Інбек 600 мг/50 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИНБЕК ( INBEC )

действующие вещества: абакавир, долутегравир и ламивудин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит абакавира сульфат в пересчете на абакавир 600 мг, долутегравира натрия в пересчете на долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, покрытие Opadry II Blue 85 F 505121 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, индигокармин лак (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-голубого до синего цвета, с тиснением «ЕМ» с одной стороны и «35» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТX J05A R13. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полувыведения, при условии применения 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшее сродство к полимеразам ДНК клеток хозяина. Антивирусное действие in vitro Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC 50 – полумаксимальная ингибирующая концентрация), изменяется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина. IC 50 для долутегравира у различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0,7–2 нМ. Подобные IC 50 были отмечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC 50 составляло 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC 50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61). Среднее значение IC 50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC 50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC 50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ для ламивудина. Значения IC 50 абакавира по сравнению с субтипами группы M ВИЧ-1 (A-G) колебались в диапазоне между 0,002 и 1,179 мкМ, по сравнению с группой O – между 0,022 и 1,21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – между 0,024 и 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC 50 по сравнению с субтипами ВИЧ-1 (A-G) колебались в диапазоне от 0,001 до 0,170 мкМ, по сравнению с группой O – от 0,030 до 0,160 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,002 до 0,120 мкМ в мононуклеарных клетках периферической крови. Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и субтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченых пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (IC 50, кратность измерения < 2,5) и ламивудина (IC 50, кратность измерения < 3,0), кроме двух изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших лечения антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность. Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов непsubtипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов subtипа B. Антивирусное действие в комбинации с другими антивирусными препаратами Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, efavirenz, невирапин, лопинавир, амprenавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме того, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира. Антивирусное действие абакавира в культуре клеток не антагонизировалось при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), такими как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, залцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), такими как невирапин, или ингибитором протеазы (ИП) амprenавиром. Никакого антагонистического эффекта in vitro не было зафиксировано при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные лекарственные средства: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Влияние сыворотки крови человека В 100 % человеческой сыворотки крови среднее смещение кратности действия долутегравира составило 75 раз, что привело к корректировке IC90 протеина до количества 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с протеинами плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы (менее чем 36 %). Резистентность Резистентность in vitro (долутегравир) Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток отобранные мутации появляются медленно с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не наблюдались у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации зафиксированы у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (приведено в перечне как вторичные мутации для долутегравира). В последующих экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов субtipa B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и позже). У изолятов subtipa C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была зафиксирована в одном изолате, G118R – в двух изолятах. О наличии R263K сообщали у двух отдельных пациентов с subtipом B и subtipом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира / элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира / элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов с мутацией Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовывалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший отбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому, исходный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравироассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10. Клинически значимое пороговое значение фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность признана лучшим прогностическим фактором для получения результатов. 705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность измерения по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo (долутегравир) У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир + 2 НИОТ в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель). У нереспондеров на предыдущее лечение, которые тем не менее не получали класс интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом (ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предсуществующие мутации интегразы; считается, что последний испытал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, через передачу этого вируса. Мутация R263K была также отобрана in vitro (см. выше). Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин) Абакавирорезистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавира in vitro мутация M184V произошла впервые и привела к приблизительно двукратному увеличению IC 50 ниже клинического порога абакавира при кратности 4,5 изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору для двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности к абакавиру; возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших лечение ламивудинсодержащей антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют значительно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру. Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I. Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например с ингибиторами протеазы или ННИОТ, маловероятна. Влияние на электрокардиограмму При применении дозы долутегравира, превышавшей терапевтическую дозу приблизительно в 3 раз, никакого влияния на корректированный интервал QT не наблюдалось. Подобных исследований с абакавиром или ламивудином не проводили. Фармакокинетика Таблетка с долутегравиром/абакавиром/ламивудином продемонстрировала биоэквивалентность таблетке долутегравира в виде монодозы и таблетке с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в двустороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности долутегравира/абакавира/ламивудина в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жиров на долутегравир/абакавир/ламивудин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, было изучено в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) долутегравира в плазме крови вследствие применения долутегравира/абакавира/ламивудина с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения долутегравира/абакавира/ламивудина натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения долутегравира/абакавира/ламивудина с пищей с высоким содержанием жиров было очень похоже на ранее полученные результаты влияния пищи при применении ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что долутегравир/абакавир/ламивудин можно применять независимо от приема пищи. Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже. Всасывание Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет приблизительно 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 2–3 часа (после дозы для лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно. Влияние долутегравира было обычно сходным у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составили: AUC (0-24) – 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax – 3,67 (20) мкг/мл и Cmin – 1,11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составило 4,26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC∞ составило 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Cmax составило 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC 24 составило 8,87 мкг·ч/мл (21 %). Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови вследствие применения лекарственного средства Инбек с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Инбека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23 %, значение AUC оставалось без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что лекарственное средство Инбек можно применять независимо от приема пищи. Распределение Видимый объем распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения как 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с протеинами плазмы человеческой крови на основе данных in vitro. Связывание долутегравира с протеинами плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне альбумина в сыворотке крови (< 35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследования связывания с протеинами плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы in vitro (< 36 %). Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC 50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в СМЖ и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC 50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировании 600 мг 2 раз в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в СМЖ и в сыворотке крови через 2–4 часа после перорального применения составило приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью неизвестны. Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC в вагинальной жидкости, ткани шейки матки и вагинальной ткани составили 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составили 7 % в сперме и 17 % в слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме крови в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени – через CYP3A (9,7 % всей примененной дозы в исследовании баланса массы у человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит через действующее вещество, не всосавшееся, или через выведение желчными путями конъюгата глюкуронида, который может далее распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде либо глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), либо N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), либо метаболита, образованного окислением на бензилкарбинольной группе (3,0 % общей дозы). Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечиваются алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5’-карбоновая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие приблизительно 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Большая часть ламивудина выводится неизмененной, и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином низка из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5–10 %). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC 50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет приблизительно 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции. Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовир-трифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многих пероральных доз абакавира (300 мг 2 раз в сутки) статистически значимого накопления абакавира не зафиксировано. Элиминация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче составляют приблизительно 83 % полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом. Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составляет 16–19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно через почечный клиренс (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных нарушениях снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина (CLcr) < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Связь фармакокинетики/фармакодинамики В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Противовирусный ответ поддерживался от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг. Внутриклеточная фармакокинетика Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полувыведения карбовир-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полувыведения абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полувыведения ламивудина-TP был удлинен до 16–19 суток по сравнению с периодом полувыведения ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина по отдельности. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда–Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме крови была сходной, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Никакой коррекции дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетику абакавира изучали у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира. Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не зависит от нарушения функции печени. На основании данных, полученных для абакавира, лекарственное средство Инбек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Почечная недостаточность Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина по отдельности. Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и соответствующими здоровыми добровольцами отмечено не было. Долутегравир не исследовали у пациентов, находящихся на диализе, поскольку разница во влиянии не ожидалась. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % абакавира выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности является сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрация в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса. На основании данных по ламивудину лекарственное средство Инбек не рекомендуется для применения пациентам с CLcr < 50 мл/мин. Пациенты пожилого возраста По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина в отношении пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Дети Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), предварительно леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставимой по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, пока ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармакогеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось снижение на 32 % клиренса долутегравира и увеличение на 46 % AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41). Пол Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния пола на фармакокинетические параметры. Расовая принадлежность Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры. Коинфекция вирусом гепатита B или C Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вирусом гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные в отношении пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики Показания Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B*5701 аллели независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями HLA-B*5701 аллели. Противопоказания Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Лекарственное средство Инбек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов относятся и к Инбеку. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается. Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение лекарственного средства Инбек с другими лекарственными средствами, ингибирующими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных средств (см. таблицу 1). Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через переносчик органических катионов (OCT2) и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, исходя из результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудина были сходны при сопутствующем применении долутегравира или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo. Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP. В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови. Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pg-p в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pg-p), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым. Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основе данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»). In vitro долутегравир подавлял почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение на 10–14 % клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличить концентрацию в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, фампридина (также известного как далфампридин), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»). In vitro долутегравир подавлял накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Вследствие отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовира ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3. Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OAT P1 B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключить на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2. Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиций (абакавир – до 600 мг, ламивудин – 300 мг). Существующие и ожидаемые взаимодействия с избранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержатся в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение – как «↓», без изменений – как «↔», площадь под кривой концентрация-время – как «AUC», пик концентрации как «Cmax», концентрация в конце интервала дозирования – как «Cτ»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной в отношении изучаемых классов. Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям Средняя геометрическая изменения при взаимодействии (%) Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные средства Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Поскольку рекомендованной дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, является 50 мг 2 раз в сутки, Инбек не рекомендован для применения пациентам, принимающим этравирин, без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. далее ниже в таблице). Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Эфавиренц/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с эфавиренцем (для такой коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Невирапин/долутегравир Долутегравир ↓ (Не изучали. Ожидается схожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавиренцем, вызванное индукцией) Одновременное применение с невирапином, которое может уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови из-за индукции ферментов, не изучалось. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием эфавиренца или меньше. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с невирапином. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с невирапином (для коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔ Коррекция дозы не требуется при сопутствующем применении Инбека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин Взаимодействие не изучено. Препарат не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Инбеке), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (то есть существует риск внутриклеточных взаимодействий, см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы протеазы Атазанавир/долутегравир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Атазанавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Типранавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с типранавиром/ритонавиром (для коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Фосамprenавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % Фосамprenавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Фосамprenавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, они не привели к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Коррекция дозы не обязательна. Лопинавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Лопинавир + ритонавир/ абакавир Абакавир AUC ↓ 32 % Дарунавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % Cτ ↓ 38 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные препараты Телапревир Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Даклатасвир/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Необходимости в коррекции дозы нет. Антиинфекционные средства Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир Взаимодействие не изучали Коррекция дозы препарата не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток/300 мг, однократная доза) Ламивудин AUC ↑ 43 % Cmax ↑ 7 % Триметоприм AUC ↔ Сульфаметоксазол AUC ↔ (ингибирование транспорта органических катионов) Антимикобактериальные средства Рифампицин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с рифампицином. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с рифампицином (для коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Противоэпилептические средства Карбамазепин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 % Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с карбамазепином (для коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Фенобарбитал/долутегравир Фенитоин/долутегравир Окскарбазепин/долутегравир Долутегравир ↓ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки при одновременном применении с этими метаболическими индукторами. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг примерно через 12 часов после Инбека в течение всего периода одновременного применения с этими метаболическими индукторами (для коррекции дозы доступен отдельный препарат долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) Ранитидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Циметидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Цитотоксические средства Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение препарата с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Опиоидные средства Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток/600 мг однократная доза, затем 600 мг 2 раз в сутки в течение 14 суток) Абакавир AUC ↔ Cmax ↓ 35 % Метадон CL/F ↑ 22 % Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона. Ретиноидные средства Ретиноидные смеси (например, изотретиноин) Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие через общий путь выведения через алкогольдегидрогеназу (абакавирсодержащий компонент). Рекомендация коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы. Прочее Этанол Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин Взаимодействие не изучено (ингибирование алкогольдегидрогеназы). Коррекция дозы не требуется. Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза/ 600 мг, однократная доза) Абакавир AUC ↑ 41 % Этанол AUC ↔ Раствор сорбита Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 % По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие полиспирты или моносахариды осмотического действия (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного длительного применения невозможно избежать. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Противопоказано одновременное применение Инбека и фампридина из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина вследствие ингибирования переносчика OCT2 (см. раздел «Противопоказания») Антацидные средства и пищевые добавки Магний-/алюминийсодержащие антацидные средства/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (связывание с поливалентными ионами) Прием магний-/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разнесен во времени с применением препарата (минимум 2 часа после или 6 часов до приема). Добавки кальция/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (связывание с поливалентными ионами) Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разнесен во времени с применением препарата (минимум 2 часа после или 6 часов до приема). Указанное снижение экспозиции долутегравира наблюдалось при его приеме вместе с этими добавками натощак. В состоянии после приема пищи изменения экспозиции при одновременном применении с кальциевыми или железосодержащими добавками модифицировались влиянием пищи, что приводило к экспозиции, подобной той, которая наблюдалась при применении долутегравира натощак. Добавки железа/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Коррекция дозы не требуется. Сахароснижающие средства Метформин/долутегравир Метформин ↑ Долутегравир ↔ При сопутствующем применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % При сопутствующем применении с 50 мг долутегравира 2 раз в сутки: метформин AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении сопутствующего применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его сопутствующем применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства из растительного сырья Зверобой/долутегравир Долутегравир ↓ (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг 2 раз в сутки при сопутствующем применении с зверобоем. Поскольку Инбек является препаратом с фиксированной дозой, дополнительную дозу долутегравира 50 мг следует принимать примерно через 12 часов после приема Инбека в течение всего периода одновременного применения с зверобоем (для такой коррекции дозы доступна отдельная лекарственная форма долутегравира, см. раздел «Способ применения и дозы»). Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN)/долутегравир Влияние долутегравира: EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Влияние долутегравира: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 % Долутегравир не влиял на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными контрацептивами коррекция дозы препарата не требуется. Антигипертензивные лекарственные средства Риоцигуат/абакавир Риоцигуат ↑ In vitro абакавир ингибирует CYP1A1. Одновременное применение однократной дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получавшим абакавир/долутегравир/ламивудин, приводило к приблизительно в 3 раза большему AUC(0-∞) риоцигуата по сравнению с данными AUC(0-∞) риоцигуата, зарегистрированными у здоровых добровольцев. Может потребоваться уменьшить дозу риоцигуата, ознакомьтесь с информацией о назначении риоцигуата для получения рекомендаций по дозированию. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Особенности применения Передача ВИЧ Несмотря на то что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, окончательные риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать с учетом национального регуляторного законодательства. Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции») Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или высыпания, с другими симптомами, свидетельствующими о поражении многих органов. Клиническим путем невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе препарата реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались вследствие применения абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни пациента и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, имевших положительные результаты исследования на наличие аллели HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являющихся носителями этой аллели, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой. Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила: - Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии. - Терапию препаратом не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира. - Лечение препаратом Инбек необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллели HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Инбеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин. - После прекращения лечения Инбеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности лечение препаратом Инбек или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять. - Повторная терапия лекарственными средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. - Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациентам, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, следует получить инструкции по утилизации остатков препарата. - Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупреждающей картой», которую следует достать из упаковки препарата и постоянно иметь при себе. Клиническая картина реакций гиперчувствительности О реакциях гиперчувствительности сообщали у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались высыпаниями, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции. Реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые 6 недель (медиана времени до возникновения составляет 11 суток) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любой момент в ходе лечения. Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие вследствие применения абакавира, включают лихорадку и/или высыпания. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как составляющие реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться с продолжением лечения и могут угрожать жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира. В редких случаях пациенты, прекратившие принимать абакавир по другим причинам, чем симптомы гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после продолжения лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи. Лактоацидоз При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно был ассоциирован с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой летальностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом ацидозе/лактоацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающемся уровне аминотрансфераз. Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в том числе женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, которые получили лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск. Пациенты групп повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге. Масса тела и параметры метаболизма Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям. Заболевания печени Безопасность и эффективность препарата не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Лекарственное средство Инбек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися еще до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту расстройств печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу согласно стандартной практике. При прогрессировании заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения. Пациенты с хроническим гепатитом B или C Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует учитывать соответствующую инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств. Препарат включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир такого действия не оказывают. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B высок. При применении препарата пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Необходимо пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению. В случае прекращения применения препарата пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется проводить периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита. Синдром восстановления иммунного ответа У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент внедрения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто известная под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа, однако сроки начала заболевания имели большую вариабельность, поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Повышение уровня печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется проводить контроль уровня печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом B или C» и раздел «Побочные реакции»). Нарушения функций митохондрий Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при сопутствующем применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены в отношении каждого ребенка, подвергавшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, и имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Сердечно-сосудистые расстройства Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. В целом имеющиеся данные от наблюдаемых когорт и из рандомизированных исследований несколько противоречивы и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между применением абакавира и риском сердечно-сосудистых расстройств (в том числе инфаркта миокарда). На данный момент не существует единого установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении препарата следует принять меры предосторожности, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть предупреждены, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу. Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами Пациенты должны понимать, что лекарственное средство Инбек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, ассоциированных с ВИЧ. Применение лицам с умеренной почечной недостаточностью У пациентов с CLcr от 30 до 49 мл/мин, получающих лекарственное средство Инбек, AUC ламивудина может быть в 1,6–3,3 раза выше, чем у пациентов с CLcr ≥ 50 мл/мин. Нет данных о безопасности в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых сравнивали лекарственное средство с абакавиром/долутегравиром/ламивудином с отдельными компонентами у пациентов с CLcr от 30 до 49 мл/мин, получавших ламивудин с скорректированной дозой. В оригинальных регистрационных исследованиях ламивудина в комбинации с зидовудином более высокая экспозиция ламивудина была связана с более высокой частотой гематологической токсичности (нейтропения и анемия), хотя прекращение лечения из-за нейтропении или анемии происходило у < 1 % пациентов. Могут возникать и другие побочные реакции, связанные с ламивудином (такие как расстройства желудочно-кишечного тракта и печени). Пациенты со стойким CLcr от 30 до 49 мл/мин, получающие лекарственное средство Инбек, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с ламивудином, в том числе гематологической токсичности. При развитии новой нейтропении или анемии либо ее обострении показана коррекция дозы ламивудина в соответствии с инструкцией по применению ламивудина, чего невозможно достичь с помощью лекарственного средства Инбек. Применение Инбека следует прекратить и использовать отдельные компоненты для построения схемы лечения. Резистентность к препарату Поскольку рекомендованная для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки, применение препарата Инбек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Поскольку рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раз в сутки, одновременное применение препарата с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавиренцем, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Инбек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Инбек рекомендуется к применению за 2 часа до или через 6 часов после применения этих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство Инбек рекомендуется к применению за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении сопутствующего с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при сопутствующем лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, CLcr 45–59 мл/мин), рекомендуется также особое внимание. Врачу следует особо рассмотреть вопрос снижения дозы метформина. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство Инбек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин, за исключением случаев, когда коррекция дозы долутегравира показана вследствие лекарственного взаимодействия (см. раздел «Особенности применения»). Применение в период беременности или кормления грудью Лекарственное средство Инбек можно применять во время беременности только в случае клинической необходимости. Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 случаев применения) свидетельствует об отсутствии связи между применением долутегравира и возникновением врожденных пороков развития или токсичности для плода/новорожденного. У беременных, получавших абакавир, значительный объем данных (более 1000 случаев применения) также не указывает на тератогенность или фето-/неонатальную токсичность. Аналогичные данные (более 1000 случаев применения) имеются и для ламивудина. Относительно применения тройной комбинации во время беременности имеющиеся данные отсутствуют или ограничены (менее чем 300 беременностей). Два масштабных мониторинговых исследования результатов беременности (более 14000 беременностей) в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини, а также другие источники не свидетельствуют о повышенном риске возникновения дефектов нервной трубки после воздействия долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5−1 случай на 1000 новорожденных (0,05−0,1 %). Данные исследования Tsepamo показали отсутствие значимых различий в распространенности дефектов нервной трубки (0,11 %) среди младенцев, чьи матери получали долутегравир на момент зачатия (более 9400 случаев), по сравнению с принимавшими другие антиретровирусные схемы без долутегравира (0,11 %) или женщинами без ВИЧ (0,07 %). Исследование в Эсватини также показало одинаковую распространенность дефектов нервной трубки (0,08 %) среди младенцев от матерей, принимавших долутегравир на момент зачатия (более 4800 случаев), и среди женщин без ВИЧ (0,08 %). По данным Антиретровирусного регистра беременностей (APR), анализ более 1000 случаев применения долутегравира в I триместре, более 1000 случаев применения абакавира в I триместре и более 1000 случаев применения ламивудина в I триместре не выявил повышенного риска возникновения значимых врожденных пороков развития по сравнению с фоновым уровнем или с женщинами, инфицированными ВИЧ. Относительно тройной комбинации долутегравир + ламивудин + абакавир у беременных данные APR отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев в I триместре). В исследованиях репродуктивной токсичности на животных для долутегравира не выявлено неблагоприятного влияния на развитие, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови плода была приблизительно в 1,3 раза выше, чем концентрация в плазме крови матери. На данный момент недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорожденных. Исследования на животных с абакавиром показали токсическое воздействие на эмбрион и плод у крыс, но не у кроликов. Исследования на животных с ламивудином выявили повышение частоты ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс. Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. Дисфункция митохондрий Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью Долутегравир в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека (показано, что среднее соотношение концентраций долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Данных о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко кормящих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. На основе исследований более 200 пар матерей и младенцев, проходивших лечение по поводу ВИЧ, концентрация абакавира в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, была очень низкой (< 4 % от уровня концентрации в сыворотке крови матерей, кормящих грудью) и прогрессивно снижалась до неопределяемого уровня, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев. ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство Инбек не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Инбека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг) Рекомендуемая доза препарата для взрослых и детей составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Препарат не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которая не может быть уменьшена. Препарат является средством в виде таблетки с фиксированной дозой, который не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из назначенных действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств. Пропущенные дозы Пропущенную дозу препарата можно принять за 4 часа до назначенного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, нужно продолжить обычный режим применения. Пациенты пожилого возраста Данные о применении долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Нет данных о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировании, отличном от дозирования, назначаемого взрослым пациентам более молодого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Этой возрастной группе рекомендуется специальный уход ввиду возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменение гематологических параметров. Нарушение функции почек Препарат не рекомендован для применения пациентам с CLcr < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение лекарственного средства Инбек не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Детальный надзор требуется за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда–Пью – 5–6), включая мониторинг уровня абакавира в плазме крови пациентов по необходимости (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Способ применения Пероральное применение. Препарат можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 12 лет на данный момент не установлены. Передозировка Не установлено никаких особых симптомов или признаков острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме тех, которые содержатся в перечне побочных реакций. Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, где это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Инбека не существует. При передозировке пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя последнее не исследовано. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с протеинами плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа. Побочные реакции Краткий обзор профиля безопасности Клинические данные по безопасности препарата в настоящее время ограничены. Побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего и которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (из клинических исследований IIb–IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентах, принимавших комбинации долутегравира, абакавира и ламивудина и не получавших антиретровирусные препараты до этого), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %). Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпания), приведенные в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на гиперчувствительность к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть навсегда прекращено. Самой тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина, и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе). Побочные реакции, считающиеся как минимум связанными с лечением компонентами препарата из данных клинических исследований и пострегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных из клинических исследований фаз IIb–IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина. Разницы в тяжести любых побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было. Таблица 2 Резюме побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин в анализе сводных данных, полученных в ходе клинических испытаний фаз IIb–IIIb или пострегистрационного применения, и побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и в ходе пострегистрационного применения при их применении с другими антиретровирусными средствами Частота Побочная реакция Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто Нейтропения 1, анемия 1, тромбоцитопения 1 Очень редко Истинная эритроцитарная аплазия 1 Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») Нечасто Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения») Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия 1 Нечасто Гипертриглицеридемия, гипергликемия Очень редко Лактоацидоз 1 Со стороны психики Очень часто Бессонница Часто Необычные сновидения, депрессия, тревога 1, ночные кошмары, нарушения сна Нечасто Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе), паническая атака Редко Самоубийство (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе) Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение, сонливость, заторможенность 1 Очень редко Периферическая невропатия 1, парестезия 1 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Кашель 1, назальные симптомы 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, чувство дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия Редко Панкреатит 1 Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровня АЛТ/АСТ Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность 1, повышение уровня билирубина 2 Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Высыпания, зуд, алопеция 1 Очень редко Мультиформная эритема 1, синдром Стивенса–Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Артралгия 1, поражение мышц 1 (включая миалгию 1) Редко Рабдомиолиз 1 Общие расстройства Очень часто Общая слабость Часто Астения, лихорадка 1, недомогание 1 Лабораторные данные Часто Повышение уровня КФК, увеличение массы тела Редко Повышение уровня амилазы 1 1 Эта побочная реакция не была идентифицирована в клинических исследованиях фазы III для Инбека (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но была получена в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационном периоде после применения Инбека. 2 В сочетании с повышением трансаминаз. Описание отдельных побочных реакций Реакции гиперчувствительности Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или высыпания, с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 суток, хотя реакции вследствие применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Инбеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основе клинических данных. Терапию Инбеком или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя возобновлять позднее. Подробную информацию по ведению пациентов при возникновении подозрения на реакцию гиперчувствительности на Инбек см. в разделе «Особенности применения». Гиперчувствительность к долутегравиру Симптомы включали высыпания, системные изменения и иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Гиперчувствительность к абакавиру Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности приведены ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного применения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось не менее чем у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом. Почти все пациенты, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку и/или высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без высыпаний или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (см. таблицу 3). Таблица 3 Со стороны кожи Высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки ротовой полости Со стороны дыхательной системы Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность Прочие Лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция Со стороны психики/нервной системы Головная боль, парестезия Со стороны системы крови и лимфатической системы Лимфопения Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Миалгия, редко – миолиз, артралгия, повышенный уровень креатинфосфокиназы Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубиться с продолжением лечения, угрожать жизни пациента и в редких случаях быть летальными. Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, имевших только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира, и очень редко наблюдались у пациентов, которые повторно начали лечение без предыдущих симптомов гиперчувствительности (то есть пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира). Лактоацидоз Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило, связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»). Параметры метаболизма Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в том числе у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Синдром восстановления иммунного ответа У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа, однако время до начала заболевания было вариабельным, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Изменения в лабораторных показателях Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявлялось в первую неделю применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Также сообщалось о бессимптомном повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира. Коинфекция вирусом гепатита B или C В исследования фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был сходным с тем, который наблюдался у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B или C, хотя уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C для всех групп лечения. Дети Данные клинических исследований о применении препарата детям отсутствуют. С участием детей в возрасте от 12 до 17 лет исследовались отдельные компоненты лекарственного средства. Из-за ограниченного количества имеющихся данных о применении только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не выявлено дополнительных типов побочных реакций, помимо тех, которые наблюдались у взрослых пациентов. Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовались отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, которые ранее не получали антиретровирусную терапию и которые получали это лечение (данные на основе применения абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Не сообщалось о дополнительных типах побочных реакций, за исключением тех, что наблюдались у взрослых пациентов. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем. По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем; по 1 пластиковому флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

Эмкур Фармасьютикалс Лтд. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Плот № П-1 и П-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуне – 411 057, Махараштра, Индия.