Іритеро 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИТЕРО (IRITERO)

действующее вещество: иринотекан; 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг; 1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата; вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: светло-желтый водный раствор без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01С Е02.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей он метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным, по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и оказывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и является специфичным для S-фазы клеточного цикла. Доказано, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Кроме того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Помимо противоопухолевой активности наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в популяции. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант известен как UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м 2). Взаимосвязи между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено. Пациентам, которые, как известно, гомозиготны по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить с учетом того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). До настоящего времени недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Абсорбция. В конце инфузии при рекомендованной дозе 350 мг/м 2 средняя пиковая концентрация иринотекана и SN-38 в плазме крови составляла 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а значения средней площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 34 мкг • ч/мл и 451 нг • ч/мл соответственно. Большая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров обычно наблюдается для SN-38. Распределение. В исследовании с режимом дозирования от 100 мг/м 2 до 750 мг/м 2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель было продемонстрировано, что объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 157 л/м 2. In vitro связывание с белками плазмы крови составляет примерно 65 % для иринотекана и 95 % для метаболита SN-38. Биотрансформация. Исследования массового баланса и метаболизма препарата, меченного 14 С, показали, что более 50 % внутривенно введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33 % – с калом преимущественно с желчью и 22 % – с мочой. Каждый из двух нижеуказанных путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы: – гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата печенью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана); глюкуронид SN-38 впоследствии, вероятно, гидролизуется в кишечнике; – окисление с помощью цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты (АПК) и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное АПК, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие. Выведение. После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м 2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель наблюдается двух- или трехфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс составил 15 л/ч/м 2. Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составил 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а период полувыведения конечной фазы составил 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль выведения со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа. Клиренс иринотекана снижается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при дозе 350 мг/м 2 у больных раком с нормальными показателями функции печени. Линейность/нелинейность. Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в различных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью трехкомпонентной модели, были аналогичны наблюдавшимся в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана (CPT-11) и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе CPT-11; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика приема. Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения. Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Значимые корреляции наблюдались между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии. Клинические характеристики.

Лечение распространенного колоректального рака: · в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) у пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания; · в качестве монотерапии в случае, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным. В комбинации с цетуксимабом лекарственное средство Иритеро применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, которые ранее не получали лечения от метастатического рака или у которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным. В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом лекарственное средство Иритеро применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) лекарственное средство Иритеро применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

· Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»); · наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Иритеро; · уровень билирубина в крови, который в 3 раза превышает верхнюю границу нормы; · выраженное угнетение кроветворения; · общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ); · период грудного вскармливания; · одновременное применение с препаратами зверобоя; · живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином см. дополнительно противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Особые меры безопасности. При приготовлении и введении лекарственного средства Иритеро следует быть осторожными и пользоваться защитными очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой. Приготовление раствора для внутривенных инфузий. ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ НЕОБХОДИМО ОСУЩЕСТВЛЯТЬ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ. Концентрат для раствора для инфузий следует использовать сразу после вскрытия. Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует затем тщательно перемешать, вращая флакон вручную. Если после растворения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь, однако время не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 ºС. Уничтожение. Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, применяемыми к цитотоксическим препаратам. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Зверобой (Hypericum perforatum). Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан 350 мг/м 2 со зверобоем (Hypericum perforatum) 900 мг, наблюдалось снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 42 %. Как следствие, зверобой нельзя применять с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки). Риск генерализованной реакции на вакцины, возможно летальной. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид). Риск снижения воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижения фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению экспозиции иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и к снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных лекарственных средств проявлялись снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50 % или более. Дополнительно к индукции ферментов CYP3A4, усиление глюкуронизации и усиление выведения с желчью может играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов. Дополнительно при применении фенитоина: риск обострения судорог вследствие снижения пищеварительного всасывания фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Установлено, что одновременное применение кетоконазола приводит к снижению AUC метаболита АПК на 87 %, а AUC метаболита SN-38 возрастала на 109 % по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Существует риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это, если применение данной комбинации нельзя избежать. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, идеалисиб). Риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения метаболизма иринотекана под действием кризотиниба или идеалисиба. Применять с осторожностью. Антагонисты витамина К. Повышенный риск кровотечения и тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если показан антагонист витамина К, требуется увеличение частоты мониторинга показателя международного нормализованного отношения (МНО). Следует учитывать одновременное применение. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Нервно-мышечные блокаторы. Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и нервно-мышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут удлинять нервно-мышечное блокирующее действие суксаметония, а нервно-мышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств могут антагонизировать. Другие комбинации 5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в комбинированной схеме не изменяет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб. Результаты специального исследования взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали отсутствие значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб. Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Противоопухолевые средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, которые имеют сходный профиль побочных реакций.

Применять лекарственное средство Иритеро следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат нужно применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения. Учитывая характер и частоту побочных реакций, в нижеуказанных случаях лекарственное средство Иритеро следует назначать только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск: · пациентам с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ); · в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты навряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в виде монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недель. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно использовать пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении. Отсроченная диарея. Пациенты должны знать о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часов после введения лекарственного средства Иритеро и в любое время перед следующим циклом. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на область брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с тяжелым общим состоянием (общее состояние ≥ 2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрозой для жизни, особенно при сопутствующей нейтропении. При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство Иритеро. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором ему вводили лекарственное средство Иритеро. Рекомендованная на сегодняшний день противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; при этом лечение не должно продолжаться менее 12 часов. При диарее, сопровождающейся тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3), помимо противодиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия. Помимо антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: – диарея, сопровождающаяся лихорадкой; – диарея тяжелой степени (требующая внутривенной регидратации); – диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозную терапию лоперамидом. Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых отсроченная диарея уже наблюдалась в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась диарея тяжелой степени, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу лекарственного средства Иритеро (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематология. В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1 мг/дл или более также имели значимо более высокую вероятность возникновения нейтропении III–I V степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1 мг/дл. В ходе лечения препаратом Иритеро рекомендуется еженедельно проводить клинический анализ крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 º C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/м3), необходимо срочно лечить в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам, у которых наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении лекарственного средства Иритеро рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Печеночная недостаточность. Исследования функции печени необходимы перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-3 раза превышающем ВГН, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза. Тошнота и рвота. Перед каждым введением препарата Иритеро рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с отсроченной диареей необходимо срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно). Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Следует быть осторожными в отношении пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением лекарственного средства Иритеро. Нарушения со стороны дыхательной системы. Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных для легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста. Вследствие снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы препарата Иритеро для этой группы пациентов. Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациентов не следует лечить препаратом Иритеро до полного устранения кишечной непроходимости. Пациенты с нарушениями функции почек. Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Зафиксированы случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, имеют повышенный риск миелосупрессии после применения иринотекана. Врачи должны быть осторожными при лечении пациентов с большим предшествующим облучением (например, > 25 % облучения костного мозга и в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Для этой группы пациентов может применяться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения со стороны сердца. После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития сердечных заболеваний и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для минимизации всех регулируемых факторов риска (курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Другие факторы. Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма. Контрацепция у женщин репродуктивного возраста/мужчин. В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана. В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами детородного потенциала использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Период грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Поскольку препарат содержит сорбит, который является источником фруктозы, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (НФН), если в этом нет острой необходимости. У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) НФН может быть еще не диагностирована. Препараты (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с НФН, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет огромной клинической необходимости и нет альтернативы. Перед приемом этого лекарственного средства у каждого пациента должен быть составлен подробный анамнез относительно симптомов НФН.

Контрацепция. В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). В связи с возможностью генотоксичности пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). Беременность. Данные о применении иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять лекарственное средство Иритеро в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста не начинать лечение иринотеканом, пока беременность не будет исключена. Необходимо избегать беременности, если один из партнеров применяет иринотекан. Период грудного вскармливания. Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Следовательно, из-за возможности побочных реакций у младенцев грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы случаи негативного влияния иринотекана на репродуктивную функцию у потомства. Перед началом приема лекарственного средства Иритеро необходимо проконсультировать пациентов относительно сохранения гамет.

Лекарственное средство имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иритеро и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену. Рекомендованные дозы. Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин каждые 3 недель (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования: – иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недель с последующим введением инфузией ФК или 5-ФУ. Информацию о дозировании и способе применения сопутствующего цетуксимаба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Информацию о дозировании и применении бевацизумаба см. в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба. Информацию о дозировании и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина. Коррекция дозы. Лекарственное средство Иритеро следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения инфузией дозу препарата Иритеро и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Необходимо отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии таких побочных реакций дозу препарата Иритеро и/или 5-ФУ, если применяется, следует уменьшить на 15-20 %: − гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающаяся лихорадкой 2–4 степени), тромбоцитопения и лейкопения 4 степени); − негематологическая токсичность 3-4 степени. Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо соблюдать в соответствии с информацией о препарате для этого лекарственного средства. Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. Для получения информации о коррекции дозы при комбинированной терапии следует обратиться к инструкции по медицинскому применению капецитабина. Продолжительность лечения. Лечение препаратом Иритеро необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Пациенты с нарушениями функции печени. Монотерапия: · Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иритеро необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается, вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. · Для пациентов с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Иритеро составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. · Для пациентов с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза рекомендованная доза препарата Иритеро составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза не следует применять лекарственное средство Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении препарата Иритеро в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек. Применять лекарственное средство Иритеро пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводились (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Поступали сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана нет известного антидота. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата при других показаниях, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часов после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. Перечисленные ниже побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, зафиксированы у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель). Класс системы органов MedDRA Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто Нейтропения, анемия часто Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения Со стороны пищеварения и обмена веществ очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто Диарея, рвота, тошнота, боль в животе часто Запор Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции очень часто Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения Лабораторные исследования часто Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, из них тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно занимало до 22 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов (1,7 % всех циклов терапии). Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Об анемии сообщали примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм3. У почти всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, применявших иринотекан в виде монотерапии. Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, применявших иринотекан в виде монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, применявших иринотекан в виде монотерапии. Лабораторные показатели. Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина зафиксировано у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например, акнеподобные высыпания 88 %). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФК. Также при применении этой схемы несколько повышалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба. Иная информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная клетчатка. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и которые были зафиксированы у 145 пациентов, применявших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель). Класс системы органов MedDRA Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия часто Фебрильная нейтропения Со стороны пищеварения и обмена веществ очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто Диарея, рвота, тошнота часто Боль в животе, запор Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции очень часто Воспаление слизистых оболочек, астения часто Лихорадка Лабораторные исследования очень часто Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, из них тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) была у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно занимало 7–8 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов (0,9 % всех циклов терапии). Инфекции наблюдались примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов (21,8 % всех циклов терапии). Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых преимущественно было связано с диареей и рвотой. Прочие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Класс системы органов MedDRA Побочные реакции Инфекции и инвазии Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны иммунной системы Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции. Со стороны пищеварения и обмена веществ Обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия. Со стороны нервной системы Расстройства речи, преимущественно обратимого характера и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны сосудов Гипотензия***. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта Кишечная непроходимость; илеус (также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего колита); мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника. Со стороны гепатобилиарной системы Стеатогепатит; стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожных тканей Кожные реакции. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушения функции почек и острая почечная недостаточность, обычно наблюдавшиеся у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность***. Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции Реакции в месте инфузии. Лабораторные исследования. Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».

По 2 мл (40 мг) или по 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Юнит-VI, TSIIC, Формьюлейшен SEZ, Сy No. № 410 и 411, Полепалли Виладж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Pin-509301, Индия. Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.