Ірнізет 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРНИЗЕТ (IRNIZET)

действующее вещество: иринотекан; 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата; вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций, азот.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: от прозрачного бесцветного до светло-желтого цвета раствор, в целом свободный от видимых частиц.

Антинеопластические средства. Растительные алкалоиды. Ингибиторы топоизомеразы 1 (ТОР 1). Иринотекан. Код ATХ L01 CE02.

Ирнизет является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступающий специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и вызывают цитотоксическое действие. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла. Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера — Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера — Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м 2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена. Пациентам с известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодня недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

После введения иринотекана в дозе 100−750 мг/м 2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м 2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м 2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в течение первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во второй фазе — 2,5 ч, в третьей фазе — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 ч. В исследовании in vitro связывание с белками плазмы крови иринотекана составляло примерно 65 %, а метаболита SN-38 — 95 %. Более 50 % дозы иринотекана, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33 % выводится с калом, в основном через желчь, а 22 % — с мочой. Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5−3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов при дозе иринотекана 200 мг/м 2 концентрация препарата в плазме крови была сопоставима с таковой у больных раком с нормальными показателями функции печени при дозе 350 мг/м 2. Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием [площади под кривой «концентрация — время» (AUC)] неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии. Клинические характеристики.

Ирнизет применять для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком: • в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК), если пациенты не получали предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания; • как монотерапию, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным. Ирнизет в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан. В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Ирнизет применять как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Ирнизет применять как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов в анамнезе. • Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»). • Период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в period беременности или грудного вскармливания»). • Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»). • Тяжелая недостаточность костного мозга. • Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2. • Сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). • Введение живых аттенуированных вакцин. Полная информация о противопоказаниях к применению цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Зверобой. Снижение активного метаболита иринотекана (irinotecan), SN-38, уровня в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан (irinotecan) 350 мг/м 2 со зверобоем (Hypericum perforatum) 900 мг, снижение активного метаболита иринотекана (irinotecan), SN-38, в плазме крови на 42 % концентраций. Как результат, зверобой нельзя вводить с иринотеканом (irinotecan). Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки). Риск генерализованной реакции на вакцины может быть летальным. Противопоказано одновременное применение иринотекана (irinotecan) во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такие вакцины может быть снижена. Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное введение иринотекана (irinotecan) с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана (irinotecan), и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид). Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A4 уменьшает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и глюкуронида SN-38 на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Кроме того, при применении с фенитоином возникает риск обострения судорог вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Риск увеличения системной экспозиции SN-38 — активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если применение такой комбинации нельзя избежать. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, делализиб) — риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или делализибом. Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Ирнизет следует применять с осторожностью: Антагонисты витамина К. Увеличение риска геморрагических и тромботических осложнений при онкологических заболеваниях. При наличии показаний к применению антикоагулянтов — антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Лекарственные средства, в отношении одновременного применения с которыми иринотекана имеются предостережения: Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Чрезмерное подавление иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нервно-мышечной передачи. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады суксаметония и противодействовать нервно-мышечной блокаде недеполяризующих препаратов. Другие комбинации: 5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможности повышения токсичности, обусловленной их фармакологическими свойствами. Цетуксимаб. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими сходный профиль побочных эффектов.

Применять лекарственное средство Ирнизет следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противораковой химиотерапии. Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях Ирнизет нужно применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения: - для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 по индексу ВОЗ; - в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты навряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара. Когда Ирнизет применяется как монотерапия, его обычно назначают в дозировке один раз в 3 недели. Однако для пациентов, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск тяжелой нейтропении, может потребоваться недельный режим дозирования. Отсроченная диарея. Пациентов следует предупредить о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения лекарственного средства Ирнизет и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата иринотекана. Пациенты должны незамедлительно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне наблюдается гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2, и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Ирнизет. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили Ирнизет. Рекомендованное на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг при первом применении, затем по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше чем 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее чем 12 часов. В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия. Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях: - диарея, сопровождающаяся лихорадкой; - диарея тяжелой степени (требующая регидратации внутривенным путем); - диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида. Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея. Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на систему крови. В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии со шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (США) (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В ходе лечения препаратом Ирнизет рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Нарушения со стороны печени. На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Если уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение лекарственного средства противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Тошнота и рвота. Перед началом каждого курса лечения препаратом Ирнизет рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные средства. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Если рвота сопровождается отсроченной диареей, пациент нуждается в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения возрастет. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед каждым последующим применением лекарственного средства Ирнизет рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом. Нарушения со стороны дыхательной системы. Во время лечения этим препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К возможным факторам риска развития интерстициальной болезни легких относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим некроз тканей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста. В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу лекарственного средства Ирнизет следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациентам не следует применять Ирнизет до устранения обструкции кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с нарушениями функции почек. Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может понадобиться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения со стороны сердца. После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Прочие У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения. Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам — во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения. Одновременное введение иринотекана (irinotecan) с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана (irinotecan) и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует назначать Ирнизет. Лекарственное средство содержит сорбит. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, врач должен это учесть, прежде чем назначать лекарственное средство.

Контрацепция для мужчин и женщин. Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам репродуктивного возраста — во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения. Период беременности. Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, с учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана не следует применять этот препарат во время беременности, за исключением крайней необходимости. Период грудного вскармливания. Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Ирнизет умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену. Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение). Рекомендованная доза лекарственного средства Ирнизет составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, которую нужно вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение). Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали при применении нижеуказанной схемы дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»). · Ирнизет + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели Рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м 2 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике этого лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Информацию о дозировании и способах применения бевацизумаба следует искать в краткой характеристике этого лекарственного средства. О дозировании и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах краткой характеристики капецитабина. Коррекция дозы. Ирнизет следует вводить после исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI CTC [общие критерии оценки токсичности Национального института рака (США)] и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего курса введения путем инфузии дозу лекарственного средства Ирнизет и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии нижеуказанных побочных реакций дозу лекарственного средства Ирнизет и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20 %: - гематотоксичность [нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)]; - негематологическая токсичность (III–IV степени). Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно краткой характеристике цетуксимаба. Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. За информацией о коррекции дозы при комбинированной терапии следует обращаться к краткой характеристике капецитабина. Продолжительность лечения. Лечение препаратом Ирнизет следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Пациенты с нарушениями функции печени. Монотерапия. - Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Ирнизет необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. - Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. - Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. - Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушениями функции почек. Применять Ирнизет пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность иринотекана у детей еще не установлены. Данные отсутствуют. Приготовление раствора. Подобно другим противоопухолевым препаратам, Ирнизет следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно. В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки — немедленно промыть водой. Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор лекарственного средства Ирнизет следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в приготовленном растворе имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, необходимо набрать калиброванным шприцем необходимое количество лекарственного средства Ирнизет из флакона и ввести дозу в пакет или бутыль объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешать раствор, вручную вращая емкость. Утилизация. Все материалы, применяемые для растворения и введения лекарственного средства, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Лекарственное средство предназначено только для взрослых. Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до настоящего времени не установлены. Данные о применении препарата детям отсутствуют.

Симптомы. Поступали сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Лечение. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства по другим показаниям, помимо колоректального рака, ожидается возникновение сходных побочных реакций. Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. Перечисленные ниже побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением лекарственного средства Ирнизет, наблюдались у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Внутри каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недели) Системы органов (MedDRA) Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, анемия Часто Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы Очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота, боль в животе Часто Запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции Очень часто Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения Лабораторные исследования Часто Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)], повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу. Анемия возникала примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм 3. У почти всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжелое течение у менее 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные показатели. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях совместного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Далее приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом помимо тех реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, наблюдавшиеся при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом помимо тех реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе комбинации препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдалось небольшое увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК. Прочая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. В ходе клинических исследований очень часто наблюдались побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака (США), которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны следующих систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная клетчатка. Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и наблюдались у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недели) Системы органов (MedDRA) Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Инфекции Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Со стороны пищеварения и метаболизма Очень часто Снижение аппетита Со стороны нервной системы Очень часто Холинергический синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция (обратимая) Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции Очень часто Воспаление слизистых оболочек, астения Часто Лихорадка Лабораторные исследования Очень часто Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм 3) была у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм 3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7 – 8 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести этой побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых преимущественно было связано с диареей и рвотой. Прочие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, нарушения со стороны прямой кишки, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в период пострегистрационного наблюдения, неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Системы органов (MedDRA) Побочная реакция Инфекции и инвазии Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция** Со стороны системы крови и лимфатической системы Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител Со стороны пищеварения и метаболизма Обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия Со стороны иммунной системы Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции Со стороны нервной системы Расстройства речи, преимущественно обратимого характера и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц Со стороны сердца Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность*** Со стороны сосудов Гипотензия*** Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто; одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота Со стороны желудочно-кишечного тракта Кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита; мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Стеатогепатоз, жировой гепатоз Со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожные реакции Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Судороги Со стороны почек и мочевыделительной системы Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность*** Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции Реакции в месте инфузии Лабораторные исследования Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

По 2 мл / 40 мг или 5 мл / 100 мг, или 15 мл / 300 мг, или 25 мл / 500 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед / Eugia Pharma Specialities Limited.

Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Медчал-Малкаджири, Дистрикт Медчал, Телангана, 500101, Индия / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, India.