Ісентресс 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИСЕНТРЕСС (ISENTRESS)

действующее вещество: ралтегравир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат; оболочка таблетки: Опадрай ® II розовый, в состав которого входят: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172) и железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «227» с одной стороны и гладкие — с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Код АТХ J05A J01.

Механизм действия Ралтегравир – это ингибитор переноса цепи интегразой, который активен против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – кодируемого ВИЧ фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное встраивание или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки-хозяина. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрироваться, не способны продуцировать новые вирусные частицы, вследствие чего происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Клинический опыт Данные об эффективности лекарственного средства Исентресс основываются на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию, и на анализе данных за 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем (STARTMRK, протокол 021) с участием взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Абсорбция Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации t max примерно через 3 часа. При режиме применения препарата 2 раза в день фармакокинетический стабильный стан достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Распределение Примерно 83 % ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль. Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг в каком-либо заметном степени. В двух исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в день, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5,8 % (диапазон от 1 % до 53,5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3 – 6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови. Биотрансформация и выведение Кажущийся конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приёма внутрь радиоактивно меченного ралтегравира примерно 51 % и 32 % от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается вследствие гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь, что наблюдалось в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, составляющий около 70 % от общей радиоактивности; остальная радиоактивно меченная часть препарата в плазме крови – ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-экспрессированные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, ответственным за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация. Полиморфизм УДФ-ГТ1A1 При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом *28/*28 и 27 взрослых лиц с немутантным типом генотипа среднее геометрическое значение (90 % ДИ) AUC составило 1,41 (0,96, 2,09), а среднее геометрическое значение AUC 0-12г. составило 1,91 (1,43, 2,55). Не считается необходимым коррекция дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 вследствие генетического полиморфизма. Особые популяции Лица пожилого возраста Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось в течение всего исследованного возрастного диапазона (от 19 до 71 лет, с несколькими (8) лицами в возрасте от 65 лет). Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ) У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось. Нарушения функции почек На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизменённого ралтегравира из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется. Нарушения функции печени Ралтегравир выводится главным образом путём глюкуронизации в печени. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами не выявлено. Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось. Клинические характеристики.

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг с ВИЧ-1 инфекцией в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина. По данным исследований in vitro и in vivo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1. Хотя исследования in vitro указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое ингибирование УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo, учитывая эффекты, наблюдавшиеся при глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важному взаимодействию между лекарствами. Наблюдалась значительная межи внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров ралтегравира. Следующая информация о взаимодействиях между лекарствами основана на средних геометрических значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента. Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В исследованиях взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира. В некоторых исследованиях одновременное применение препарата Исентресс с дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не является клинически значимым. Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира Учитывая, что ралтегравир метаболизируется главным образом с участием УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Исентресс с препаратами, являющимися мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если не удается избежать сопутствующего применения с рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удвоение дозы препарата Исентресс. Нет данных, позволяющих дать рекомендации по одновременному применению препарата Исентресс с рифампицином пациентам младше 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизирующих препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, efavirenz, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата Исентресс. Одновременное назначение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) также могут увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 1 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир, оба препарата, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, применявших атазанавир и/или тенофовир, был в целом сходным с профилем безопасности у пациентов, не применявших эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозирования нет. Одновременное назначение Исентресс с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Приём антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приёма Исентресс значительно снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентресс с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентресс с антацидом, содержащим карбонат кальция, снижает уровни ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентресс с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в коррекции дозы нет. Одновременное назначение Исентресс с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 1 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях Фазы III, принимавших ингибиторы протонной помпы или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилями безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонной помпы или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Все исследования проводились с участием взрослых пациентов. Таблица 1. Данные о фармакокинетических взаимодействиях Лекарственные препараты по терапевтическому назначению Взаимодействие (механизм, если известен) Рекомендации по сопутствующему приёму АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↑ 41 % C 12ч ралтегравира ↑ 77 % C max ралтегравира ↑ 24 % (ингибирование УДФ-ГТ1A1) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. Типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↓ 24 % C 12ч ралтегравира ↓ 55 % C max ралтегравира ↓ 18 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренц (ралтегравир 400 мг, однократная доза) AUC ралтегравира ↓ 36 % C 12ч ралтегравира ↓ 21 % C max ралтегравира ↓ 36 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. Этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↓ 10 % C 12ч ралтегравира ↓ 34 % C max ралтегравира ↓ 11 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1) AUC этравирина ↑ 10 % C 12ч этравирина ↑ 17 % C max этравирина ↑ 4 % Для приёма препарата Исентресс или этравирина не требуется коррекция дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↑ 49 % C 12ч ралтегравира ↑ 3 % C max ралтегравира ↑ 64 % (механизм взаимодействия неизвестен) AUC тенофовира ↓ 10 % C 12ч тенофовира ↓ 13 % C max тенофовира ↓ 23 % Для приёма препарата Исентресс или тенофовира дизопроксила фумарата не требуется коррекция дозы. Ингибиторы хемокинового рецептора CCR5 Маравирок (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↓ 37 % C 12ч ралтегравира ↓ 28 % C max ралтегравира ↓ 33 % (механизм взаимодействия неизвестен) AUC маравирока ↓ 14 % C 12ч маравирока ↓ 10 % C max маравирока ↓ 21 % Для приёма препарата Исентресс или маравирока не требуется коррекция дозы. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C Ингибиторы протеазы NS3/4A Боцепревир (ралтегравир 400 мг однократная доза) AUC ралтегравира ↑ 4 % C 12ч ралтегравира ↓ 25 % C max ралтегравира ↑ 11 % (механизм взаимодействия неизвестен) Для приёма препарата Исентресс или боцепревира не требуется коррекция дозы. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антимикобактериальные препараты Рифампицин (ралтегравир 400 мг однократная доза) AUC ралтегравира ↓ 40 % C 12ч ралтегравира ↓ 61 % C max ралтегравира ↓ 38 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1) Рифампицин снижает концентрации препарата Исентресс в плазме. Однако, если не удается избежать сопутствующего применения с рифампицином, можно рассматривать удвоение дозы препарата Исентресс. СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Мидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC мидазолама ↓ 8 % C max мидазолама ↑ 3 % Для приёма препарата Исентресс или мидазолама не требуется коррекция дозы. Эти результаты указывают на то, что ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором CYP3A4, и не предполагается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4. АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (содержащие катионы металлов) Антациды, содержащие гидроксид алюминия/магния (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↓ 49 % C 12ч ралтегравира ↓ 63 % C max ралтегравира ↓ 44 % 2 часа до применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 51 % C 12ч ралтегравира ↓ 56 % C max ралтегравира ↓ 51 % 2 часа после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 30 % C 12ч ралтегравира ↓ 57 % C max ралтегравира ↓ 24 % 6 часов до применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 13 % C 12ч ралтегравира ↓ 50 % C max ралтегравира ↓ 10 % 6 часов после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 11 % C 12ч ралтегравира ↓ 49 % C max ралтегравира ↓ 10 % (хелатирование катионов металла) Антациды, содержащие гидроксид алюминия/магния, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение Исентресс с антацидами, содержащими алюминий и/или магний. Антациды, содержащие карбонат кальция (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↓ 55 % C 12ч ралтегравира ↓ 32 % C max ралтегравира ↓ 52 % (хелатирование катионов металла) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ КАТИОНЫ МЕТАЛЛОВ Препараты, содержащие соли железа Вероятный механизм действия: AUC ралтегравира ↓ (хелатирование катионов металла) Ожидается, что при одновременном применении с препаратами, содержащими соли железа, уровень ралтегравира в плазме крови снижается; приём препаратов, содержащих соли железа, не ранее чем через два часа после приёма ралтегравира может уменьшить этот эффект. БЛОКАТОРЫ H2-РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Омепразол (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↑ 37 % C 12ч ралтегравира ↑ 24 % C max ралтегравира ↑ 51 % (повышает растворимость) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. Фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC ралтегравира ↑ 44 % C 12ч ралтегравира ↑ 6 % C max ралтегравира ↑ 60 % (повышает растворимость) Для приёма препарата Исентресс не требуется коррекция дозы. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол/норелгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC этинилэстрадиола ↓ 2 % C max этинилэстрадиола ↑ 6 % AUC норелгестромина ↑ 14 % C max норелгестромина ↑ 29 % Для приёма препарата Исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и/или прогестерона) не требуется коррекция дозы. ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (ралтегравир 400 мг 2 раз в день) AUC метадона ↔ C max метадона ↔ Для приёма препарата Исентресс или метадона не требуется коррекция дозы.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и не предотвращает передачу вируса ВИЧ другим лицам через кровь. В целом наблюдалась значительная межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров ралтегравира. Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда это возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами (АРВ – антиретровирусная терапия), чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развития резистентности. Относительно пациентов, ранее не получавших лечения, имеются ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат). Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальные мысли и поведение, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; их состояние следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, применяющие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникают ломота или боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные бактерии, что вызовет серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Следует оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости начать лечение. Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали на фоне реактивации иммунитета; однако сообщаемое время до начала развития является различным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рифампицин. Следует с осторожностью назначать препарат Исентресс одновременно с эффективными индукторами уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исентресс в 2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению Исентресса и рифампицина у пациентов младше 18 лет. Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния. Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими лекарствами, связанными с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, характеризовавшиеся сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Исентресса и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к угрожающей жизни реакции. Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, получающих схемы, содержащие Исентресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентресса (см. раздел «Побочные реакции»). Лактоза. Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат. Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Большой объём данных, полученных у беременных женщин, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг два раза в сутки в течение первого триместра беременности (более 1000 проспективных исходов беременности), указывает на отсутствие врождённых пороков развития, обусловленных токсичностью. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Умеренный объём данных, полученных у беременных женщин, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг два раза в сутки в течение второго и/или третьего триместра беременности (от 300 до 1000 ожидаемых исходов беременности), указывает на отсутствие повышенного риска токсического воздействия на плод или новорождённого. Ралтегравир в дозе 400 мг можно применять во время беременности, если есть клиническая необходимость. Регистр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности. Для наблюдения за влиянием препарата Исентресс на мать и плод был создан Регистр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом регистре. Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, с целью оценки безопасности для плода следует учитывать как данные исследований с участием животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин.

Период грудного вскармливания. Ралтегравир/его метаболиты выделяются с грудным молоком в такой степени, что возможно воздействие на новорождённых/грудных детей на грудном вскармливании. Имеющиеся данные фармакодинамики/токсикологии, полученные в результате исследований на животных, показали выделение ралтегравира/его метаболитов с грудным молоком. В связи с этим нельзя исключать риск для новорождённых/грудных детей. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ младенцам.

Фертильность. Не наблюдалось влияния на фертильность у самцов и самок крыс при применении доз до 600 мг/кг/сутки, что привело к превышению экспозиции в 3 раз по сравнению с рекомендуемой дозой для человека.

У некоторых пациентов во время применения схемы лечения, включающей Исентресс, возникало головокружение. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Для приёма внутрь. Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции. Исентресс следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендуется. Исентресс принимать независимо от приёма пищи. Доза Исентресса составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения следующих групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией: взрослые; · дети с массой тела не менее 25 кг. Если ребёнок не может проглотить таблетку, покрытую плёночной оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы – жевательных таблеток с соответствующей дозировкой. Исентресс также представлен в лекарственной форме жевательные таблетки. Для получения дополнительной информации по дозированию следует обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Исентресс, жевательные таблетки. Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг раза в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс имеют разные фармакокинетические профили, нельзя заменять жевательные таблетки на таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 400 мг. Жевательные таблетки не изучались при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12-18 лет) и у взрослых. Пациенты пожилого возраста. Имеется ограниченная информация о применении ралтегравира пациентам пожилого возраста. Поэтому в этой популяции Исентресс следует применять с осторожностью. Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Нарушение функции печени. Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжёлым нарушением функций печени.

Исентресс применять детям с массой тела не менее 25 кг. Безопасность и эффективность применения таблеток ралтегравира по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлены.

Специфической информации о лечении передозировки препаратом Исентресс нет. При передозировке рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например, удаление препарата, не всосавшегося из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выведении ралтегравира нет.

Профиль безопасности препарата Исентресс основан на объединённых данных о безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение. В ходе лечения наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль и тошнота, возникавшие с частотой 5 % и более. Серьёзная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего – синдром иммунной реактивации. В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендуемую дозу Исентресса 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ) применяли у 462 пациентов по сравнению с 237 пациентами, принимавшими плацебо в комбинации с ОФТ. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе применения Исентресса (400 мг 2 раза в день) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо. Пациентам, ранее не получавшим лечение, в многоцентровом, рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании применяли дозу 400 мг Исентресса 2 раза в день в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг тенофовира у 281 пациента по сравнению с 282 пациентами, которым применяли 600 мг efavirenz (EFV) на ночь в комбинации с эмтрицитабином (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентресса 2 раза в день, составил 1104 пациенто-лет, и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь. В сводном анализе у пациентов, ранее не получавших лечение, показатели прекращения терапии из-за побочных реакций составили 3,9 % у пациентов, получавших Исентресс + ОФТ, и 4,6 % у пациентов, получавших плацебо + ОФТ. У пациентов, ранее не получавших лечение, показатели прекращения терапии из-за побочных реакций составили 5 % у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10 % у пациентов, получавших эфавиренц + эмтрицитабин (+) тенофовир. Побочные реакции, которые были признаны исследователями причинно связанными с ралтегравиром (монотерапия или в комбинации с АРТ), так же как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже по системе органов-классов. Частота их возникновения определена как: часто – от ≥ 1/100 до <1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до <1/100, неизвестно – не могут быть определены в соответствии с имеющимися данными. Таблица 2. Побочные реакции (ПР). Системы органов Частота возникновения ПР ПР Исентресса (монотерапия или в комбинации с АРТ) Инфекции и инвазии нечасто генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) нечасто папилломы кожи Нарушения со стороны крови и лимфатической системы нечасто анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы нечасто синдром иммунной реактивации, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность Нарушения метаболизма и питания часто снижение аппетита нечасто кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, нарушение обмена жиров в организме Психические нарушения часто необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение, депрессия нечасто умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, интрасомнический расстройство, изменение настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в том числе у пациентов с уже имеющимся психиатрическим заболеванием в анамнезе) Нарушения со стороны нервной системы часто головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность нечасто амнезия, синдром запястного канала, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргическое состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна Нарушения со стороны органов зрения нечасто нарушение зрения Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта часто головокружение (вертиго) нечасто шум в ушах Нарушения со стороны сердца нечасто сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы Нарушения со стороны сосудов нечасто приливы, гипертензия Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения нечасто дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия нечасто гастрит, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, чувство дискомфорта в аноректальной области, запор, сухость во рту, чувство дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагия, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечасто гепатит, стеатогепатоз, алкогольный гепатит, печёночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто сыпь нечасто угри, алопеция, акнеподобный дерматит, сухость кожи, эритема, атрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретённая липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд, генерализованный зуд, макулярная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани нечасто артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей нечасто почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит Нарушения со стороны половой системы и молочных желёз нечасто эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы Общие нарушения и реакции в месте введения часто астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела нечасто дискомфорт в грудной клетке, озноб, отёк лица, увеличение жировой ткани, чувство нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отёк, боль Данные исследований часто повышенный уровень аланинаминотрансферазы, атипичное количество лимфоцитов, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатической амилазы в крови нечасто снижение абсолютного количества нейтрофилов, повышение щелочной фосфатазы, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного нормализованного отношения, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, сниженное количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объёма талии, увеличение массы тела, сниженное количество лейкоцитов Травмы, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур нечасто случайная передозировка Описание отдельных побочных реакций Рак наблюдался у пациентов с опытом лечения и у пациентов без опыта лечения, получавших Исентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических видов рака были такими, как ожидалось в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был схожим в группах применения Исентресса и в группах сравнения. Повышение уровня креатинкиназы II–IV степени наблюдалось у пациентов, применявших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолизе. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или имеющих какие-либо факторы риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»). Описаны случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса); однако сообщённое время до начала является различным, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Для каждой из нижеуказанных клинических побочных реакций имело место по меньшей мере одно серьёзное проявление: генитальный герпес, анемия, синдром иммунной реактивации, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка. В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, сыпь, независимо от причины, возникала чаще у пациентов, получавших Исентресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира, или дарунавир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанной исследователем вызванной лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составили соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет; а для сыпи, связанной с приёмом препарата, составили соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита B и/или гепатита C В исследованиях фазы III было разрешено включение пациентов с опытом лечения (N = 114/699 или 16 %; ВГB=6 %, ВГC=9 %, ВГB+ВГC=1 %) и без опыта лечения (N = 34/563 или 6 %; ВГB=4 %, ВГC=2 %, ВГB+ВГC=0,2 %) с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом B и/или гепатитом C, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности препарата Исентресс был схожим у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита B и/или гепатита C и у пациентов с сопутствующим гепатитом B и/или C, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом B и/или гепатитом C в обеих группах лечения. На 96-й неделе у пациентов с опытом лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 29 %, 34 % и 13 % пациентов, имевших сопутствующую инфекцию, получавших Исентресс, по сравнению с 11 %, 10 % и 9 % всех остальных пациентов, получавших Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 22 %, 44 % и 17 % пациентов, имевших сопутствующую инфекцию и получавших Исентресс, по сравнению с 13 %, 13 % и 5 % всех остальных пациентов, получавших Исентресс. Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, но не были сообщены как связанные с приёмом препарата в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в том числе у пациентов с уже имеющимся психиатрическим заболеванием в анамнезе), печёночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанная с приёмом лекарств (DRESS), рабдомиолиз. Дети Ралтегравир исследовали у 126 ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков в возрасте 2 – 18 лет с опытом лечения антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. Из 126 пациентов 96 получали рекомендуемую дозу препарата Исентресс. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность связанных с препаратом побочных реакций на 48-й неделе были такими же, как наблюдавшиеся у взрослых. У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей – АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьёзными. Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет. Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-инфицированных младенцев и детей в возрасте от 1 недель до 4 лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. У этих 2 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность связанных с препаратом побочных реакций на 26-й неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в результате привело к досрочному прекращению терапии. 48

2,5 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством, препятствующим открыванию флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту

Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.