Інліта 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИНЛИТА (INLYTA ® )

действующее вещество: акситиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситиниба; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910/гипромеллоза 15сР; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физические и химические свойства: таблетки Инлита 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «1» и «XNB» с другой; таблетки Инлита 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «5» и «XNB» с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01X E17. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Было установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови ингибирует рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЭФР-1, СЭФР-2 и СЭФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб ингибировал обусловленные воздействием СЭФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб ингибирует рост опухолей и фосфорилирование СЭФР-2. Для оценки влияния разовой пероральной дозы препарата Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (то есть более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (то есть менее чем на 10 мс). Фармакокинетика. В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным всасыванием и латентным периодом. Всасывание и распределение. Средний T max после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения из плазмы, достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием акситиниба в режиме 5 мг два раза в день приводил к приблизительно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии является почти линейной в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема разовой дозы 5 мг составляет 58 %. Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC приблизительно на 10 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19 % по сравнению с таковой при приеме натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»). Акситиниб почти полностью (более чем на 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α 1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг два раза в день после еды, геометрические средние значения C max и AUC 0-24 составляли 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг·ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КВ в %). Метаболизм и выведение. Период полувыведения препарата Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм акситиниба происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени в метаболизме акситиниба участвуют CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченного акситиниба приблизительно 41 % радиоактивности выводится из организма с калом и приблизительно 23 % – с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12 % принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, который обеспечивает 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит обеспечивают приблизительно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности. Сродство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro к рецепторам СЭФР-2 примерно в ≥400 раз ниже сродства акситиниба. Влияние других препаратов на препарат Инлита. Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 1. Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, применяемых одновременно с ним, и нарушения функций печени. Характеристика популяции ФК. Диапазон изменений и 90 % ДИ. Рекомендации. Мощный ингибитор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 р/сут в течение 7 дней. C max, AUC. Снизить дозу Инлиты*. Мощный индуктор CYP3A4/5: рифампицин 600 мг 1 р/сут в течение 9 дней. C max, AUC. Избегать назначения. Антацид: рабепразол 20 мг 1 р/сут в течение 5 дней. C max, AUC. Коррекция дозы не требуется. Нарушение функций печени. Легкая/норма. C max, AUC. Коррекция дозы не требуется. Умеренная/норма. C max, AUC. Снизить дозу Инлиты*. Тяжелая/норма. Опыта нет. AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени. C max – максимальная концентрация. * См. раздел «Способ применения и дозы». ФК – фармакокинетика. ДИ – доверительный интервал. Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Не проводилось исследований препарата Инлита с участием пациентов в возрасте до 18 лет. Нарушение функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Нарушение функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл мл/мин) и у 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 60 до <89 мл мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только для одного пациента. Другие факторы индивидуального характера. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба. Клинические характеристики.

Лечение распространенной почечноклеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы CYP3A4/5. Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения препарата Инлита с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситиниба в плазме. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующий лекарственный препарат с отсутствующим или минимальным потенциальным ингибированием активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать препарат Инлита одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19. CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10 %) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Из-за риска повышения уровня акситиниба в плазме крови следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов. Индукторы CYP3A4/5. Одновременное применение рифампицина (мощный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения препарата Инлита и мощных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендовано подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как бозентан, efavirenz, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции акситиниба в плазме. Применение этих препаратов также по возможности следует избегать. In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT. In vitro исследования показали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышенному уровню субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови. In vitro исследования также показали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8. In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение акситиниба не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo. In vitro исследования с P-гликопротеином. In vitro исследования показали, что акситиниб ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситиниб не будет оказывать ингибирующего влияния на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Артериальная гипертензия. До начала лечения препаратом Инлита следует обеспечить надлежащий контроль артериального давления. Необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков артериальной гипертензии и при необходимости проводить лечение стандартными гипотензивными препаратами. В зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить эту терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Артериальная тромбоэмболия. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 12 месяцев наблюдалась артериальная тромбоэмболия, не исследовалось. В ходе клинических исследований с применением препарата Инлита у 17 из 715 пациентов (2 %) были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в том числе два случая с летальным исходом после острого нарушения мозгового кровообращения. В случае возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения следует окончательно прекратить применение препарата Инлита. Венозная тромбоэмболия. Во время клинических исследований сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (в том числе эмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, окклюзии и тромбоза вен сетчатки), в том числе с летальным исходом. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 6 месяцев наблюдалась венозная тромбоэмболия, не исследовалось. В ходе клинических исследований с применением препарата Инлита у 22 из 715 пациентов (3 %) были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе два случая с летальным исходом после тромбоэмболии легочной артерии. Необходимо проводить мониторинг на наличие признаков и симптомов ВТЭ и тромбоэмболии легочной артерии. В зависимости от степени тяжести ВТЭ следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим его возобновлением без изменения дозы, либо окончательно прекратить такую терапию. Повышение гемоглобина или гематокрита. Во время лечения акситинибом возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может повысить риск эмболических и тромботических явлений. Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически в течение всего лечения акситинибом. Если гемоглобин или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня. Кровотечение. Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена, кровотечение с летальным исходом. Применение препарата Инлита пациентам, имеющим признаки наличия нелеченых метастазов в головном мозге или недавнего активного кровотечения из желудочно-кишечного тракта, не исследовалось. Таким пациентам не следует назначать этот препарат. В зависимости от степени тяжести и стойкости кровотечения следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить такую терапию. Сердечная недостаточность. В рамках контролируемого клинического исследования применение препарата Инлита для лечения пациентов с почечноклеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2 %), получавших препарат Инлита, и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. На протяжении всего лечения препаратом Инлита следует проводить мониторинг на появление симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может потребовать снижения дозы, прерывания или окончательного прекращения применения препарата Инлита (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перфорации желудочно-кишечного тракта и образование фистулы. Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении фистул. В течение курса лечения препаратом Инлита следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы. Дисфункция щитовидной железы. До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которые могут возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы. Нарушение заживления ран. Нарушение заживления ран может наблюдаться у пациентов, получающих препараты, которые ингибируют сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Поэтому Инлита может негативно влиять на заживление ран. Лечение препаратом Инлита следует прекратить не менее чем за 2 дня до начала плановой операции. Не применять препарат в течение не менее 2 недель после серьезной операции и до достаточного заживления раны. В зависимости от степени тяжести и стойкости нарушения заживления ран следует либо возобновить применение препарата Инлита в сниженной дозе, либо окончательно прекратить такую терапию. Безопасность возобновления применения препарата Инлита после преодоления осложнений заживления ран не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ). СЗОЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных приступов, сонливости, спутанности сознания, слепоты, нарушений зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. Пациентам, у которых возникает СЗОЛ, необходимо окончательно отменить лечение препаратом Инлита. Безопасность возобновления лечения препаратом Инлита для пациентов, ранее перенесших СЗОЛ, неизвестна (см. раздел «Способ применения и дозы»). Протеинурия. До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать состояние пациентов для выявления протеинурии. Пациентам, у которых возникает протеинурия средней или тяжелой степени, необходимо временно приостановить применение препарата Инлита, а затем снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышение активности ферментов печени. До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина. Нарушение функций печени. В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз препарата Инлита у больных с имеющимся нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд–Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов с имеющимся нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд–Пью) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Если препарат Инлита назначен пациентам с умеренным нарушением функций печени (класс В по классификации Чайлд–Пью), рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд–Пью) не исследовалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста и представители различных рас. В контролируемом клиническом исследовании применения препарата Инлита для лечения почечноклеточной карциномы 34 % пациентов в группе лечения препаратом Инлита были в возрасте от 65 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77 %) или имели азиатское происхождение (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов более старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности препарата Инлита между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас отмечено не было. Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лактоза. Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы. Применение в период беременности или кормления грудью. Нет достаточных данных о применении у людей для установления риска применения препарата. Из-за особенностей механизма действия и на основании результатов исследований на животных препарат Инлита может оказывать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического воздействия на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после применения последней дозы. Мужчинам с партнершами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после применения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что Инлита может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом. На сегодняшний день нет данных о присутствии акситиниба в грудном молоке человека или его влиянии на младенца или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у грудных детей на грудном вскармливании под влиянием препарата Инлита матерям рекомендовано прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, нарушений зрения во время применения препарата Инлита и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Рекомендуемая начальная пероральная доза препарата Инлита составляет 5 мг два раза в сутки. Интервалы между приемами доз препарата Инлита должны составлять приблизительно 12 часов; препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки глотают целиком, запивая стаканом воды. В случае возникновения рвоты после приема дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в надлежащее время принять следующую плановую дозу препарата. Рекомендации по изменению дозирования. Повышение или снижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Рекомендации по повышению или снижению дозы препарата Инлита приведены в таблице 2. Можно повышать дозу Инлиты пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второй и более высоких степеней тяжести (согласно Общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Таблица 2. Рекомендации по повышению или снижению дозы препарата Инлита. Изменение дозы. Схема применения. Рекомендуемая начальная доза: 5 мг два раза в сутки. Увеличение дозы: первое увеличение дозы 7 мг два раза в сутки; второе увеличение дозы 10 мг два раза в сутки. Снижение дозы а: первое снижение дозы б 3 мг два раза в сутки; второе снижение дозы 2 мг два раза в сутки. а Для лечения побочных реакций на препарат. б С 5 мг два раза в сутки. Рекомендации по изменению дозирования в случае побочных реакций на препарат Инлита приведены в таблице 3. Таблица 3. Рекомендации по изменению дозирования препарата Инлита в случае побочных реакций. Побочная реакция. Степень тяжести. Изменение дозы препарата Инлита. Артериальная гипертензия [см. «Особенности применения»]: систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на применение гипотензивных препаратов — снизить дозу на один уровень. Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. — приостановить применение, пока артериальное давление не достигнет значения < 150/100 мм рт. ст.; возобновить применение в сниженной дозе. Степень 4 или гипертонический криз — окончательно прекратить применение. Кровотечение [см. «Особенности применения»]: степень 3 или 4 — приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или исходного уровня. Либо возобновить применение в сниженной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Сердечная недостаточность [см. «Особенности применения»]: бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измеряли) — приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или до исходного уровня; возобновить применение в сниженной дозе. Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями — окончательно прекратить применение. Нарушение заживления ран [см. «Особенности применения»]: любая степень — безопасность возобновления применения препарата Инлита после преодоления нарушений заживления ран не установлена. Либо возобновить применение в сниженной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии [см. «Особенности применения»]: любая степень — окончательно прекратить применение. Протеинурия [см. «Особенности применения»]: 2 г белка в моче или более за 24 часов — приостановить применение до достижения значения менее 2 г за 24 часов; возобновить применение в сниженной дозе. Другие побочные реакции: степень 3 — снизить дозу на один уровень. Степень 4 — приостановить применение до нормализации состояния до степени 2; возобновить применение в сниженной дозе. Изменения дозирования с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Мощные ингибиторы CYP3A4/5: следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозирования препарата Инлита для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовались. Но при необходимости одновременного назначения препарата Инлита и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу препарата Инлита примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значения AUC к диапазону значений, наблюдаемых при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы препарата Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата Инлита следует вновь повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Изменение дозирования при нарушении функций печени. При назначении препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд–Пью) снижения начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушением функций печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд–Пью) при начале лечения следует снижать начальную дозу препарата Инлита примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы препарата Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Применение препарата Инлита для лечения пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд–Пью) не исследовалось (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Нарушение функции почек. Специализированных исследований применения акситиниба пациентам с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционных анализов фармакокинетики показали, что у пациентов с существующими нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤15 мл мл/мин до <89 мл мл/мин) не было значительных отклонений показателей клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл мл/мин) следует с осторожностью. Применение пациентам пожилого возраста. Больные пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Инлита детям в реальных клинических условиях не были установлены. Безопасность и эффективность оценивались в реальных клинических условиях, но не установлены в двух открытых исследованиях: в исследовании по определению дозы лекарственного средства Инлита для применения в качестве монотерапии у 17 детей в возрасте от 5 до < 17 лет с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (ADVL1315, NCT02164838) и в рандомизированном исследовании применения лекарственного средства Инлита в качестве монотерапии или в комбинации у 7 детей в возрасте от 7 до < 17 лет (AREN1721, NCT03595124). В этих исследованиях у детей не наблюдалось никаких новых опасных явлений. Экспозиция у детей, получавших лекарственное средство Инлита в максимальной переносимой дозе, была ниже, чем ранее наблюдавшаяся у взрослых, получавших утвержденную рекомендованную начальную дозу. Передозировка. В случае передозировки препаратом Инлита специфического антидота нет. В ходе контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения почечноклеточной карциномы один пациент случайно принимал препарат в дозе 20 мг два раза в день в течение 4 дней и при этом испытывал легкое головокружение. В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы препарата Инлита, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг два раза в день, возникали побочные реакции, включая артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом. При наличии подозрений о передозировке препаратом Инлита прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение. Побочные реакции. Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»: артериальная гипертензия; артериальная тромбоэмболия; венозная тромбоэмболия; кровотечение; сердечная недостаточность; перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул; дисфункция щитовидной железы; синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ); протеинурия; повышение уровня печеночных ферментов; нарушение функции печени. Поскольку клинические исследования проводятся в очень разнообразных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать той, что наблюдается в клинической практике. Безопасность применения препарата Инлита оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространенная почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные относятся к применению препарата Инлита 359 пациентам с распространенной почечноклеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где препарат Инлита сравнивали с сорафенибом. Опыт применения в ходе клинических исследований. Средняя продолжительность лечения составила 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавших препарат Инлита, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам из 359 (9 %), получавшим препарат Инлита, и 46 пациентам из 355 (13 %), получавшим сорафениб. Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20 %) побочными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор. В таблице 4 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб. Таблица 4. Побочные реакции а. Инлита (N=359): все степени б, степень 355 или 3. Сорафениб (N=4): все степени б, степень 3 или 4. Диарея: 55 %, 11 %, 53 %, 7 %. Артериальная гипертензия: 40, 16, 29, 11. Утомляемость: 39, 11, 32, 5. Снижение аппетита: 34, 5, 29, 4. Тошнота: 32, 3, 22, 1. Дисфония: 31, 0, 14, 0. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии: 27, 5, 51, 16. Снижение массы тела: 25, 2, 21, 1. Рвота: 24, 3, 17, 1. Астения: 21, 5, 14, 3. Запор: 20, 1, 20, 1. Гипотиреоз: 19, <1, 8, 0. Кашель: 15, 1, 17, 1. Воспаление слизистой оболочки: 15, 1, 12, 1. Артралгия: 15, 2, 11, 1. Стоматит: 15, 1, 12, <1. Одышка: 15, 3, 12, 3. Боль в животе: 14, 2, 11, 1. Головная боль: 14, 1, 11, 0. Боль в конечностях: 13, 1, 14, 1. Высыпания: 13, <1, 32, 4. Протеинурия: 11, 3, 7, 2. Дисгевзия: 11, 0, 8, 0. Сухость кожи: 10, 0, 11, 0. Диспепсия: 10, 0, 2, 0. Зуд: 7, 0, 12, 0. Алопеция: 4, 0, 32, 0. Эритема: 2, 0, 10, <1. а Отображение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0. Приведенные ниже побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение препаратом Инлита, возникали с частотой <10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), звон в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия легочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %). В таблице 5 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб. Таблица 5. Отклонение лабораторного показателя. N Инлита: все степени а, степень 3 или 4 (%). N Сорафениб: все степени а, степень 3 или 4 (%). Клинические показатели крови: снижение уровня гемоглобина 320, 35, <1, 316, 52, 4; снижение (абсолютного) числа лимфоцитов 317, 33, 3, 309, 36, 4; снижение количества тромбоцитов 312, 15, <1, 310, 14, 0; снижение количества лейкоцитов 320, 11, 0, 315, 16, <1. Биохимические показатели крови: повышение уровня креатинина 336, 55, 0, 318, 41, <1; снижение уровня бикарбоната 314, 44, <1, 291, 43, 0; гипокальциемия 336, 39, 1, 319, 59, 2; повышение уровня ЩФ 336, 30, 1, 319, 34, 1; гипергликемия 336, 28, 2, 319, 23, 2; повышение уровня липазы 338, 27, 5, 319, 46, 15; повышение активности амилазы 338, 25, 2, 319, 33, 2; повышение уровня АЛТ 331, 22, <1, 313, 22, 2; повышение уровня АСТ 331, 20, <1, 311, 25, 1; гипернатриемия 338, 17, 1, 319, 13, 1; гипоальбуминемия 337, 15, <1, 319, 18, 1; гиперкалиемия 333, 15, 3, 314, 10, 3; гипогликемия 336, 11, <1, 319, 8, <1; гипонатриемия 338, 13, 4, 319, 11, 2; гипофосфатемия 336, 13, 2, 318, 49, 16. а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0: ЩФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза. Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших препарат Инлита, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе препарата Инлита по сравнению с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6 % в группе препарата Инлита по сравнению с 2 % в группе сорафениба). Пострегистрационный опыт. Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы в пострегистрационном опыте применения препарата Инлита. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата. Со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, диссекции и разрывы. Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре ниже 30 °С в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.