Іринотекан фарес 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Иринотекан ФаРес (Irinotecan PhaRes)

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат; 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка желтоватого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Иринотекан ФаРес — это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным, по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку, и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла. Были случаи, когда иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознавались Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к действию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Помимо противоопухолевой активности препарата Иринотекан ФаРес, наиболее значимым фармакологическим действием лекарственного средства является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы. Данные клинических исследований — Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы. · В комбинированной терапии с фолиевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ) Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата: 1 раз в 2 недели (см. раздел «Способ применения и дозы») или 1 раз в неделю. При режиме лечения 1 раз в 2 недели на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м 2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводить инфузии ФК (200 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м 2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м 2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения 1 раз в неделю в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела проводят инфузии ФК (500 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м 2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов. Комбинированные режимы (n=198) 1 раз в неделю (n=50) 1 раз в 2 недели (n=148) иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК иринотекан +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Частота ответа (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Значение р p < 0,001 p=0,045 p=0,005 Медиана до прогрессирования (месяцев) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Значение р p < 0,001 НЗ p=0,001 Медиана продолжительности ответа (месяцев) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Значение р НЗ p=0,043 NS Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Значение р p < 0,001 НЗ p=0,003 Медиана неэффективности лечения (месяцев) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Значение р p=0,0014 НЗ p < 0,001 Медиана выживаемости (месяцев) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Значение р p=0,028 НЗ p=0,041 НЗ: Незначимый. *: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола. При применении схемы 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм 3) составила 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя незначимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни. · В комбинированной терапии с бевацизумабом Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже. Группа 1 иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо Группа 2 иринотекан/5-ФУ/ФК + авастин а Количество пациентов 411 402 Общая выживаемость - Медиана (месяцев) 15,6 20,3 - 95 % доверительный интервал (ДИ) 14,29 ‒16,99 18,46 ‒ 24,18 - Соотношение рисков б 0,660 - Значение р 0,00004 Выживаемость без прогрессирования - Медиана (месяцев) 6,2 10,6 - Соотношение рисков 0,54 - Значение р <0,0001 Общая частота ответа - Частота (%) 34,8 44,8 - 95 % ДИ 30,2 ‒ 39,6 39,9 ‒ 49,8 - Значение р 0,0036 Продолжительность ответа - Медиана (месяцев) 7,1 10,4 - 25 ‒75 процентиль (месяцев) 4,7‒11,8 6,7 ‒ 15,0 а - 5 мг/кг через каждые 2 недели; б - по сравнению с контрольной группой. · В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом Рандомизированное исследование EMR 62 202‒013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составили 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже. Переменная/статистические данные Общее количество пациентов Группа пациентов с диким типом гена KRAS цетуксимаб + иринотекан + 5 ‑ ФУ/ФК (n=599) иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=559) цетуксимаб + иринотекан + 5 ‑ ФУ/ФК (n=172) иринотекан + 5 ‑ ФУ/ФК (n=176) Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом) - % (95 % ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) - Значение р 0,0038 0,0025 Время выживаемости без прогрессирования заболевания - Соотношение рисков (95 % CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) - Значение р 0,0479 0,0167 · В комбинированной терапии с капецитабином Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов было рандомизировано в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м 2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м 2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1‑6,2 месяца) для лечения капецитабином в виде монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0‑8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002). Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов было рандомизировано для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м 2 поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‒90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1 день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‒90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб). - Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы. Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ. III Фаза Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением Иринотекан по сравнению с 5-ФУ иринотекан (n=183) поддерживающее лечение (n=90) значение р иринотекан (n=127) 5-ФУ (n=129) значение р Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев (%) НЗ НЗ 33,5 * 26,7 p=0,03 Выживаемость через 12 месяцев (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Медиана выживаемости (месяцев) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 НЗ: не применимо. *: Статистически значимая разница. В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м 2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 мин еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м 2 поверхности тела, был подобен показателям, полученным в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составила 11 дней. · В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2-х клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, но у большинства пациентов — ≥ 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202‒007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже. Исследование n Частота объективного ответа Частота контроля болезни Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы Длительность общей выживаемости, месяцев n ( %) 95 % ДИ n ( %) 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Цетуксимаб + иринотекан EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 41 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCLCP02- 9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 29 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202‒007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 1 - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев); 2 - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом). По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48). Фармакокинетика/фармакодинамика Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии. · Пациенты со сниженной активностью UGT1A1 Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена. Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами нужно наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). До настоящего времени недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Всасывание

В конце инфузии при рекомендуемой дозе 350 мг/м 2 средние пиковые концентрации иринотекана и SN-38 в плазме крови составили 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а значения AUC составили 34 мкг/мл и 451 нг/мл соответственно. Для SN-38 наблюдается большая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режим дозирования – 30-минутная внутривенная инфузия от 100 до 750 мг/м 2 каждые три недели) объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 157 л/м 2. Связывание с белками плазмы in vitro для иринотекана и SN-38 составило примерно 65 % и 95 % соответственно.

Биотрансформация

• Гидролиз карбоксилэстеразой до активного метаболита SN-38, который преимущественно глюкуронизируется, а затем выводится с желчью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана). SN-38-глюкуронид, вероятно, гидролизуется в кишечнике.
• В зависимости от ферментов цитохрома P450 3A окисление, приводящее к раскрытию внешнего пиперидинового кольца, приводит к образованию APC (производное аминопентановой кислоты) и NPC (производное первичного амина).

Неизмененный иринотекан является основным веществом в плазме крови, за ним в порядке уменьшения концентрации следуют APC, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Выведение

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режим дозирования – 30-минутная внутривенная инфузия от 100 до 750 мг/м 2 каждые 3 недель) иринотекан продемонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний плазменный клиренс составил 15 л/час/м 2. Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составил 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а период полувыведения терминальной фазы – 14,2 часа. SN-38 продемонстрировал двухфазный профиль выведения со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40 % у пациентов с билирубинемией в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). У этих пациентов иринотекан в дозе 200 мг/м 2 приводит к концентрации препарата в плазме крови, сопоставимой с наблюдаемой у пациентов с онкологическими заболеваниями с нормальными показателями печени в дозе 350 мг/м 2.

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших различные схемы лечения и в различных дозах во время исследований фазы II. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью модели с тремя компартментами, были сходными с наблюдавшимися в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана и SN-38 возрастает пропорционально дозе введения иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика приема.

Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространённым колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой пациентам, которые не получали предшествующей химиотерапии по поводу распространённого заболевания; · в виде монотерапии пациентам, у которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным. В комбинации с цетуксимабом Иринотекан ФаРес можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста, у пациентов, которые ранее не получали лечения по поводу метастатического рака или у которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным. В комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Период грудного вскармливания. Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раз. Тяжёлая недостаточность костного мозга. Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2. Сопутствующее лечение зверобоем. Применение живых аттенуированных вакцин. Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба или бевацизумаба, или капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Зверобой обыкновенный: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м 2 площади поверхности тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен. Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, апалутамид): риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 – уменьшает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического препарата. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению AUC метаболита SN-38 на 109 % по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб): риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб): риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом. Применять с осторожностью: Антагонисты витамина K: повышенный риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО). Одновременное применение, требующее внимания: Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нервно-мышечной передачи: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут удлинять нервно-мышечное блокирующее действие суксаметония и нервно-мышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств. Другие комбинации 5-ФУ/ФК: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб: результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила): побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими сходный профиль побочных эффектов.

Лекарственное средство Иринотекан ФаРес следует применять исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии, и только под контролем врача с опытом проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения. Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях Иринотекан ФаРес необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения: - Для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ ‒ 2. - В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты навряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в качестве средства монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недель. Однако схему дозирования 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно использовать пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск тяжелой нейтропении. Отсроченная диарея Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часов после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны как можно быстрее сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан ФаРес. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан ФаРес. Рекомендуемое до настоящего времени противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг через каждые 2 часов). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; при этом лечение не должно продолжаться менее 12 часов. В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия. Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях: - диарея, сопровождающаяся лихорадкой; - диарея тяжелой степени, требующая регидратации внутривенным путем; - диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на систему крови В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, ранее подвергавшихся облучению органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В ходе лечения препаратом Иринотекан ФаРес рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Нарушения со стороны печени На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5‑3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза – см. раздел «Противопоказания». Тошнота и рвота Перед началом каждого курса лечения препаратом Иринотекан ФаРес рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз препарата Иринотекан ФаРес рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом. Нарушения со стороны дыхательной системы Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы. Экстравазация Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан ФаРес следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника Пациентам не следует применять Иринотекан ФаРес до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции почек Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Нарушения со стороны сердца После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех регулируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Лучевая терапия Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может понадобиться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Другие факторы Поскольку лекарственное средство содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения. В течение лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции. Необходимо избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Данный лекарственный препарат содержит сорбит. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан ФаРес в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщины детородного возраста Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры для предотвращения беременности в течение периода лечения и 1 месяц после лечения, а мужчинам – в течение периода лечения и 3 месяца после окончания курса лечения. Влияние на репродуктивную функцию Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зафиксированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных. Период грудного вскармливания Меченый 14 C иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом Иринотекан ФаРес грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентов необходимо предупреждать о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иринотекан ФаРес, и рекомендовать им при возникновении вышеуказанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление к внутривенному введению раствора Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата Иринотекан ФаРес следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцом необходимое количество раствора препарата Иринотекан ФаРес из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивать раствор, вручную вращая емкость. Рекомендуемые дозы препарата При монотерапии препарат Иринотекан ФаРес обычно назначать 1 раз в 3 недель. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30‒90 минут каждые 3 недель (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»): иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 180 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30‒90 минут 1 раз в 2 недель с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Относительно способа применения и дозы иринотекана в комбинации с бевацизумабом необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего бевацизумаб. Относительно способа применения и дозы иринотекана в комбинации с капецитабином необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего капецитабин. Коррекция дозы Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан ФаРес и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1‒2 недель для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии нижеуказанных побочных реакций дозу препарата Иринотекан ФаРес и/или 5-ФУ следует уменьшить на 15‑20 %: - гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III‑IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II‑IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)); - негематологическая токсичность (III‑IV степени). Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. Продолжительность лечения Лечение препаратом Иринотекан ФаРес следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Пациенты с нарушениями функции печени Монотерапия • Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан ФаРес необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов нужно еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. • Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. • Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5‒3 раза рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. • Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза не следует применять Иринотекан ФаРес (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек Применять Иринотекан ФаРес пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, так как исследования по применению иринотекана такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Иринотекан ФаРес нужно готовить к применению подобно другим противоопухолевым препаратам и применять с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным. В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки немедленно смыть водой. Утилизация Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам. Раствор препарата Иринотекан ФаРес в растворах для инфузий (после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15‒25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2‒8 °C. В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2‒8 °C не дольше чем 24 часа.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз иринотекана, приблизительно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан ФаРес не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования Данные о побочных реакциях тщательно собирались в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата по другим показаниям, помимо колоректального рака, ожидается возникновение аналогичных побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия О нижеуказанных побочных реакциях, которые возможно или наверняка были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100), редко (от ³ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Внутри каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений. Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель): Инфекции и инвазии Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, анемия. Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто: снижение аппетита. Со стороны нервной системы Очень часто: холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе. Часто: запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии) Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Об анемии сообщали примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов составляло ≤ 50000 клеток/мм 3. Почти у всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжелое течение у менее чем 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные анализы Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревые высыпания в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Иная информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые возможно или наверняка связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная клетчатка. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или наверняка были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель): Инфекции и инвазии Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто: уменьшение аппетита. Со стороны нервной системы Очень часто: холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота. Часто: боль в животе, запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения. Часто: лихорадка. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии) Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7 – 8 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные анализы Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых преимущественно было связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно обратимые и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны сосудов: гипотензия***. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего развития колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника. Гепатобилиарные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции. Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***. *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита B, цитомегаловирусный колит. *** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

3 лет.

Не замораживать. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

По 2 мл, 5 мл, 15 мл или 25 мл концентрата во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Timoorgan Pharmacie GmbH.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.