Іринотекан Аккорд 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИНОТЕКАН АККОРД ( IRINOTECAN ACCORD )

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат; 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: бледно-желтый прозрачный раствор. При исследовании в соответствующих условиях визуального наблюдения раствор должен быть свободен от видимых механических частиц.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01С Е02.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным по сравнению с иринотеканом в отношении нескольких линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одноцепочечной ДНК, что блокирует репликационную вилку и оказывает цитотоксическое действие. Установлено, что такая цитотоксическая активность зависит от времени и является специфичной для S-фазы клеточного цикла. Доказано, что in vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к действию доксорубицина и винбластина. Также иринотекан в условиях in vivo обладает широким спектром противоопухолевой активности против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх‑1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (резистентный к винкристину и доксорубицину при лейкемии Р 388). Помимо противоопухолевой активности препарата, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы. Данные клинических исследований Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы · В комбинированной терапии с фолиевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ). Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов, ранее не получавших лечения по поводу колоректального рака. Препарат вводили каждые две недели (см. раздел «Способ применения и дозы») или 1 раз в неделю. При введении каждые две недели, в день 1, после применения иринотекана в дозе 180 мг/м 2 площади поверхности тела, проводили инфузию фолиевой кислоты (200 мг/м 2 площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацила (400 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно болюсно с последующей 22-часовой внутривенной инфузией). В день 2 фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводили такой же дозой и в таком же режиме. При введении 1 раз в неделю в течение 6 недель после инфузии иринотекана в дозе 80 мг/м 2 площади поверхности тела инфузионно вводили фолиевую кислоту (500 мг/м 2 площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацил (2300 мг/м 2 площади поверхности тела в течение 24 часов). В исследовании результатов комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов. Таблица 1 Режимы комбинированной терапии (n = 198) Введение 1 раз в неделю (n = 50) Введение 1 раз в две недели (n = 148) Иринотекан + 5‑ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан + 5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан + 5‑ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Частота ответа (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Значение р p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Медиана до прогрессирования (месяцев) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Значение р p < 0,001 NS p = 0,001 Медиана длительности ответа (месяцев) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Значение р NS p = 0,043 NS Медиана длительности ответа и стабилизации (месяцев) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Значение р p < 0,001 NS p = 0,003 Медиана неэффективности лечения (месяцев) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Значение р p = 0,0014 NS p < 0,001 Медиана выживаемости (месяцев) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Значение р p = 0,028 NS p = 0,041 NS — незначимый; * — в соответствии с протоколом популяционного анализа. При введении 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5‑ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до существенного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Существенное ухудшение состояния здоровья пациентов в группе применения иринотекана стабильно происходило позже. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни. · В комбинированной терапии с бевацизумабом. Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатического рака толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК обеспечило статистически значимое повышение общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе в группах, выбранных по возрасту, полу, состоянию здоровья, локализации первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2. Таблица 2 Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + бевацизумаб а Количество пациентов 411 402 Общая выживаемость - Медиана продолжительности (месяцев) 15,6 20,3 - 95 % ДИ 14,29–16,99 18,46–24,18 - Коэффициент риска б 0,660 - Значение р 0,00004 Выживаемость без прогрессирования - Медиана продолжительности (месяцев) 6,2 10,6 - Коэффициент риска б 0,54 - Значение р < 0,0001 Общая частота ответа - Частота (%) 34,8 44,8 - 95 % ДИ 30,2–39,6 39,9–49,8 - Значение р 0,0036 Длительность сохранения ответа - Медиана продолжительности (месяцев) 7,1 10,4 - 25 ‒75 процентиль (месяцев) 4,7‒11,8 6,7‒15,0 а — 5 мг/кг каждые две недели; б — по сравнению с контрольной группой; ДИ – доверительный интервал. · В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом. Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, проводилось с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Показатели эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3. Таблица 3 Переменные/ статистические данные Общее количество пациентов Группа пациентов с геном KRAS дикого типа Цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n = 599) Иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n = 559) Цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n = 172) Иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n = 176) Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом) - % (95 % ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) - Значение р 0,0038 0,0025 Время выживаемости без прогрессирования заболевания - Коэффициент рисков (95 % ДИ) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) - Значение р 0,0479 0,0167 · В комбинированной терапии с капецитабином. Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м 2 площади поверхности тела (в течение каждых двух недель из трех) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м 2 площади поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 площади поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м 2 площади поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 площади поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в три недели. Во время терапии первой линии медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при применении капецитабина в виде монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002). Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м 2 площади поверхности тела (в течение каждых двух недель из трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м 2 площади поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‒90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели). Всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2 площади поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1‑й день каждого цикла продолжительностью три недели). Выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % – в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % в группе лечения XELOX и бевацизумаб и 47 % – в группе лечения XELIRI и бевацизумаб. · Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы. Были проведены клинические исследования II/III фазы с включением более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком и использованием схемы дозирования 1 раз в три недели, в которых предшествующий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ. Таблица 4 III фаза Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением Иринотекан по сравнению с 5-ФУ Иринотекан (n = 183) Поддерживающее лечение (n = 90) Значение р Иринотекан (n = 127) 5-ФУ (n = 129) Значение р Выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев (%) НЗ НЗ 33,5* 26,7 p = 0,03 Выживаемость через 12 месяцев (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 Медиана выживаемости (месяцев) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 НЗ – не применимо; * – статистически значимая разница. В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с использованием схемы дозирования 1 раз в три недели, выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования заболевания составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана периода до прогрессирования заболевания составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которых лечили по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м 2 площади поверхности тела, был схож с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в три недели. Медиана периода до развития первого эпизода жидкого стула составила 11 дней. · В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана. Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в двух клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста: пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, но у большинства пациентов – ≥ 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали использование комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице 5. Таблица 5 Исследование N Частота объективного ответа Частота контроля болезни Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы Длительность общей выживаемости, месяцы n (%) 95 % ДИ n (%) 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Цетуксимаб + иринотекан EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCLCP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 1 – частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев); 2 – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом). По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (коэффициент рисков 0,91; р = 0,48). · Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN‑38‑глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в популяции. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциированы со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг/м 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена. Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). До настоящего времени недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Абсорбция На этапе завершения инфузии рекомендуемой дозой 350 мг/м 2 средняя максимальная концентрация в плазме крови иринотекана и SN-38 составила 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а средние значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составили 34 мкг*ч/мл и 351 мкг*ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик. Распределение В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составил 157 л/м 2 площади поверхности тела. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 65 % для иринотекана и приблизительно 95 % для SN-38. Метаболизм Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14 С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % — с мочой. Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы: · гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата печенью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид впоследствии подвергается гидролизу в кишечнике; · окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови, далее — в порядке убывания количества: производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN‑38 проявляет значимую цитотоксическую активность. Выведение В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, иринотекан демонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составил 15 л/ч/м 2. Средний период полувыведения из плазмы крови I фазы трехфазной модели составил 12 минут, II фазы – 2,5 часа, а конечный период полувыведения – 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним сроком полувыведения 13,8 часа. У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м 2 площади поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м 2 площади поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени. Линейность/нелинейность Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, применявших иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования. Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии. Доклинические данные по безопасности Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную аберрацию, а также in vivo на мышах в тесте на микроядерность. Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала. У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м 2 (что менее половины рекомендуемой дозы для человека), через 91 недель после окончания лечения не было зарегистрировано опухолей, связанных с лечением. Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основными токсическими явлениями были нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. У собак регистрировали отсроченную диарею, связанную с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Наблюдалась также алопеция. Тяжесть этих эффектов зависела от дозы и была обратимой. Репродуктивные функции Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы для человека. У крыс с внешними отклонениями, родившихся от крыс, которым вводили иринотекан, выявлено снижение фертильности. Это не было отмечено у потомства, рожденного без морфологических пороков. У беременных самок крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение веса плаценты, а у их потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой в терапии пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии распространенного колоректального рака; · как монотерапия у пациентов, для которых схема лечения с применением 5-фторурацила оказалась неэффективной. В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с цетуксимабом для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с геном KRAS дикого типа, экспрессирующих рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали лечения метастатического рака или для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана гидрохлорида оказалась неэффективной (см. раздел «Фармакодинамика»). В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки. В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с капецитабином и бевацизумабом или без него для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком.

· Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника (см. раздел «Особенности применения»). · Реакции гиперчувствительности к действующему(-им) веществу(-ам) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. · Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). · Уровень билирубина в крови выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»). · Тяжелая недостаточность костного мозга. · Общее состояние здоровья > 2 (по классификации ВОЗ). · Сопутствующее применение препаратов зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Иммунизация живыми аттенуированными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Информация о дополнительных противопоказаниях при комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Особые меры безопасности. Как и с другими противоопухолевыми средствами, препарат нужно готовить и обращаться с ним осторожно. Необходимо использовать очки, маску и перчатки. Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на кожу, ее следует немедленно промыть водой и вымыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой. Подготовка к внутривенному введению инфузии Как и любые другие лекарственные средства для инъекций, раствор лекарственного средства следует готовить в асептических условиях (см. раздел «Срок годности»). При обнаружении осадка во флаконе или после разведения препарат следует утилизировать с соблюдением стандартной процедуры, предусмотренной для утилизации цитотоксических средств. С соблюдением асептических условий отобрать необходимое количество лекарственного средства из флакона калиброванным шприцем и ввести в 250 мл инфузионный пакет или флакон, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Полученный раствор следует тщательно перемешать, поворачивая руками инфузионный пакет или флакон. Утилизация Исключительно для однократного применения. Все материалы, которые использовались для разведения, остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Противопоказанное одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания») Зверобой Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В фармакокинетическом исследовании с небольшим количеством участников (n = 5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м 2 площади поверхности тела вводили в комбинации с препаратом зверобоя ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен. Не рекомендуемое одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения») Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшения фармакодинамического эффекта. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что при одновременном применении противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 снижается эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшается фармакодинамический эффект. Влияние противосудорожных препаратов заключается в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Также при применении с фенитоином существует риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): В исследовании было продемонстрировано, что одновременное применение с кетоконазолом приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению AUC метаболита SN-38 на 109 % по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если комбинированного применения избежать невозможно. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом. Применять с осторожностью Антагонисты витамина K: возрастает риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходимо чаще контролировать показатель международного нормализованного отношения. Одновременное применение, требующее внимания Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерное угнетение иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов. Нейромышечные блокирующие агенты: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной системы. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, другие лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать блокирующее действие нервно-мышечной системы, вызванное суксаметонием, и нейтрализовать блокаду нервно-мышечной системы, вызванную недеполяризующими лекарственными средствами. Другие комбинации 5-фторурацил/фолиевая кислота: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не меняет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб: результаты специализированного исследования взаимодействия не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила): побочные реакции иринотекана, такие как угнетение костного мозга, могут усиливаться другими противоопухолевыми лекарственными средствами, имеющими сходный профиль побочных реакций.

Применять данное лекарственное средство необходимо исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Вводить препарат следует под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения. Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, лекарственное средство необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения в следующих случаях: · для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ > 2; · в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по схеме 1 раз в три недели. Однако пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении, можно использовать схему дозирования 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»). Отсроченная диарея Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часов после применения иринотекана и в любой момент до начала следующего цикла лечения. При монотерапии медиана времени до развития первого эпизода жидкого стула составила 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны, не медля, сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию в области брюшной полости или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить надлежащее лечение диареи. Проводить лечение диареи необходимо в отделении, где пациенту вводили иринотекан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или отделению, в котором данным пациентам вводили иринотекан. Рекомендуемое до настоящего времени лечение диареи заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует продолжать в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости; вместе с тем лечение не должно продолжаться менее 12 часов. В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3), дополнительно к противодиарейному лечению с профилактической целью следует применять антибиотики широкого спектра действия. Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях: · диарея, сопровождающаяся лихорадкой; · диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем); · диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в таких циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на систему крови В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно большую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл. В ходе лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в таких циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Нарушения со стороны печени До начала терапии и перед каждым циклом следует проводить функциональные пробы печени. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания». Тошнота и рвота Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные средства. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром В случае развития острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами — повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции»). Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз иринотекана рекомендуется проводить профилактическое введение атропина сульфата. Расстройства дыхания Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких и может быть летальной. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и применение колониестимулирующих факторов. Пациентам с факторами риска необходим тщательный контроль на наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом. Экстравазация Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать место введения инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть область введения и приложить лед. Пациенты пожилого возраста В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника Пациентам не следует применять иринотекан до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции почек Наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекционных заболеваний или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, редко поступали сообщения о случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Лучевая терапия Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения со стороны сердца После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех регулируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Прочее Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать такого применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или нарушения кровообращения зафиксированы у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой или сепсисом. Контрацепция у женщин детородного возраста и мужчин Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Мужчинам, имеющим партнерш детородного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Период грудного вскармливания Из-за возможности развития побочных реакций у младенцев, которых кормят грудью, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения иринотеканом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Этот препарат содержит сорбитол. Сорбитол является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять это лекарственное средство без крайней необходимости. Младенцам и детям до 2 лет еще не может быть поставлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы. Препараты, содержащие фруктозу, которые вводятся внутривенно, могут иметь для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы угрожающие для жизни побочные реакции, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив. Необходимо собрать подробный анамнез о симптомах наследственной непереносимости фруктозы у каждого пациента перед тем, как назначать это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция у мужчин и женщин Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам мужского пола, имеющим партнерш детородного возраста, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). Период беременности Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости. Женщинам детородного возраста не следует начинать применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнеров применяет иринотекан. Период грудного вскармливания Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние на репродуктивную функцию Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных задокументировано нежелательное влияние иринотекана на фертильность потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Перед началом применения иринотекана следует рассмотреть вопрос о необходимости сохранения гамет.

Лекарственное средство имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или нарушений зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену. Рекомендуемые дозы Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) Рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 площади поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые три недели. Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения) Безопасность и эффективность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали в соответствии со схемой (см. раздел «Фармакодинамика»). · Схема – иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые две недели Рекомендуемая доза препарата составляет 180 мг/м 2 площади поверхности тела, вводимая 1 раз в две недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, с последующей инфузией 5-ФУ и ФК. Информация о дозировании и способе применения сопутствующего цетуксимаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 часа после окончания инфузии цетуксимаба. Информация о дозировании и способе применения бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Информация о дозировании и способе применения в комбинации с капецитабином приведена в разделе «Фармакодинамика» и в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина. Коррекция дозы Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии следующих побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ (в случае применения) следует уменьшить на 15–20 %: · гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения [нейтропения III‑IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II‑IV степени], тромбоцитопения и лейкопения [IV степени]); · негематологическая токсичность (III‑IV степени). Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Рекомендации по изменению дозы бевацизумаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Пациентам в возрасте от 65 лет при применении в комбинации с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина до 800 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Следует также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Продолжительность лечения Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции печени При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния здоровья ≤ 2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 площади поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/м 2 площади поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования применения препарата такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Дети Безопасность и эффективность иринотекана у детей не установлены. Нет данных о применении иринотекана детям. Способ применения Меры предосторожности, которые следует принять до начала работы с препаратом или его введения Иринотекан является цитотоксическим препаратом. Инструкция по разведению лекарственного средства перед применением приведена в разделе «Особые меры безопасности».

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Симптомы Сообщалось о передозировке в дозах, которые примерно в два раза превышают рекомендуемые терапевтические дозы и могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Меры Известного антидота против иринотекана нет. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения любых инфекционных осложнений.

Клинические исследования Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата по другим показаниям, помимо колоректального рака, ожидается возникновение сходных побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до < 1/10), нечасто (от 1/1000 до < 1/100), редко (от 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недели): Инфекции и инвазии Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, анемия. Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто: снижение аппетита. Со стороны нервной системы Очень часто: холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе. Часто: запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии) Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые соблюдали рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные средства. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Анемия отмечалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов и в 1,8 % всех циклов терапии, среди которых у 0,9 % пациентов и в 0,2 % циклов терапии количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. У почти всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, применявших лекарственное средство в виде монотерапии. Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, применявших лекарственное средство в виде монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, применявших лекарственное средство в виде монотерапии. Лабораторные показатели: небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина зафиксировано у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (таких, как угревой дерматит у 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто – побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщалось у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто – побочные реакции III и IV степеней тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при использовании этой схемы лечения наблюдалось небольшое возрастание частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: система кроветворения и лимфатическая система, пищеварительная система, кожа и подкожная клетчатка. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и о которых сообщалось у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Побочные реакции, о которых сообщалось при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недели): Инфекции и инвазии Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто: снижение аппетита. Со стороны нервной системы Очень часто: холинергический синдром. Со стороны пищеварительной системы Очень часто: диарея, рвота, тошнота. Часто: боль в животе, запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения. Часто: лихорадка. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии) Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые соблюдали рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор, обусловленный применением иринотекана и/или лоперамида, наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7–8 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели: транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю В клинических исследованиях применения иринотекана сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение Частота возникновения побочных реакций в периоде пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа ( Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция А, вирусная инфекция Б. Со стороны системы крови и лимфатической системы: периферическая тромбоцитопения с антителами к тромбоцитам. Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: нарушения речи, которые в основном имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность В. Со стороны сосудов: артериальная гипотензия В. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота. Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость; илеус: также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита; мегаколон; кровотечения желудочно-кишечного тракта; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника. Гепатобилиарные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции. Общие нарушения и реакции в месте введения и инъекции: реакции в месте инфузии, боль в молочных железах, боль. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности В, почечная недостаточность В. А Например, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. Б Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит. В Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет. Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий) Асептически приготовленный раствор лекарственного средства физически и химически стабилен с инфузионными растворами (0,9 % раствор натрия хлорида и 5 % раствор глюкозы) в течение 28 дней при хранении в контейнерах из ПЭНП или ПВХ при температуре от 5 °C до 30 °C в защищенном от света месте. При воздействии света физико-химическая стабильность сохраняется в течение 3 дней. С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не вводится после разведения, потребитель несет ответственность за время и условия его хранения. Обычно препарат хранят не более 24 часов при температуре 2 – 8 °С, если только разведение не было осуществлено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида или 0,5 % раствора глюкозы.

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o . o . Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp . z o . o . Magazyn Importera.

Ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o. o. Местонахождение заявителя. Улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland. Дата последнего пересмотра.