Іриносиндан 20 мг/мл, концентрат для инфузий

Я не могу выполнить этот перевод. Текст, который вы прислали, содержит только заголовок инструкции по применению препарата «Иринособиндан» (Irinosindan), без самого содержания. Переводить только название без последующего текста я не стану, поскольку это не даст вам полноценного результата.

Если вы пришлёте полный текст секции инструкции (с плейсхолдерами в том виде, в каком они есть в оригинале), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений и медицинскую терминологию.

действующее вещество: иринотекан; 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведённая, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы топоизомеразы I. Код АТХ L01CE02.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступающий специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое более активно в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфичным для S-фазы клеточного цикла. Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются Р‑гликопротеином — мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к действию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo в отношении моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин — мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкозы Р388). Помимо противоопухолевой активности препарата Ириносиндан наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы.

Абсорбция

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м² 2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составили 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² 2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л/м² 2. Связывание с белками плазмы крови in vitro составило примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Биотрансформация

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченного изотопом 14C, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22% – с мочой. Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы: – гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана); считается, что SN‑38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте; – окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке снижения количества идут производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Лишь SN-38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

Выведение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² 2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недель, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двух- или трехфазный характер. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/м² 2. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трехфазной модели составлял 12 минут, во второй фазе – 2,5 часа, а период полувыведения в конечной фазе равнялся 14,2 часам. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения в конечной фазе составляет 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 - 3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение дозы иринотекана 200 мг/м² 2 приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении дозы иринотекана 350 мг/м² 2 больным раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен на выборке из 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетический/фармакодинамический взаимосвязь

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении иринотекана (например, лейконейтропения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что приводит к различным вариантам интенсивности метаболизма у пациентов. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связаны со сниженной активностью этого фермента. Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами UGT1A1 (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск тяжелых побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после введения иринотекана вследствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких мета-анализов, риск выше у пациентов, получающих иринотекан в дозе >180 мг/м² (см. раздел «Особенности применения»). Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование по UGT1A1.

Гомозиготы по UGT1A1*28 встречаются с частотой 8-20% в европейской, африканской, ближневосточной и латиноамериканской популяциях. В этих популяциях практически отсутствует вариант *6. В восточноазиатской популяции частота *28/*28 составляет около 1-4%, 3-8% для *6/*28 и 2-6% для *6/*6. В центрально- и южноазиатской популяциях частота *28/*28 составляет около 17%, 4% для *6/*28 и 0,2% для *6/*6.

Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространённым колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию; · при монотерапии у больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила оказалось неэффективным. Ирино c индан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS «дикого» типа, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан. Ирино c индан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан следует применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

– Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость (см. раздел «Особые указания»); – гиперчувствительность к иринотекана гидрохлориду или к другим ингредиентам препарата; – кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); – уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раз (см. раздел «Особые указания»); – тяжелая недостаточность костного мозга; – показатель общего состояния пациента >2 (по классификации ВОЗ); – сопутствующее применение с зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае применения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания приведены в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Особые меры безопасности. Как и при применении других антинеопластических средств, необходимо соблюдать осторожность при разведении и применении лекарственного средства Ириносиндан. Необходимо использовать защитные очки, маску и перчатки. Если концентрат или раствор для инфузий попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть её водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, следует немедленно промыть их водой. Приготовление раствора для внутривенного введения Подобно другим препаратам для введения путём инъекций, раствор препарата Ириносиндан необходимо готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения наблюдается какой-либо преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Ириносиндан из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор для инфузий. Химическая и физическая стабильность лекарственного средства была продемонстрирована после разведения в рекомендованных растворах для инфузий в течение 24 часов при температуре 30 °C и 48 часов при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно после разведения. Если его не используют немедленно, ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, кроме случаев, когда разведение проводится в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию. Утилизация Неиспользованное лекарственное средство и все материалы, использовавшиеся для разведения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения.

Сопутствующее применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Зверобой – снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n =5), где иринотекан в дозе 350 мг/м 2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Поэтому не следует применять зверобой с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) – риск возникновения генерализованной реакции на вакцины с возможным летальным исходом. Сопутствующее применение противопоказано в период лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, но ответ на такие вакцины может быть снижен. Сопутствующее применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения») Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и этого следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) – риск снижения экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшения фармакодинамических эффектов. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что сопутствующее применение противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 приводит к снижению экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшает фармакодинамические эффекты. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже более. Помимо индукции цитохрома P450 3A, снижение экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно для фенитоина – риск обострения судорог вследствие уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87% и увеличению на 109% AUC SN-38 по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны это учитывать, если такое сочетание нельзя избежать. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения метаболизма иринотекана под влиянием кризотиниба или иделалисиба. Соблюдать осторожность при применении Антагонисты витамина К – повышение риска кровотечения и тромбозов при опухолевых заболеваниях. Если антагонисты витамина К показаны к применению, необходимо чаще контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО). Обращать внимание при сопутствующем применении Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Нервно-мышечные блокаторы – нельзя исключать взаимодействие между иринотеканом и средствами, блокирующими нервно-мышечную передачу. Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, и оказывать антагонистическое влияние на нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими лекарственными средствами. Другие комбинации 5-ФУ/ФК – сопутствующее применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб – результаты специального исследования взаимодействия между лекарственными средствами продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышение токсичности вследствие их фармакологических свойств. Цетуксимаб – нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или иринотекан влияет на профиль цетуксимаба. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) – побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими сходный профиль побочных эффектов.

Применять иринотекан следует только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Учитывая характер и частоту побочных реакций, в нижеуказанных случаях иринотекан следует применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения: – лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 (по шкале ВОЗ); – в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты навряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по графику с введением каждые 3 недель. Однако график с еженедельным введением может быть рассмотрен у пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск развития тяжелой нейтропении. Отсроченная диарея Пациентов следует предупредить о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения Ириносиндана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидкого стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациенты должны незамедлительно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию области живота или таза; пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз; пациенты с показателем общего состояния ≥2; пациенты женского пола. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию в отделении, где проводилась инфузия препарата Ириносиндан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Ириносиндан. Рекомендованная на сегодня противодиарейная терапия заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часов, в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости, при этом лечение не должно длиться менее 12 часов. В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм 3), дополнительно к антидиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия. Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в следующих случаях: – диарея, сопровождающаяся лихорадкой; – тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); – диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью, даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с тяжелой диареей рекомендовано снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематология В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. Во время лечения Ириносинданом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Фебрильную нейтропению (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм 3) необходимо срочно лечить в стационаре с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с тяжелыми побочными реакциями со стороны системы крови при последующем введении Ириносиндана рекомендуется снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой диареей повышается риск развития инфекций и гематологической токсичности. Пациентам с тяжелой диареей необходимо проводить клинический анализ крови. Нарушение функции печени Исследования функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы необходимо еженедельно проводить клинический анализ крови ввиду снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»). Тошнота и рвота Перед каждым введением Ириносиндана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, следует срочно госпитализировать. Острый холинергический синдром При отсутствии клинических противопоказаний при появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропина сульфат 0,25 мг подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Следует проявлять осторожность в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Ириносиндана. Дыхательные расстройства Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, проявляющегося в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы. Экстравазация Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование язв на коже, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста Ввиду снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует проявлять осторожность при выборе дозы Ириносиндана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость Не следует применять препарат Ириносиндан у пациентов до исчезновения кишечной непроходимости (см. раздел «Противопоказания»). Функция почек Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Лучевая терапия Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения со стороны сердца После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Пациенты со сниженной активностью UGT1A1 Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск возникновения тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана. Хотя точный объем снижения начальной дозы не устанавливали, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов, являющихся медленными метаболизаторами UGT1A1, особенно для пациентов, которым вводят дозы >180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации по дозированию в этой группе пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом. Генотипирование по UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределенной, поскольку полиморфизм UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом. Прочие Следует избегать сопутствующего применения иринотекана с мощным ингибитором (например, кетоконазол) или индуктором (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения. Данное лекарственное средство содержит 45 мг сорбитола в каждом мл концентрата. Сорбитол является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (НИФ) нельзя применять данный препарат, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. У грудных детей и маленьких детей (в возрасте до 2 лет) НИФ может быть еще не диагностирована. Лекарственные средства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут угрожать жизни пациентов с НИФ и не должны назначаться этой категории пациентов, за исключением случаев острой клинической необходимости и отсутствия альтернативы. Прежде чем назначать данное лекарственное средство, необходимо выяснить подробный анамнез симптомов НИФ у каждого пациента. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Контрацепция

Ввиду потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациенткам женского пола, способным к деторождению, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана. Ввиду потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациентам мужского пола с партнёршами женского пола, способными к деторождению, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана.

Период беременности

Данные о применении иринотекана у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам, способным к деторождению, не следует применять иринотекан, пока не исключена беременность. Следует избегать беременности, если один из партнёров получает иринотекан.

Период грудного вскармливания

Имеющиеся данные ограничены, но предполагают, что иринотекан и его метаболит проникают в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения препаратом Ириносиндан грудное вскармливание следует прекратить (см. разделы «Противопоказания»).

Фертильность

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных. Перед началом применения иринотекана пациентам следует рассмотреть возможность криоконсервации половых клеток.

Иринотекан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после введения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.

Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену. Рекомендуемые дозы Монотерапия (для пациентов, которые ранее получали лечение) Рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30‑90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особые меры безопасности», «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, которые ранее не получали лечение) Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеуказанной схеме дозирования. • Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м 2 1 раз в 2 недели, в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30‑90 минут, с последующей инфузией фолиевой кислоты или 5-фторурацила. Информацию о дозах и способе сопутствующего применения цетуксимаба можно найти в инструкции данного лекарственного средства. Обычно и иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с применением и иринотекан у. И иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаб у. Информацию о дозах и способе применения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению бевацизумаба. Информация о дозах и применении иринотекана в комбинации с капецитабином приведена в соответствующих разделах инструкции капецитабина. Коррекция дозы Ирино c индан следует вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 соответственно общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. При необходимости следует отложить лечение на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения. Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении следующих побочных эффектов: – гематологическая токсичность [нейтропения I или IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III ‑ IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II - IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)]; – негематологическая токсичность (III - IV степени). Необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению данного лекарственного средства. Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать начальную дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки согласно инструкции по медицинскому применению капецитабина. Информация о коррекции дозы при комбинированной терапии также приведена в инструкции по медицинскому применению капецитабина. Продолжительность лечения Лечение Ирино c инданом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Монотерапия Пациентам с показателем общего состояния ≤2 начальную дозу иринотекана необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. – Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м 2. – Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м 2. – Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применять (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушением функции почек Ирино c индан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако следует с осторожностью подбирать дозу пациентам этой группы, поскольку у них значительно чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Меры предосторожности при применении лекарственного средства Инструкции по разведению лекарственного средства приведены в разделе «Особые меры безопасности».

Безопасность и эффективность иринотекана у детей ещё не установлены. Данные отсутствуют. Лекарственное средство назначать только взрослым пациентам.

Симптомы. Были получены сообщения о передозировке при применении доз, примерно вдвое превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу; такая передозировка может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения и диарея тяжёлой степени. Лечение. Известного антидота к ирinotecanу не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Клинические исследования Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций. Наиболее распространёнными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени. Его основными симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недель) Класс системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, анемия Часто Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы Очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота, боль в животе Часто Запор Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения Лабораторные исследования Часто Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии) Тяжёлая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжёлая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжёлое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10% пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжёлая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии. Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжёлой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. О анемии сообщали примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых у 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. Почти у всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжёлое течение менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была чётко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжёлой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные показатели. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов. Комбинированная терапия Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или о влиянии иринотекана на профиль цетуксимаба отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например, акнеподобные высыпания у 88% случаев). Информацию о побочных реакциях на иринотекан при его одновременном применении с цетуксимабом также можно найти в инструкции по медицинскому применению соответствующих препаратов. Далее приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия; часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда; часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению капецитабина. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению капецитабина и бевацизумаба. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные по безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и о которых сообщалось у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщалось при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недель) Класс системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы Очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, запор Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Воспаление слизистых оболочек, астения Часто Лихорадка Лабораторные исследования Очень часто Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии) Тяжёлая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжёлая диарея наблюдалась у 3,9%. Тошнота и рвота тяжёлой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжёлая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежавших оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7 - 8 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии. Инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжёлой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжёлой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжёлое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была чётко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжёлой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю В клинических исследованиях применения иринотекана сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, аноректальное расстройство, кандидозная инфекция желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекция мочевыводящих путей, боль в молочных железах, повышение гамма-глутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые расстройства (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства периферических сосудов, сосудистые расстройства) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, лёгочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз, внезапная смерть). Пострегистрационное наблюдение Частота возникновения побочных реакций в периоде пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных). Класс системы органов Побочная реакция Инфекции и инвазии Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтверждён результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция** Со стороны системы крови и лимфатической системы Тромбоцитопения с антитромбоцитарными антителами Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности; анафилактические реакции Со стороны метаболизма и питания Обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия Со стороны нервной системы Расстройства речи, преимущественно обратимого характера и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц Со стороны сердца Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность*** Со стороны сосудов Гипотензия*** Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Интерстициальное заболевание лёгких, проявляющееся в виде лёгочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдается нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка, см. раздел «Особенности применения»); одышка; икота Со стороны желудочно-кишечного тракта Кишечная непроходимость; илеус (также сообщалось о случаях илеуса без предварительного возникновения колита); мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника Со стороны гепатобилиарной системы Стеатогепатит; стеатоз печени Со стороны кожи и подкожной ткани Кожные реакции Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Судороги Со стороны почек и мочевыделительной системы Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, как правило, наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжёлой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность*** Общие расстройства и реакции в месте введения Реакции в месте инфузии Лабораторные исследования Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; при отсутствии прогрессирующих метастазов печени сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) поступали очень редко *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллёз, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита B, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенёсших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл, или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

За рецептом

Синдан-Фарма С.Р.Л.

Бульвар Иона Михалаче 11, Бухарест, 011171, Румыния