Інстгра 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИНСТГРА (INSTGRA)

Текст, который вы прислали, содержит только заголовок инструкции: название препарата «ИНСТГРА (INSTGRA)» и слова «ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства». Остальные секции (показания, дозировка, противопоказания и т. д.) в сообщении не приведены.

Пришлите, пожалуйста, следующую секцию инструкции, и я переведу её на русский язык с сохранением плейсхолдеров и медицинской терминологии.

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит долутегравира натрия, что эквивалентно долутегравиру 50 мг; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121: поливиниловый спирт, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, индигокармин алюминиевый лак (E 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с тиснением «НР» с одной стороны и «526» — с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Механизм действия

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Также не отмечалось никакого антагонистического эффекта для долутегравира и адефовира, а рибавирин не имел видимого влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (C max ) колебался от ~ 20 % до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (C τ ) – от 30 % до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним временем достижения максимальной концентрации (T max ) 2‑3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приёма пищи ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro . Кажущийся объём распределения составляет 17‑20 л у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервикововагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6‑10 % соответствующего показателя в плазме крови, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 % и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определённого в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензиловому углероду (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Кажущийся общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у ВИЧ-инфицированных пациентов, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 мг до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравира дозопропорционально при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ‑1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3‑4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Особые популяции Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, сопоставимой с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, которые перорально получали долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность Почечный клиренс неизменённого активного вещества – второстепенный путь выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводились у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась примерно на 40 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не изучали у пациентов, находящихся на диализе. Печеночная недостаточность Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучали. Клинические характеристики.

Препарат Инстгра показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо не допустить воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе данных in vivo и in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных средств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10‑14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1, таких как дофетилид, метформин (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовали in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ .

Таблица 1 Взаимодействие лекарственных средств

Группы лекарственных средств | Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) | Рекомендации по одновременному применению

Противовирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) | Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C τ ↓ 88 % | Эравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Эравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении эравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с эравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице 1)

Лопинавир/ ритонавир + эравирин | Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % C τ ↑ 28 % | LPV ↔ RTV ↔ | Нет необходимости в коррекции дозы

Дарунавир/ ритонавир + эфавиренц (эравирин) | Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % | DRV ↔ RTV ↔ | Нет необходимости в коррекции дозы

Эфавиренц | Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % C τ ↓ 75 % | Эфавиренц ↔ (исторический контроль) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцом. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц

Невирапин | Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение воздействия, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин

Рилпивирин | Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % | Рилпивирин ↔ | Нет необходимости в коррекции дозы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир | Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % | Тенофовир ↔ | Нет необходимости в коррекции дозы

Ингибиторы протеазы

Атазанавир | Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % C τ ↑ 180 % | Атазанавир ↔ (исторический контроль) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы

Атазанавир/ ритонавир | Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % | Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы

Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) | Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % C τ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать этой комбинации

Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) | Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % C τ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир

Дарунавир/ ритонавир | Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы

Лопинавир/ ритонавир | Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % | Нет необходимости в коррекции дозы

Другие противовирусные препараты

Даклатасвир | Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C τ ↑ 45 % | Даклатасвир ↔ | Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы

Другие препараты

Противосудорожные препараты

Карбамазепин | Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C τ ↓ 73 % | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину

Окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал | Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма

Блокаторы калиевых каналов

Фампридин (также известный как далфампридин) | Фампридин ↑ | Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови из-за ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано.

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол, флуконазол, итраконазол, посаконазол, вориконазол | Долутегравир ↔ (не исследовался) | Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенное повышение не ожидается

Растительные препараты

Зверобой | Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний/алюминий | Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) | Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема)

Биодобавки с кальцием | Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) | Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема)

Биодобавки с железом | Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)

Поливитамины | Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)

Кортикостероиды

Преднизон | Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % C τ ↑ 17 % | Нет необходимости в коррекции дозы

Сахароснижающие препараты

Метформин | Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг 1 раз в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг 2 раза в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % | Необходимо рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»)

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин | Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Рифабутин | Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN) | Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % | Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром

Анальгетики

Метадон | Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C t ↓ 1 % | Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство. При принятии решения о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые содержат вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Реакции повышенной чувствительности При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, изменениями строения, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозрительными на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется проводить у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. Взаимодействие препаратов Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают воздействие долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина 45‑59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях есть демонстрация эффекта лечения, тогда как нет весомых доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена нужно лечить в соответствии с клиническими требованиями. Ламивудин и долутегравир В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства»), изучалась двухкомпонентная схема приёма лекарственного средства долутегравир 50 мг 1 один раз в сутки и ламивудин 300 мг 1 один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на неё. Важная информация о вспомогательных веществах Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть он практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста Женщин детородного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность В исследовании наблюдения результатов деторождения в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, которые придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир, с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира, с момента зачатия. В этом же исследовании два новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4448 родов (0, 04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с 5 случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5‑1 случаев на 1000 рождённых (0,05‑0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другую антиретровирусную схему лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств during беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето-/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ‑инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Препарат Инстга должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки. Препарат можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами, такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой). Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Пропущенная доза Если пациент пропускает дозу препарата, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования. Дети от 12 лет Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых составляет не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам старше 65 лет. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста необходима иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, нет (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящиеся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печёночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данные о пациентах с печёночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд-Пью), поэтому таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Пероральное применение. Препарат можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, препарат необходимо применять одновременно с приёмом пищи, чтобы увеличить его воздействие, особенно у пациентов с мутациями Q148 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных, достаточных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравира детям, недостаточно.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен. Симптомы. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Лечение. Специфического лечения при передозировке долутегравира нет. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Огляд профиля безопасности

Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Нежелательные реакции указаны по системам органов, классам органов. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Таблица 2

Системы органов | Частота | Нежелательные реакции Со стороны иммунной системы | нечасто | повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения»)* Со стороны психики | часто | бессонница, патологические сновидения, депрессия, тревога | нечасто | суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), паническая атака Со стороны нервной системы | очень часто | головная боль | часто | головокружение Со стороны пищеварительной системы | очень часто | тошнота, диарея | часто | рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны печени и желчевыводящих путей | нечасто | гепатит | редко | острая печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожной клетчатки | часто | высыпание, зуд Общие расстройства и нарушения в месте введения | часто | утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов от нормы | часто | повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | нечасто | артралгия, миалгия

*См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составившее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С В исследованиях фазы III пациентам с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включаться при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы (ВГН). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АЛТ и АСТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Грейвса, однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, помимо определённых у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере. По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

За рецептом

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Партия № П-1 и П-2, I.T.V.T. Парк, Фаза II, MIDC, Хиндивади, Пуне - 411 057, Махараштра, Индия.