Іринотекан-Віста 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИНОТЕКАН-ВИСТА (IRINOTECAN-VISTA)

действующее вещество: иринотекан ; 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата ; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19.

Иринотекан — противоопухолевое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида камптотеки остроплодной (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I — ДНК» и предотвращают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе её синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN‑38. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN‑38 образуется из иринотекана путём карбоксилэстеразой опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация/время (AUC) в плазме крови для SN-38 составляют 2‑8 % от таковых для иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей иринотекан метаболизируется до соединения SN‑38, которое более активно в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и является специфичным для S-фазы клеточного цикла. Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются Р‑гликопротеином — мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к действию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин — мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Помимо противоопухолевой активности Иринотекан-Виста наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы. Данные клинических исследований. - Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рака. · В комбинированной терапии с фолиевой кислотой и 5-фторурацилом. · Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого лекарственного средства «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м 2 поверхности тела (1 раз на каждые 2 недели) проводят инфузии фолиевой кислоты (200 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м 2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего ещё 600 мг/м 2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела проводить инфузии фолиевой кислоты (500 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (2300 мг/м 2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов. Комбинированные режимы (n = 198) «1 раз в неделю» (n = 50) «1 раз в 2 недели» (n = 148) Иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Частота ответа (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Значение р p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Медиана до прогрессирования (месяцев) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Значение р p < 0,001 НЗ p = 0,001 Медиана длительности ответа (месяцев) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Значение р НЗ p = 0,043 NS Медиана длительности ответа и стабилизации (месяцев) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Значение р p < 0,001 НЗ p = 0,003 Медиана неэффективности лечения (месяцев) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Значение р p = 0,0014 НЗ p < 0,001 Медиана выживаемости (месяцев) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Значение р p = 0,028 НЗ p = 0,041 НЗ: незначимый. *: Согласно анализу, проведённому в группе выполнения требований протокола. При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжёлой степени составила 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжёлой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм 3) составила 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более długим. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и незначимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни. · В комбинированной терапии с бевацизумабом. Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5‑ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определённых подгруппах пациентов, включая группы, выделенные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству поражённых органов и длительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже. Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин а Количество пациентов 411 402 Общая выживаемость - медиана (месяцев) 15,6 20,3 - 95 % доверительный интервал 14,29–16,99 18,46–24,18 - Отношение рисков б 0,660 - Значение р 0,00004 Выживаемость без прогрессирования - медиана (месяцев) 6,2 10,6 - Отношение рисков 0,54 - Значение р < 0,0001 Общая частота ответа - частота (%) 34,8 44,8 - 95 % ДИ 30,2–39,6 39,9–49,8 - Значение р 0,0036 Длительность ответа - медиана (месяцев) 7,1 10,4 - 25-75 процентиль (месяцев) 4,7–11,8 6,7–15,0 а - 5 мг/кг через каждые 2 недели; б - по сравнению с контрольной группой. · В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом. Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5‑фторурацила/фолиевой кислоты (5-ФУ/ФК) (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составили 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже. Переменная/статистические данные Общее количество пациентов Группа пациентов с диким типом гена KRAS Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=599) Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=559) Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=172) Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=176) Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом) - % (95 % ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) - Значение р 0,0038 0,0025 Время выживаемости без прогрессирования заболевания - Отношение рисков (95 % CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) - Значение р 0,0479 0,0167 ДИ — доверительный интервал. · В комбинированной терапии с капецитабином. Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2 недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м 2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м 2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1‑6,2 месяца) для лечения капецитабином в виде монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0‑8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002). Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2 недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), иринотекан (200 мг/м 2 поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‑90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2 поверхности тела в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‑90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб). - Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального рака. Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтверждённое прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ. III фаза Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением Иринотекан по сравнению с 5‑ФУ Иринотекан n = 183 Поддерживающее лечение n = 90 Значение р Иринотекан n = 127 5-ФУ n = 129 Значение р Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев (%) НЗ НЗ 33,5 * 26,7 p = 0,03 Выживаемость через 12 месяцев (%) 36,2 * 13,8 p = 0,0001 44,8 * 32,4 p = 0,0351 Медиана выживаемости (месяцев) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 НЗ: не применимо. *: Статистически значимая разница. В исследованиях II фазы, проведённых с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживаемости — 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м 2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживаемости — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м 2 поверхности тела, был схож с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составила 11 дней. · В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана. Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2 клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов — ≥ 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже. Исследование N Частота объективного ответа Частота контроля болезни Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы Длительность общей выживаемости, месяцев n (%) 95 % ДИ n (%) 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Цетуксимаб + иринотекан EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 41 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCLCP02- 9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 29 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 ДИ — доверительный интервал. 1 — частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев). 2 — частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом). По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, значение р = 0,48). Фармакокинетика/фармакодинамика. Выраженность основных проявлений токсичности, возникавших при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии. · Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена. Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объём снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии. В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/м 2, а объём распределения в равновесном состоянии (Vss) равнялся 157 л/м 2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трёхфазной модели равнялся 12 минут, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равнялся 14,2 часа. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часам. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м 2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составили 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик. Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведён в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трёхкамерной модели, были подобны параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (CPT-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе CPT-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования. В диапазоне доз 50-350 мг/м 2 площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30‑68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином. Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. Далее SN-38 образует глюкуронидный метаболит путём конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50‑1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11‑20 %, SN-38 - менее 1 %, SN-38-глюкуронида - 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25 % (100 мг/м 2) до 50 % (300 мг/м 2). Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14 С, продемонстрировали, что более 50 % внутривенно введённой дозы иринотекана выводится в неизменённом виде, причём 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % – с мочой. Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы: - гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счёт глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата печенью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте; - окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фармакокинетика в отдельных популяциях. Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц младше 65 лет. Конечный период полураспада иринотекана у лиц младше 65 лет составлял 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6 часов. AUC 0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной. Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола. Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов различных рас не изучали. Печёночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определяемой путём оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5‑3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м 2 поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции лекарственного средства в плазме крови, как и при введении 350 мг/м 2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени. Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не изучали. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространённым колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) пациентам, которые не получали предшествующей химиотерапии для лечения распространённого заболевания; · монотерапия для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным. Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан. Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатической карциномы толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан следует применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

– Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»); – повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлориду или к другим ингредиентам лекарственного средства; – период кормления грудью; – гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы); – выраженное угнетение костномозгового кроветворения; – общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ); – тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 109/л); – совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного; – живые аттенуированные вакцины. В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Особые меры безопасности. При приготовлении и введении иринотекана следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой. Утилизация. Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения лекарственного средства, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с Иринотекан-Виста (см. раздел «Противопоказания»). - Живые аттенуированные вакцины (например, вакцины против желтой лихорадки) – из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекций). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин (вакцина против полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижен. - Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, применяющих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м 2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Применение этих лекарственных средств следует прекратить по меньшей мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом. Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с Иринотекан‑Виста. Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов цитохрома P 450 3A4 (CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид). Другая комбинация. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими сходный профиль побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных средств через цитохром P 450 3A4. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или даже более. Помимо индукции цитохрома P 450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндуцирующими ферменты, по меньшей мере за 1 недели до начала применения иринотекана. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, что приводит к повышению концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом. Фенитоин – из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под воздействием цитотоксического лекарственного средства или из-за риска усиления токсичности вследствие повышения интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1, может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух лекарственных средств. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, идеалисиб). Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеалисибом. Следующие лекарственные средства следует применять вместе с Иринотекан-Виста с осторожностью. В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих лекарственных средств, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических лекарственных средств. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нейромышечной передачи: не исключено взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами. Другие комбинации. Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими сходный профиль токсичности. Применение дексаметазона как противорвотного средства повышает вероятность развития лимфопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфопении, не возникало. При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как противорвотного средства. Слабительные средства, применяемые в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость лекарственного средства или увеличить степень тяжести диареи. Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств в период лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее. Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических лекарственных средств. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или о аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. 5-фторурацил/фолиновая кислота. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид нужно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет превышать возможный риск: ● лечение пациентов с наличием фактора риска, в том числе с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ); ● в единичных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле. Отсроченная диарея. Пациентам следует сообщить о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часов после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидкого стула составляло 5 дней с момента введения лекарственного средства. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общий статус > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией. При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый приём, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификациям. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные лекарственные средства, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан-Виста. При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных лекарственных средств, с профилактической целью следует назначать антибиотики широкого спектра действия. Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, длящаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом. Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых отсроченная диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекана. Рекомендованная доза лекарственного средства - 125 мг/м 2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели. У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови. Нарушения со стороны системы крови. В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3–4 степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении путем внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам, у которых были тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Печеночная недостаточность. Исследования функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5‑3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Иринотекан нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза – см. раздел «Противопоказания». Тошнота и рвота. Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с отсроченной диареей следует срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Следует быть осторожными в отношении пациентов, больных бронхиальной астмой. Пациентам, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением иринотекана. Нарушения со стороны дыхательной системы. Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся образованием инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксичных средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к лекарственным средствам, вызывающим образование кожных пузырей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания лекарственного средства за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста. Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует проявлять осторожность при выборе дозы иринотекана для данной группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Не следует назначать иринотекан пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Нарушения в работе сердца. После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Влияние иммунодепрессантов, повышенная склонность к инфекциям. Введение пациентам с ослабленным вследствие воздействия химиотерапевтических средств (в том числе иринотекана) иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентам, принимающим иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленным. Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прочие. Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма. Во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции. Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах. Поскольку лекарственное средство содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Период беременности. Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан-Виста в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщины, которые могут забеременеть. Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3 месяцев после окончания курса лечения. Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зафиксированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных. Период грудного вскармливания. Меченый 14 С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время применения Иринотекан-Виста грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентов следует предупреждать о возможном появлении во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, развивающихся в течение 24 часов, и рекомендовать воздержаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если имеется необходимость в применении лекарственного средства.

Предназначен для лечения взрослых пациентов. Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление раствора для внутривенного введения. Как и другие лекарственные средства для введения путем инъекции, раствор Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения имеется заметный преципитат, его нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических лекарственных средств. Соблюдая нормы асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора лекарственного средства Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий либо 0,9 % раствор натрия хлорида, либо 5 % раствор глюкозы. Вручную переворачивая контейнер, тщательно перемешать раствор. Рекомендуемые дозы. Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30‑90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схема дозирования - 1 раз в 3 недель. Однако можно применять схему дозирования - 1 раз в неделю - пациентам, имеющим риск развития тяжелой нейтропении и нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении. Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение). Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК каждые 2 недель: рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м 2, вводимых путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30‑90 минут 1 раз в 2 недель с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила. Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения. Обычно иринотекан следует применять в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба. Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при их одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения. Коррекция дозы. Иринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, наблюдавшегося во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недель до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения. Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15‑20 % при появлении следующих побочных эффектов: · гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения III-IV уровня токсичности и лихорадка II-IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности); · негематологические симптомы токсичности (III-IV уровень). Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. Продолжительность лечения: лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Пациенты с нарушением функции печени. В качестве монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) у пациентов и с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50 % клиренс иринотекана снижается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в данной популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови. - Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м 2. - Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5‑3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м 2. - Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не следует применять. Данные о пациентах с нарушением функции печени, получавших иринотекан в составе комбинированной терапии, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек. Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в данной популяции не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Данная группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схема его дозирования составляет 1 раз в 3 недель. Однако схему дозирования - 1 раз в неделю - можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск развития тяжелой нейтропении.

Иринотекан не применять для лечения детей.

Симптомы. При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, вдвое превышающая рекомендуемую терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжёлая нейтропения тяжёлой степени и диарея тяжёлой степени. Лечение. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует незамедлительно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения лекарственного средства) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составило 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Внутри каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений. Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель): - Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. - Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, анемия. Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. - Со стороны питания и метаболизма. Очень часто: снижение аппетита. - Со стороны нервной системы. Очень часто: холинергический синдром. - Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе. Часто: запор. - Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция (обратимая). - Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. - Результаты лабораторных и инструментальных исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составило 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные средства. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу. Об анемии сообщалось примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. Почти у всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные анализы. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличилась частота диареи и лейкопении ¾-й степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань. Далее приведены побочные реакции, которые, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель): - Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. - Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. - Со стороны пищеварения и метаболизма. Очень часто: уменьшение аппетита. - Со стороны нервной системы. Очень часто: холинергический синдром. - Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, тошнота. Часто: боль в животе, запор. - Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция (обратимая). - Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения. Часто: лихорадка. - Результаты лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) была у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7 – 8 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные анализы. Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с использованием лекарственного средства: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно обратимого характера и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны сосудов: гипотензия***. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника. Гепатобилиарные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции. Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***. *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита B, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты, или сепсиса. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Раствор лекарственного средства Иринотекан-Виста в растворах для инфузий (после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15 ‑ 25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2 – 8 °C. Вместе с тем, с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2‑8 °C не дольше, чем 24 часов.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость лекарственного средства неизвестна.

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг), или 25 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, вставьте секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский.

Актавис Италия С.п.А. Синдан Фарма С.Р.Л.

Via Pastore, 10 - 20014 Нерviано (Милан), Италия. Бул. Ионы Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.