификации дозирования сунитиниба в случае возникновения побочных реакций Побочная реакция | Степень тяжести | Модификации дозирования сунитиниба Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») | Степень 3 | · Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. · Окончательно прекратить применение при рецидиве степени 3. | Степень 4 | · Окончательно прекратить применение. Сердечно-сосудистые заболевания (см. раздел «Особенности применения») | Бессимптомная кардиомиопатия (ФВЛЖ более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если данные об исходном уровне отсутствуют) | · Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. | ХСН с клиническими проявлениями | · Окончательно прекратить применение. Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») Степень 3 · Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Степень 4 · Окончательно прекратить применение. Случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения») Степени 3 или 4 · Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Тромботическая микроангиопатия (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Протеинурия или нефротический синдром (см. раздел «Особенности применения») От 3 граммов белка в моче в течение 24 часов при отсутствии нефротического синдрома · Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Нефротический синдром или рецидивы протеинурии – от 3 граммов белка в моче в течение 24 часов, несмотря на снижение дозы · Окончательно прекратить применение. Дерматологическая токсичность, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некротический фасциит (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Остеонекроз челюсти (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения сунитиниба после заживления остеонекроза не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Нарушение заживления ран (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения сунитиниба после восстановления заживления ран не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами Сильные ингибиторы CYP3A4 Необходимо выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения сунитиниба с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСО и ПКР или 25 мг перорально один раз в сутки при ОПЖТ. Сильные индукторы CYP3A4 Необходимо выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. В случае, если избежать одновременного применения сунитиниба с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы сунитиниба до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСО и ПКР или 62,5 мг один раз в сутки при ОПЖТ. Если доза увеличена, следует внимательно следить за появлением признаков нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе Пациентам с ТСЗПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию препарата у пациентов с ТСЗПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут постепенно повышаться не более чем в 2 раза на основе данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети Безопасность и эффективность применения сунитиниба детям не установлены. Передозировка Лечение передозировки препаратом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфического антидота для передозировки препаратом не существует. Если имеются показания, выведение препарата, который не абсорбировался, должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке, эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м 2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного периода. Побочные реакции Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с ПКР, ГИСО и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственный препарат относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Явления с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, включают полиорганную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапную смерть. Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. Внутри каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Побочные реакции, зарегистрированные в процессе клинических исследований Инфекции и инвазии Часто: вирусные инфекции a, респираторные инфекционные заболевания b, *, абсцесс c, *, грибковые инфекции d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (и флегмона), сепсис f, *. Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции g. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: тромботическая микроангиопатия h, *. Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность. Редко: ангионевротический отек. Со стороны эндокринной системы Очень часто: гипотиреоз. Нечасто: гипертиреоз. Редко: тиреоидит. Со стороны метаболизма и питания Очень часто: снижение аппетита i. Часто: дегидратация, гипогликемия. Редко: синдром лизиса опухоли*. Со стороны психики Очень часто: бессонница. Часто: депрессия. Со стороны нервной системы Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j. Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипостезия, гиперестезия. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии*. Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца Часто: ишемия миокарда k, *, снижение фракции выброса l. Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m, *, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия. Нечасто: кровотечение из опухоли*. Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа. Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: стоматит o, боль в животе p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка. Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q, *, панкреатит, анальный свищ, колит r.

Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит s, *, нарушение функции печени. Редко: гепатит. С стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: изменение цвета кожи t, синдром палмарно-плантарной эритродизестезии, высыпания u, изменение цвета волос, сухость кожи. Часто: шелушение кожи, кожные реакции v, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения ногтей w. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*. Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине. Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах. Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*. Редко: рабдомиолиз*, миопатия. Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей. Редко: нефротический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость x (и общая слабость), отек y (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка. Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб. Нечасто: нарушения заживления. Лабораторные исследования Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы z, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови. *Включая летальные случаи. Объединены следующие термины: а Назофарингит и герпес ротовой полости. b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта. е Целлюлит и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Изменения вкусового восприятия, утрата вкусового восприятия и нарушение вкусового восприятия. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Снижение/отклонение от нормы фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль в полости рта и горле, боль в горле и гортани. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота. q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация. r Колит и ишемический колит. s Холецистит и акалькулезный холецистит. t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации. u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и зудящая сыпь. v Кожные реакции и заболевания кожи. w Поражения ногтей и изменение цвета ногтей. x Утомляемость и астения. y Отёк лица, отёк и периферический отёк. z Повышение уровня амилазы. Описание отдельных побочных реакций Инфекции и инвазии. Поступали сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), в том числе с летальным исходом. Зафиксированы случаи некротизирующего фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы. Про снижение абсолютного количества нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 ПКР и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ППЖКР. Снижение количества тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мПКР и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 ППЖКР (см. раздел «Особенности применения»). Сообщали о кровотечениях у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСО, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее нелеченной ПКР, наблюдали кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26 % пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину ПКР, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 ППЖКР по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровоизлияния из опухоли. Нарушения иммунной системы. Сообщали о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отёке (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокину ПКР; у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и у 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее нелеченной ПКР. Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину ПКР (2 %). В целом 7 % пациентов с ПКР имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПОКРС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. О гипертиреозе не сообщалось у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с ГИСТ наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКР и ГИСТ...

Ни, исправлю точно:

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с ОПЗП наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКР и ГИСО. Однако большинство из этих нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения было получено немного сообщений (1 %), некоторые с летальным исходом, о пациентах с судорожными припадками и радиологическими данными о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении ФВЛЖ на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокину ПКР и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной ПКР у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована ХСН. У пациентов с ГИСО сообщалось о сердечной недостаточности, ХСН или недостаточности левого желудочка: у 1,2 % – из группы применения сунитиниба, у 1 % – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокину ПКП у 0,9 % больных наблюдался летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной ПКП 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 ГИПО 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом. Сосудистые нарушения Артериальная гипертензия В клинических исследованиях очень часто сообщалось об артериальной гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась артериальная гипертензия. У ни одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная артериальная гипертензия (систолическое давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Артериальная гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКП, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную артериальную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН‑α. Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 ГИПО, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьезной артериальной гипертензии сообщалось у 10 % пациентов с ГИПО, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях ГИСО и ПКП сообщалось о реакциях в виде связанной с препаратом венозной тромбоэмболии примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2–1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ. Тринадцать пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной ПКП, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокину ПКП сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии 1–2 и 8–4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ 1–1 степени, 2–2 степени, 4–3 степени и 1–4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокину ПКП прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченной ПКП, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) – эмболия легочной артерии 4 степени. Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 ГИПП. Двое из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1–2 степени и 1–3 степени. В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКП, ГИПП не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКП, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с ГИПП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось об эмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период пострегистрационного применения. Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба. В у больных, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКР и у 12 % пациентов с ННПЖ. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдались нарушения со стороны лёгких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКР. В исследовании фазы 3 ННПЖ не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печёночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения костно-мышечной системы и соединительной ткани. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики. Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти. У пациентов, принимавших сунитиниб, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в том числе воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика). Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяемый как средняя изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часов после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. За результатами комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрации препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фридерисия) составила 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составила 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не получил воздействия на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении ПОПК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПОПК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокинам лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных реакций, связанных с препаратом, первоначально развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами побочных реакций, связанных с препаратом. Дети

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и применяли антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучение области сердца, была установлена максимально переносимая доза.

Адъювантная терапия ПКП

Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при ПКП, получали сунитиниб по 50 мг в сутки по схеме 4/2 (N = 306) или плацебо (N = 304). Средняя продолжительность лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13−14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Перерыв в применении лекарственного препарата наблюдался у 54 %, а снижение дозы – у 46 % пациентов, получавших сунитиниб. В таблице 3 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC. Таблица 3 Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР), получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо в S-TRAC* Адъювантная терапия ПКР Побочная реакция Сунитиниб (N = 306) Плацебо (N = 304) Все степени, % Степень 3–4, % Все степени, % Степень 3–4, % Любая побочная реакция 99 60 88 15 Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: мукозит/стоматит а , диарея, тошнота, диспепсия, боль в животе b , рвота, запор 61 57 34 27 25 19 12 6 4 2 1 2 2 0 15 22 15 7 9 7 11 0 <1 0 0 <1 0 0 Системные: утомляемость/астения, локализованный отек с , лихорадка 57 18 12 8 < 1 < 1 34 < 1 6 2 0 0 Дерматологические: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь d , изменение цвета волос, депигментация кожи/пожелтение кожи, сухость кожи 50 24 22 18 14 16 2 0 0 0 10 12 2 1 6 < 1 0 0 0 0 Сердечные: артериальная гипертензия e , отек/периферический отек 39 10 8 < 1 14 7 1 0 Неврологические: изменение вкусовых ощущений f , головная боль 38 19 < 1 < 1 6 12 0 0 Эндокринная система: гипотиреоз/повышенный ТТГ 24 < 1 4 0 Кровоизлияние/кровотечение: случаи кровотечения, все части g 24 < 1 5 < 1 Метаболизм/питание: анорексия/снижение аппетита 19 < 1 5 0 Расстройства опорно-двигательной системы: боль в конечностях, артралгия 15 11 < 1 < 1 7 10 0 0 * Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции, N – количество пациентов, ПКР – почечно-клеточный рак. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости. b Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. д Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, высыпания с шелушением, высыпания на половых органах, высыпания, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, патологическая сыпь и зуд. е Включает артериальную гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. ф Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. г Включает носовое кровотечение, кровоточивость десен, ректальное кровотечение, кровохарканье, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию. Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших сунитиниб, включали ладонно-подошвенный синдром (1 %), утомляемость (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Изменения в лабораторных показателях 3–4 степени, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышение АЛТ (2 %), повышение АСТ (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %). Опыт пострегистрационного применения Нижеперечисленные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения сунитиниба. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно из популяции неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: кровотечение, связанное с тромбоцитопенией*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит. Нарушения функции гепатобилиарной системы: холецистит, в том числе некалькулезный холецистит. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк. Инфекции и инвазии: серьёзная инфекция (с нейтропенией или без неё)*. Инфекции, наиболее часто наблюдаемые при применении сунитиниба, включают инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис/септический шок. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: образование фистул, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; миопатия и/или рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё*. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и/или почечная недостаточность*. Нарушения со стороны дыхательной системы: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гангренозная пиодермия, в том числе с положительной реакцией на отмену препарата. Сосудистые нарушения: артериальные (в том числе аортальные) аневризмы, расслоения* и разрывы*; артериальные тромбоэмболические явления*. Наиболее частые явления включали острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку и ишемический инсульт. Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата: нарушения заживления ран. *Включая некоторые летальные случаи. Сообщения о нежелательных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: По 28 капсул в пластиковом контейнере. По 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

По рецепту. Производитель Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Мэдчал – Малкаджири, Дистрикт Мэдчал, Телангана 500101 – Индия.