Іринотекан Амакса 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Иринотекан Амакса Irinotecan Amaxa

действующее вещество: иринотекан ; 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана; вспомогательные вещества: D-сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы I. Код АТХ L01С Е02.

Иринотекан Амакса является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется в соединение SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла. Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие в популяции различных вариантов интенсивности метаболизма. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 или 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена. Пациентам с известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами следует наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

После введения иринотекана в дозе 100−750 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель наблюдается двух- или трёхфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м 2, объём распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м 2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трёхфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы — 2,5 часа, во время третьей фазы — 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа. Связывание с белками плазмы крови в исследовании in vitro составляет приблизительно 65 % для иринотекана и 95 % для метаболита SN-38. Более 50 % дозы иринотекана, введённого внутривенно, выделяется в неизменённом виде, 33 % выделяется с калом, в основном через желчь, и 22 % — с мочой. Клиренс иринотекана снижается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5−3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при дозе 350 мг/м 2 у больных раком с нормальными показателями функции печени. Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) неизменённого иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространённым колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК), если пациенты не получали предшествующей химиотерапии для лечения распространённого заболевания; · как монотерапия, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан Амакса в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Иринотекан Амакса применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан Амакса применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. • Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»). • Период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). • Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»). • Тяжелая недостаточность костного мозга. • Состояние здоровья по шкале ВОЗ > 2. • Сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). • Живые аттенуированные вакцины. Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»): Зверобой продырявленный – в небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м 2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) – риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск возрастает, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит), но ответ на такие вакцины может быть снижен. Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»): Следует избегать одновременного применения иринотекана и сильных индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), поскольку это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид) – результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), приводит к уменьшению эффективности иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или даже более. Помимо индукции цитохрома P450 3A4, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Фенитоин – риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического препарата. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – риск повышения системной экспозиции активного метаболита иринотекана – SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, идеалисиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеалисибом. Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакса следует применять с осторожностью: Антагонисты витамина К – повышенный риск возникновения кровотечений и тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО). Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – риск чрезмерного подавления иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нервно-мышечной передачи – нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады суксаметония и противодействовать нервно-мышечной блокаде недеполяризующих препаратов. Другие комбинации. 5-ФУ/ФК – одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не меняет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб – результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб – информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) – побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими сходный профиль побочных эффектов.

Применять препарат И ринотекан Амакса следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоопухолевого химиотерапевтического лечения. Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях И ринотекан Амакса необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения: - для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2; - в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в виде монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно использовать пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении. Отсроченная диарея. Пациентов следует предупредить о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения препарата И ринотекан Амакса и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата И ринотекан Амакса. Пациенты должны незамедлительно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Противодиарейное лечение необходимо проводить в отделении, где пациенту вводили И ринотекан Амакса. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили И ринотекан Амакса. Рекомендуемое на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг при первом применении, затем по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; при этом лечение не должно продолжаться менее 12 часов. В случае, когда диарея сопровождается тяжёлой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3), в дополнение к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия. Помимо применения антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях: - диарея, сопровождающаяся лихорадкой; - диарея тяжёлой степени (требующая регидратации внутривенным путём); - диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с диареей тяжёлой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на систему крови. В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводилось облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, такого облучения не получавшими. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В ходе лечения препаратом И ринотекан Амакса рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо незамедлительно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжёлой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжёлой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, например пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжёлой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозировки иринотекана. Хотя конкретное снижение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно для пациентов, получающих дозы > 180 мг/м 2, или ослабленных пациентов. Следует обратить внимание на соответствующие клинические рекомендации по дозированию для таких пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения. Генотипирование UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском тяжёлой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределённой, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушения со стороны печени. На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печёночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 – 3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакса пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»). Тошнота и рвота. Перед каждым введением лекарственного препарата Иринотекан Амакса рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжёлой степени перед каждым последующим применением препарата Иринотекан Амакса рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом. Нарушения со стороны дыхательной системы. Во время лечения данным препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни лёгких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в лёгких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни лёгких, относят применение препаратов, токсичных для лёгких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование некроза тканей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лёд. Пациенты пожилого возраста. В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакса следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника. Пациентам не следует применять Иринотекан Амакса при наличии непроходимости кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции почек. Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Нарушения со стороны сердца. После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для минимизации всех поддающихся регулированию факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (лёгочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может понадобиться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Период грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана. В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с партнёршами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Прочие факторы. Поскольку препарат содержит D-сорбит, который является источником фруктозы, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы (НИФ). У младенцев и маленьких детей до 2 лет НИФ может быть ещё не диагностирована. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут оказывать опасные для жизни эффекты у людей с НИФ, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет острой клинической необходимости или нет альтернативы. Перед применением этого лекарственного средства у каждого пациента следует собрать анамнез на предмет симптомов НИФ. Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Флаконы Иринотекан Амакса объёмом наполнения 2 мл и 5 мл содержат менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободны от натрия. Флакон Иринотекан Амакса объёмом наполнения 15 мл содержит 36 мг/дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролем натрия.

Контрацепция. В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с партнёршами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности. Данные о применении иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением крайней необходимости. Женщинам детородного возраста не применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнёров получает иринотекан.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства. Перед началом применения препарата необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по вопросу сохранения половых клеток.

Период грудного вскармливания. Доступные данные ограничены, но они позволяют предположить, что иринотекан и его метаболиты выделяются в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентов необходимо предупреждать о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакса, и рекомендовать им при возникновении вышеуказанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление раствора для внутривенного введения. Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость. Рекомендованные дозы. При монотерапии препарат Иринотекан Амакса обычно назначают 1 раз в 3 недель. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение). Рекомендованная доза препарата Иринотекан Амакса составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 – 90 мин каждые 3 недель (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение). Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеуказанной схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м 2 1 раз в 2 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Для получения информации о дозировании и способах применения бевацизумаба обратитесь к краткой характеристике данного лекарственного средства. Информацию о дозировании и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах кратной характеристики капецитабина. Коррекция дозы. Иринотекан Амакса следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего курса введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан Амакса и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии нижеуказанных побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакса и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15 – 20 %: - гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III – IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II – IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)); - негематологическая токсичность (III – IV степени). Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в кратком описании характеристик цетуксимаба. Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в кратком описании характеристик бевацизумаба. Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. Для информации о коррекции дозы при комбинированной терапии обратитесь к кратной характеристике капецитабина. Продолжительность лечения. Лечение препаратом Иринотекан Амакса следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Пациенты с нарушениями функции печени. Монотерапия. - Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакса необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. - Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. - Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендованная доза составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. - Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек. Применять Иринотекан Амакса пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования применения препарата такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них значительно чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Подобно другим противоопухолевым препаратам, Иринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно. В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки – следует немедленно смыть водой. Утилизация. Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжёлой степени и диарея тяжёлой степени. Известного антидота к irinotecanу не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата по другим показаниям, помимо колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций. Наиболее распространенными (1/10) лимитирующими дозу побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является лимитирующим дозу токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составило 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Его основными симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанных с применением препарата Иринотекан Амакса, сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель). Класс системы органов MedDRA, Частота, Побочная реакция. Инфекции и инвазии: Часто – инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: Очень часто – нейтропения, анемия; Часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма: Очень часто – снижение аппетита. Со стороны нервной системы: Очень часто – холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто – диарея, рвота, тошнота, боль в животе; Часто – запор. Со стороны кожи и подкожной ткани: Очень часто – алопеция (обратимая). Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: Очень часто – воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. Лабораторные исследования: Часто – повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые соблюдали рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составило 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Об анемии сообщали примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. У почти всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные показатели. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, помимо тех реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, помимо тех реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные о безопасности побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и о которых сообщалось у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщалось при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель). Класс системы органов MedDRA, Частота, Побочная реакция. Инфекции и инвазии: Часто – инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: Очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; Часто – фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма: Очень часто – снижение аппетита. Со стороны нервной системы: Очень часто – холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто – диарея, рвота, тошнота; Часто – боль в животе, запор. Со стороны кожи и подкожной ткани: Очень часто – алопеция (обратимая). Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: Очень часто – воспаление слизистых оболочек, астения; Часто – лихорадка. Лабораторные исследования: Очень часто – повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые соблюдали рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) наблюдалась у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось 7 – 8 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения иринотекана сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Класс системы органов MedDRA, Побочная реакция. Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции. Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно обратимые и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость; илеус; также сообщалось о случаях илеуса без предварительного возникновения колита; мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника. Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции. Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии. Лабораторные исследования: повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящей системы: нарушения функции почек и острая почечная недостаточность, как правило, наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность***. Со стороны сосудов: гипотензия***. Со стороны гепатобилиарной системы: стеатогепатит; стеатоз печени. *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита B, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Запечатанный флакон: 4 лет. После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инфузий (0,9 % раствор (масса/объём) натрия хлорида и 5 % раствор (масса/объём) глюкозы) при температуре 15–25 °C в течение 12 часов или при температуре 2–8 °C в течение 48 часов при условии защиты от света. С микробиологической точки зрения раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введён сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несёт пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2 – 8 °C в течение не более 24 часов.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

AqVida GmbH/АкВида ГмбХ.

Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany. Заявитель. Амакса Лтд/Amaxa L td . Местонахождение заявителя. 31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.