Іринотекан-аар 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИНОТЕКАН-ААР (IRINOTECAN-AAR)

действующее вещество: иринотекан; 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор, свободный от видимых посторонних включений.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C E02.

Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла. В условиях in vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином – мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к действию доксорубицина и винбластина. Кроме того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности в условиях in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Co-4, аденокарцинома молочной железы Мх‑1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин – мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р388). Помимо противоопухолевой активности лекарственного средства, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. Данные клинических исследований. Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рака: · В комбинированной терапии с фолиевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ). Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения по поводу этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого лекарственного средства «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м 2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузии ФК (200 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м 2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м 2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м 2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов. Таблица 1 Комбинированные режимы (n = 198) «1 раз в неделю» (n = 50) «1 раз в 2 недели» (n = 148) Иринотекан + 5‑ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан + 5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Иринотекан + 5‑ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Частота ответа (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Значение р p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Медиана до прогрессирования (месяцев) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Значение р p < 0,001 НЗ p = 0,001 Медиана продолжительности ответа (месяцев) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Значение р НЗ p = 0,043 НЗ Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Значение р p < 0,001 НЗ p = 0,003 Медиана неэффективности лечения (месяцев) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Значение р p = 0,0014 НЗ p < 0,001 Медиана выживаемости (месяцев) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Значение р p = 0,028 НЗ p = 0,041 5-ФУ – 5-фторурацил; ФК – фолиевая кислота; НЗ – незначимый; * – согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола. При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % – у пациентов, получавших только 5‑ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм 3) составила 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни. · В комбинированной терапии с бевацизумабом Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатического рака толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2. Таблица 2 Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин а Количество пациентов 411 402 Общая выживаемость - Медиана (месяцев) 15,6 20,3 - 95 % доверительный интервал (ДИ) 14,29–16,99 18,46–24,18 - Соотношение рисков б 0,660 - Значение р 0,00004 Выживаемость без прогрессирования - Медиана (месяцев) 6,2 10,6 - Соотношение рисков 0,54 - Значение р < 0,0001 Общая частота ответа - Частота (%) 34,8 44,8 - 95 % ДИ 30,2–39,6 39,9–49,8 - Значение р 0,0036 Продолжительность ответа - Медиана (месяцев) 7,1 10,4 - 25 ‒ 75 процентиль (месяцев) 4,7‒11,8 6,7‒15,0 а – 5 мг/кг через каждые 2 недель; б – по сравнению с контрольной группой. · В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составили 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3. Таблица 3 Переменные/ статистические данные Общее количество пациентов Группа пациентов с диким типом гена KRAS Цетуксимаб + FOLFIRI (n = 599) FOLFIRI (n = 559) Цетуксимаб + FOLFIRI (n = 172) FOLFIRI (n = 176) Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом) % (95 % ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Значение р 0,0038 0,0025 Время выживаемости без прогрессирования заболевания Соотношение рисков (95 % ДИ) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) Значение р 0,0479 0,0167 ДИ = доверительный интервал; FOLFIRI = иринотекан плюс 5-ФУ/ФК, инфузионный способ введения. · В комбинированной терапии с капецитабином Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов было рандомизировано в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м 2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м 2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) для лечения капецитабином в виде монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002). Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых двух недель из трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов было рандомизировано для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) с бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м 2 поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30‒90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI с бевацизумабом и 74 % – в группе лечения XELOX с бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб). · Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального рака Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ. Таблица 4 III фаза Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением Иринотекан по сравнению с 5-ФУ Иринотекан, n = 183 Поддерживающее лечение, n = 90 Значение р Иринотекан, n = 127 5-ФУ, n = 129 Значение р Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев (%) НЗ НЗ 33,5* 26,7 p = 0,03 Выживаемость через 12 месяцев (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 Медиана выживаемости (месяцев) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 НЗ – не применимо; * – статистически значимая разница. В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м 2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м 2 поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составила 11 дней. · В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в двух клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно – пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, но у большинства пациентов – ≥ 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице 5. Таблица 5 Исследование N Частота объективного ответа 2 Частота контроля болезни 1 Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы Продолжительность общей выживаемости, месяцы n (%) 95 % ДИ n (%) 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Медиана 95 % ДИ Цетуксимаб + иринотекан EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 41 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCLCP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 29 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 1 – частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев); 2 – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом). По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Абсорбция. По окончании инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м 2 поверхности тела среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составило 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN‑38, а среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составило 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик. Распределение. В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составил 157 л/м 2 поверхности тела. Связывание с белками плазмы крови in vitro составило примерно 65 % для иринотекана и примерно 95 % для SN-38. Метаболизм. Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % – с мочой. Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы: – гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата печенью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в желудочно-кишечном тракте; – окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию лекарственного средства в плазме крови, далее – в порядке убывания количества: производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN‑38 оказывает значимое цитотоксическое действие. Выведение. В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель, иринотекан демонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составил 15 л/ч/м 2. Средний период полувыведения из плазмы крови первой фазы трехфазной модели составил 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а конечный период полувыведения – 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним сроком полувыведения 13,8 часа. У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы (ВГН) в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м 2 поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции лекарственного средства в плазме крови, как и при введении 350 мг/м 2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени. Линейность/нелинейность. Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были сходны с параметрами, полученными во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования. Фармакокинетический/фармакодинамический взаимосвязь. Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами площади AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN‑38‑глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в популяции. Наиболее хорошо охарактеризованными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Пациенты с недостаточным метаболизмом UGT1A1 (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6) имеют повышенный риск развития тяжелых побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после введения иринотекана вследствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких мета-анализов, риск выше для пациентов, получающих дозы иринотекана > 180 мг/м 2 (см. раздел «Особенности применения»). Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование по UGT1A1. Гомозиготы по UGT1A1*28 встречаются с частотой 8–20 % в европейской, африканской, ближневосточной и латиноамериканской популяциях. В этих популяциях практически отсутствует вариант *6. В восточноазиатской популяции частота *28/*28 составляет примерно 1–4 %, 3–8 % для *6/*28 и 2–6 % для *6/*6. В центрально- и южноазиатской популяциях частота *28/*28 составляет примерно 17 %, 4 % для *6/*28 и 0,2 % для *6/*6. Доклинические данные по безопасности. Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную aberrацию, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядерность. Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала. У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м 2 (составляет менее половины рекомендованной дозы для человека), через 91 недель после окончания лечения не было сообщено о связанных с лечением опухолях. Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были выявлены в гемопоэтической и лимфатической системах. У собак наблюдали задержку диареи, связанную с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Наблюдалась также алопеция. Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратимой. Репродукция. Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы для человека. У крыс с внешними отклонениями, родившихся от крыс, которым вводили иринотекан, выявлено снижение рождаемости. Это не наблюдалось у морфологически нормальных крысят. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение массы плаценты, а у их потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой пациентам, не получавшим предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания; · в виде монотерапии пациентам, у которых режим лечения с применением 5‑фторурацила оказался неэффективным. Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с «диким» типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан (см. раздел «Фармакологические свойства»). В комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан в качестве лечения первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) показан в качестве лечения первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

– Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости (см. раздел «Особенности применения»); – повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства; – период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в period беременности или грудного вскармливания»); – уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»); – тяжелая недостаточность костного мозга; – показатель общего состояния пациента >2 (по классификации ВОЗ); – сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином дополнительные противопоказания приведены в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Особые меры безопасности. Как и при применении других антинеопластических средств, необходимо соблюдать осторожность при разведении и применении лекарственного средства Иринотекан-ААР. Необходимо использовать защитные очки, маску и перчатки. Если концентрат или раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно промыть их водой. Утилизация. Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения лекарственного средства, следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»). Зверобой. Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м 2 поверхности тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки). Риск развития генерализованной реакции на вакцину с возможным летальным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен. Не рекомендовано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид). Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 уменьшает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению на 109 % AUC SN-38 по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Риск увеличения системной экспозиции SN-38 – активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это, если такое сочетание нельзя избежать. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб). Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом. Применять с осторожностью. Антагонисты витамина K. Повышенный риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО). Одновременное применение, требующее внимания. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Избыточная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов. Нервно-мышечные блокаторы. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут удлинять нервно-мышечное блокирующее действие суксаметония и влиять антагонистично на нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими лекарственными средствами. Другие комбинации. 5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими сходный профиль побочных реакций.

Применять препарат Иринотекан-ААР следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоракового химиотерапевтического лечения. Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, лекарственное средство необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения в следующих случаях: – для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2; – в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в качестве средства монотерапии его обычно назначают по графику дозирования каждые 3 недель. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении (см. раздел «Фармакологические свойства»). Отсроченная диарея. Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часов после применения иринотекана и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составила 5 дней с момента введения инфузии иринотекана. Пациенты должны незамедлительно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию органов брюшной полости/таза, пациенты, у которых на исходном уровне наличествует гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом общего состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или в отделение, в котором пациенту вводили иринотекан. Рекомендуемое в настоящее время противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг через каждые 2 часа). Такое лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае нельзя применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; при этом лечение не должно продолжаться менее 12 часов. В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра. Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в следующих случаях: – диарея, сопровождающаяся лихорадкой; – диарея тяжелой степени (требующая внутривенной гидратации); – диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на систему крови. В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, ранее подвергавшихся облучению органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В ходе лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели общего анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить общий анализ крови. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана. Хотя точное значение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно пациентов, получающих дозы > 180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Необходимо учитывать клинические рекомендации по дозированию для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом. Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределенной, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушения со стороны печени. На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакологические свойства») и повышенным риском гематотоксичности в указанной популяции. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания». Тошнота и рвота. Перед каждым введением лекарственного средства рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. Если появляется острый холинергический синдром (определяемый как ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если клинически не противопоказано (см. раздел «Побочные реакции»). Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана, и если предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения возрастет. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз лекарственного средства рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом. Нарушения дыхания. Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска должны тщательно контролировать наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания лекарственного средства за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста. В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу лекарственного средства следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациентам не следует применять иринотекан до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции почек. Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения со стороны сердца. После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует предпринять меры для минимизации всех регулируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Прочее. Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует его избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или нарушения кровообращения зафиксированы у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом. Контрацепция у женщин детородного возраста/мужчин. Ввиду потенциальной генотоксичности следует рекомендовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). В связи с потенциальной генотоксичностью следует рекомендовать пациентам мужского пола, имеющим репродуктивный потенциал, применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Период грудного вскармливания. Ввиду возможности возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения иринотеканом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Данное лекарственное средство содержит сорбитол (см. раздел «Состав»). Сорбитол является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (НИФ) нельзя назначать данное лекарственное средство без неотложной необходимости. Новорожденным и детям младшего возраста (до 2 лет) диагноз непереносимости фруктозы еще не может быть поставлен. Лекарства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у лиц с СПИДом и не должны назначаться этой группе пациентов, за исключением случаев, когда существует неотложная клиническая необходимость и отсутствуют альтернативы. Перед назначением данного лекарственного средства необходимо собрать подробный анамнез о симптомах НИФ у каждого пациента. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически «свободно от натрия».

Контрацепция. Ввиду потенциальной генотоксичности следует рекомендовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). В связи с потенциальной генотоксичностью следует рекомендовать пациентам мужского пола, имеющим репродуктивный потенциал, применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). Период беременности. Данные о применении иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам детородного возраста не следует начинать лечение иринотеканом, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнеров применяет иринотекан. Период грудного вскармливания. Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выводятся в грудное молоко. Поэтому ввиду возможности возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует приостановить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Перед началом приема иринотекана необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по вопросам сохранения половых клеток.

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности возникновения головокружения или нарушений зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения. Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление раствора для внутривенного введения. Подобно другим препаратам для введения путем инъекций, раствор препарата Иринотекан-ААР необходимо готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения наблюдается любой преципитат, препарат следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-ААР из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Вручную поворачивая контейнер, тщательно перемешать раствор для инфузий. Рекомендуемые дозы. Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение). Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые 3 недель (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение). Эффективность и безопасность применения лекарственного средства в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) оцениваются в соответствии со схемой (см. раздел «Фармакологические свойства»). • Схема: Иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 180 мг/м 2 поверхности тела, вводимых 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, с последующим введением путем инфузии 5-ФУ и ФК. Относительно дозирования и способа применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения по схемам, включающим иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 часа после окончания инфузии цетуксимаба. Относительно дозирования и способа применения бевацизумаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению бевацизумаба. Относительно дозирования и способа применения комбинации с капецитабином см. раздел «Фармакологические свойства» и соответствующие разделы инструкции по медицинскому применению капецитабина. Коррекция дозы. Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения путем инфузии дозу лекарственного средства и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Необходимо отложить начало лечения на 1–2 недели до исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии нижеуказанных побочных реакций дозу лекарственного средства и/или 5-ФУ (при применении) следует уменьшить на 15–20 %, если это возможно: – гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III‑IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II‑IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)); – негематологическая токсичность (III‑IV степени). Изменение дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо проводить, соблюдая рекомендации, указанные в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Пациентам старше 65 лет при применении данного лекарственного средства в комбинации с капецитабином рекомендуется снизить дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Продолжительность лечения. Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Особые популяции. Пациенты с нарушениями функции печени. При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу лекарственного средства необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакологические свойства»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови. · Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек. Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования применения лекарственного средства такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Тем не менее пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Дети. Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до настоящего времени не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения. Меры предосторожности, которые следует соблюдать при разведении лекарственного средства перед применением. Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Симптомы. Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Меры. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения любых инфекционных осложнений.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение сходных побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часов после введения лекарственного средства) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составило 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие во время инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. О нижеуказанных побочных реакциях, которые возможно или наверняка были связаны с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель): Инфекции и инвазии: часто – инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и обмена веществ: очень часто – снижение аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто – холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто – запор. Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто – алопеция (обратимая). Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: очень часто – воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составило 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно занимало до 22 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. У почти всех пациентов восстановление показателей занимало до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших лекарственное средство в виде монотерапии. Астения имела тяжелое течение у менее чем 10 % пациентов, получавших лекарственное средство в виде монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении зафиксирована у 12 % пациентов, получавших лекарственное средство в виде монотерапии. Лабораторные показатели. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревые высыпания в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия; часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда; часто – побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, зафиксированные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто – побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении лекарственных средств данной схемы лечения наблюдалось небольшое возрастание частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Иная информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака (NCI), которые возможно или наверняка связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная клетчатка. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или наверняка были связаны с применением иринотекана и о которых сообщалось у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель): Инфекции и инвазии: часто – инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и обмена веществ: очень часто – снижение аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто – холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота; часто – боль в животе, запор. Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто – алопеция (обратимая). Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: очень часто – воспаление слизистых оболочек, астения; часто – лихорадка. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм 3) зафиксирована у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно занимало до 7–8 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не зафиксировано. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых преимущественно было связано с диареей и рвотой. Прочие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения иринотекана сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением лекарственного средства: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижних конечностей, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварения и обмена веществ: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны сосудов: артериальная гипотензия***. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус; также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего развития колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатогепатит, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции. Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: кожные реакции. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, как правило, наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***. * Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. ** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита B, цитомегаловирусный колит. *** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий). Асептически приготовленный раствор лекарственного средства химически и физически стабилен с инфузионными растворами (0,9 % раствор натрия хлорида и 5 % раствор глюкозы) в течение 72 часов при 2–8 °C, в течение 40 дней при хранении в контейнерах из LDPE (полиэтилен низкой плотности) или PVC (поливинилхлорид) при температуре 2–8 °C или при 25 °C в защищенном от света месте. При воздействии света химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в тех же условиях в течение 4 дней. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель; обычно раствор должен храниться не дольше 12 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 °C, если только разведение не выполняется в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Неизвестно. Ввиду отсутствия исследований по совместимости данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

По 2 мл (40 мг) или 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

По рецепту.

ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД / VENUS REMEDIES LIMITED.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India. Заявитель. ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC. Местонахождение заявителя. Помещение 702, 7-й этаж, здание: ДиЭсСи Тауэр, п/я – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.