Імуран 50 мг, таблетки

Я не могу выполнить этот перевод. Вы передали только заголовок инструкции, без самого текста секции, а просьба переводить медицинский документ с плейсхолдерами требует именно полного текста, который можно было бы сохранить без искажений. Если вы пришлёте текст секции целиком, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и без комментариев.

действующее вещество: азатиоприн; 1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромеллоза; макрогол 400.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой «ИМ 5».

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты, азатиоприн. Код АТХ L04A X01.

Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП – неактивен, но действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного захвата и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращения нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорируются в нуклеиновые кислоты, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата. Другие потенциальные механизмы действия включают подавление многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие чего – задержку пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа. Учитывая такой механизм действия, терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев. Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6-МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна по сравнению с 6-МП.

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана. Всасывание. Азатиоприн хорошо всасывается после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6‑МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47 % (27–80 %). Объем всасывания азатиоприна аналогичен по всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6‑МП после приема азатиоприна вариабелен и может быть различным в разных местах всасывания, при этом наибольший объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, меньший объем – в желудке, и еще меньший – в слепой кишке. Хотя исследований влияния приема пищи при лечении азатиоприном не проводили, были проведены исследования фармакокинетики 6‑МП, которые являются актуальными для азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6‑МП была примерно на 27 % ниже после приема пищи или молока по сравнению с воздержанием от пищи на ночь. 6‑МП нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм» и «Способ применения и дозы»). Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Способ применения и дозы»). После перорального приема [ 35 S]-азатиоприна максимальная радиоактивность в плазме крови наблюдается через 1–2 часа, после чего уменьшается с периодом полувыведения 4–6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, а отражает выведение из плазмы крови азатиоприна и [ 35 S]-содержащих метаболитов препарата. Вследствие быстрого и экстенсивного метаболизма азатиоприна лишь часть радиоактивности, измеренной в плазме крови, относится к неметаболизированному препарату. В исследованиях, в которых концентрацию азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови определяли после внутривенного введения азатиоприна, было установлено, что средний показатель T 1/2 в плазме крови для азатиоприна находится в диапазоне 6–28 минут, а средний показатель T 1/2 в плазме крови для 6-меркаптопурина — в диапазоне 38–114 минут после внутривенного введения препарата. Распределение. Объем распределения в состоянии равновесия азатиоприна неизвестен. Наблюдаемый средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонение) для 6‑МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6‑МП выводится по всему организму (а не только в печени). После внутривенного или перорального применения 6‑МП его концентрации в спинномозговой жидкости низкие или незначительные. Метаболизм. Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6‑МП и метилнитроимидазол под воздействием глутатион-S‑трансферазы. 6‑МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов, при этом ни один из ферментов не является преобладающим. Из-за сложного метаболизма подавление одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или тяжелой миелосупрессии. Преобладающими ферментами, ответственными за метаболизм 6‑МП или его последующих метаболитов, являются полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидаза (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой с образованием 8‑гидроксиазатиоприна, который может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими путями. Существуют доказательства того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном. Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ). Активность ТПМТ обратно пропорциональна эритроцитарной концентрации производных от 6‑МП нуклеотидов тиогуанина, при этом чем выше концентрации нуклеотидов тиогуанина, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина. Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллели – TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C – ответственны за снижение активности ТПМТ у 95 % пациентов. Примерно 0,3 % (1:300) пациентов имеют две нефункциональные аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или таковую, которую совершенно невозможно определить. Примерно 10 % пациентов имеют одну нефункциональную аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или средней активности ТПМТ, и 90 % пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также существует группа пациентов (примерно 2 %), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным (см. раздел «Особенности применения»). Выведение. Через 24 часа после перорального приема 100 мг 35 S‑азатиоприна 50 % радиоактивности выводились с мочой и 12 % – с калом. Азатиоприн в основном выводится с мочой в виде неактивного окисленного метаболита 6-тиомочевой кислоты. Менее 2 % выводились с мочой в виде азатиоприна или 6‑МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с общим клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6‑МП и его период полураспада составляют 191 мл/мин/м 2 и 0,9 часа соответственно. Также в моче обнаруживается 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол как менее значительный продукт экскреции. Это, вероятно, свидетельствует о том, что азатиоприн исключительно расщепляется путем нуклеофильной атаки в 5-позиции кольца нитроимидазола с образованием 6-меркаптопурина и 1-метил-4-нитро-5-(S-глутатионил)имидазола. Небольшая доля препарата может расщепляться между атомом S и пуриновым кольцом. Лишь небольшое количество введенного азатиоприна выводится в неметаболизированной форме с мочой. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. «Способ применения и дозы»). Дети с избыточной массой тела. Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну разделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентиля. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6‑МП, и дозирование рассчитывалось на основе площади поверхности тела ребенка. Средний показатель AUC (0‑ ¥ ) 6‑MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза меньше, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиля. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за ответом на лечение у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность. Исследования азатиоприна не показали различий в фармакокинетике 6‑МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за недостатка данных об активных метаболитах азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа. Печеночная недостаточность. Исследование азатиоприна проводилось с участием трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что воздействие 6‑меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением печеночной функции необходимо учитывать возможность снижения дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Как иммуносупрессивный антиметаболит отдельно или чаще с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ. Терапевтический эффект может становиться очевидным только через несколько недель или месяцев и может включать стероидсберегающий эффект, снижающий токсичность, связанную с высокими дозами и длительным применением кортикостероидов. В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами и процедурами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек. Для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) (болезни Крона или язвенного колита) умеренной или тяжелой степени у пациентов, которым требуется лечение кортикостероидами, у пациентов, которые не переносят кортикостероиды, или у пациентов, заболевание которых рефрактерно к другим вариантам стандартного лечения первой линии. В качестве монотерапии или чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими препаратами и процедурами для клинического улучшения (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) у части пациентов при таких заболеваниях: - тяжелый ревматоидный артрит; - системная красная волчанка; - дерматомиозит и полимиозит; - аутоиммунный хронический активный гепатит; - вульгарная пузырчатка; - узелковый полиартериит; - аутоиммунная гемолитическая анемия; - хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. - рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз.

Имуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину. Особые меры безопасности. Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, не покрытыми пленочной оболочкой, должны соблюдать инструкцию по обращению с цитотоксическими препаратами согласно местным рекомендациям и/или требованиям. Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, нет. Имуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, поэтому при сохранении целостности оболочки не нужно принимать дополнительных мер предосторожности при обращении с препаратом. Утилизация. Таблетки Имурана следует утилизировать согласно существующим местным нормативным требованиям к утилизации опасных веществ.

Еда, молоко и молочные продукты. Приём азатиоприна с пищей может несколько уменьшить системную экспозицию, однако маловероятно, что это имеет клиническое значение (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу (фермент, который метаболизирует 6-меркаптопурин), что может привести к снижению концентрации 6-меркаптопурина в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Вакцины. Иммуносупрессивная активность Имурана может оказывать атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин пациентам не рекомендуется по меньшей мере ещё 3 месяца после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Особенности применения»). Возможен ослабленный ответ на неживые вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину против гепатита В при введении её пациентам, которые получали комбинацию азатиоприна и кортикостероидов. По данным небольшого клинического исследования, было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на азатиоприн. Рибавирин. Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению производства активных нуклеотидов 6‑тиогуанина. При одновременном приёме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжёлой миелосупрессии; поэтому их одновременный приём не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика: Метаболизм» и «Особенности применения»). Цитостатики/миелосупрессоры (см. раздел «Особенности применения»). По возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Есть сообщения о возникновении серьёзных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазола). Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ. Предполагается также, что циметидин и индометацин могут оказывать миелосупрессивный эффект, который будет усиливаться при одновременном применении азатиоприна. Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы. Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6‑тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6‑тиомочевую кислоту. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и/или тиопуринола с 6‑меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25 % от обычных (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Учитывая данные доклинических исследований, другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут продлевать действие азатиоприна, что, возможно, приводит к усилению супрессии костного мозга. Одновременное применение не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для определения адекватного снижения дозы азатиоприна. Аминосалицилаты. Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приёме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»). Метотрексат. Метотрексат (20 мг/м 2 перорально) повышал AUC 6‑меркаптопурина примерно на 31 % и метотрексат (2 или 5 г/м 2 внутривенно) повышал AUC 6‑меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. Таким образом, при приёме азатиоприна вместе с высокими дозами метотрексата необходимо регулировать дозирование для поддержания надлежащего уровня лейкоцитов в крови. Инфликсимаб. Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, наблюдается временное повышение уровней нуклеотида 6-тиогуанина (активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, которое возвращается к предыдущим значениям через 3 месяца. Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. Существуют клинические доказательства того, что азатиоприн является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов, таких как курare, d-тубокурарин и панкурониум. Экспериментальные данные подтверждают, что азатиоприн проявляет обратный эффект на нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими агентами, такими как d-тубокурарин, и демонстрируют, что азатиоприн усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризующими агентами, такими как сукцинилхолин (см. раздел «Особенности применения»). Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства. Антикоагулянты. Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при их приёме вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Таким образом, при одновременном приёме антикоагулянтов с азатиоприном рекомендуется тщательно проводить коагуляционные пробы.

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию у пациента с подавленным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами не менее чем через 3 месяца после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мониторинг. Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения. Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и уменьшить поддерживающую дозировку до минимальной, достаточной для получения клинического ответа. Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном каждую неделю или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раз в месяц, в крайнем случае – не менее 1 анализа в 3 месяца. При первых признаках патологического ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения. Пациенты, получающие Имуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратима, если быстро прекратить прием азатиоприна. Азатиоприн – гепатотоксичный препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования функции печени. Для пациентов с предшествующим заболеванием печени или тех, кто получает другую потенциально гепатотоксичную терапию, рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи. Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть необычно повышенная чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга после начала лечения Имураном. Эти явления могут усугубляться при одновременном назначении препаратов, подавляющих ТПМТ, например олсалазина, месалазина или сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между снижением активности ТПМТ и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови пациента. Возможно, возникнет необходимость в снижении дозировки азатиоприна при его приеме одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупрессоры»). Пациенты с вариантом NUDT15. Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при применении обычных доз тиопуринов. Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность и составляет приблизительно 10 % у жителей Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0,2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови. Гиперчувствительность. Пациентам с подозрением на реакцию повышенной чувствительности к 6-меркаптопурину в анамнезе не следует применять его пролекарство азатиоприн и наоборот, если только у пациента не подтверждена гиперчувствительность к определенному препарату, вызвавшему такую реакцию, и не исключена повышенная чувствительность к другим препаратам путем проведения аллергологических тестов. Лактоза. Имуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат. Почечная и/или печеночная недостаточность. Необходимо быть осторожными при приеме азатиоприна пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения начальной дозировки для таких пациентов и тщательно следить за гематологическим ответом (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Синдром Леша − Найхана. Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран не является полезным для пациентов с дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромом Леша − Найхана). Таким образом, учитывая нарушение метаболизма у таких пациентов, не рекомендуется назначать им Имуран. Мутагенность. Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, лечившихся Имураном, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, исчезавшие со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, лечившихся Имураном. За исключением очень редких случаев, никаких имеющихся признаков физических нарушений у потомков пациентов, лечившихся Имураном, выявлено не было (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект. Канцерогенность (см. «Побочные реакции»). Повышенный риск возникновения лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ, увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, включая азатиоприн. Этот риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным назначаемым препаратом. Есть сообщения о том, что отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному регрессу лимфопролиферативного расстройства. Таким образом, схему лечения, сочетающую несколько иммуносупрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, иногда с летальным исходом. Комбинация нескольких иммуносупрессантов, применяемых одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ). Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск чрезмерного угнетения иммунной системы, поэтому терапию Имураном нужно проводить в минимальных эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи, следует ограничить воздействие солнечного света и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты. Пациенты с ревматоидным артритом, ранее лечившиеся алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т. д.), могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии при лечении азатиоприном. Поступали сообщения о печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфоме, когда азатиоприн применяли отдельно или в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли или другими иммуносупрессантами. Хотя большинство зарегистрированных случаев наблюдалось у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, были также зарегистрированы случаи за пределами этой популяции больных (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, и может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительным заболеванием кишечника, поэтому существует потенциальная вероятность повышенной склонности к развитию такого состояния при применении азатиоприна. Если САМ диагностируется или подозревается, то как можно раньше следует оценить состояние пациента и начать лечение, а применение азатиоприна следует прекратить. Врачи должны следить за симптомами инфекций, таких как ВЭБ и цитомегаловирусная инфекция, поскольку они являются известными факторами развития САМ. Инфекции, вызванные вирусом varicella zoster (см. раздел «Побочные реакции»). Инфекции, вызванные вирусом varicella zoster (ветряная оспа или herpes zoster), могут становиться более тяжелыми во время лечения иммуносупрессантами. Следует быть осторожными, и перед назначением иммуносупрессантов необходимо проверить, перенес ли пациент заболевания, вызванные вирусом varicella zoster. Для этого будет полезным серологическое тестирование перед началом лечения. В случае отсутствия в анамнезе воздействия этого вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster. В случае наличия воздействия вируса необходимо принять меры предосторожности, чтобы избежать развития ветряной оспы или опоясывающего герпеса у пациента, и решить вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином varicella zoster. При инфицировании вирусом varicella zoster следует принять необходимые меры, включающие противовирусную и поддерживающую терапию. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. У больных, лечившихся азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии – оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, и провести соответствующее исследование для установления диагноза (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатит B (см. раздел «Побочные реакции»). Носители гепатита B (определенные как пациенты, положительные на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) более шести месяцев) или пациенты с документально подтвержденной инфекцией ВГВ в анамнезе, получающие иммуносупрессанты, имеют риск реактивации репликации ВГВ с бессимптомным повышением уровней ДНК ВГВ и АЛТ в сыворотке крови. Следует рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическое лечение пероральными препаратами против ВГВ. Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. Необходима особая осторожность, когда азатиоприн применяют одновременно с препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу, такими как атракурий, рокуроний, цизатракурий или суксаметоний (также известный как сукцинилхолин) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, что перед операцией они должны сообщить анестезиологу о лечении азатиоприном.

Фертильность. Специфическое влияние лечения азатиоприном на фертильность человека неизвестно. Беременность. Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду. Имуран не следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата. Свидетельства о тератогенности Имурана для человека неоднозначны. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врождённым дефектам различной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнёрам, если хотя бы один из них лечится Имураном. Мутагенность. Хромосомные аномалии, исчезавшие со временем, наблюдались в лимфоцитах потомства пациентов, получавших препарат Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких имеющихся признаков физических нарушений у потомства пациентов, получавших препарат Имуран, выявлено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и длинноволновым ультрафиолетовым светом наблюдался синергический кластогенный эффект (см. раздел «Особенности применения»). Есть сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца. У некоторого количества новорождённых, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и/или тромбоцитопения. Поэтому исключительное внимание следует уделять контролю состояния крови у женщин в период беременности. По возможности, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может навредить плоду. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют беременной или пациентка забеременела во время лечения, её следует предупредить о потенциальных рисках для плода. Кормление грудью. У женщин, которые кормят грудью во время лечения азатиоприном, в молозиве и грудном молоке обнаруживается 6-меркаптопурин. Согласно имеющимся данным, уровень экскреции в грудное молоко низкий. Учитывая ограниченные имеющиеся данные, риск для новорождённых/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключён. Женщинам, принимающим азатиоприн, рекомендуется воздерживаться от кормления грудью, если только польза не превышает потенциальные риски. Если принято решение кормить грудью, то, поскольку 6-меркаптопурин является сильным иммуносупрессантом, следует тщательно контролировать состояние младенца, получающего грудное молоко, на предмет возникновения признаков иммуносупрессии, лейкопении, тромбоцитопении, гепатотоксичности, панкреатита или других симптомов воздействия 6-меркаптопурина.

Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет, и оно не может быть предсказано с учётом фармакологических особенностей препарата.

Общее замечание. Если невозможно пероральное применение, то парентерально азатиоприн можно вводить только путём внутривенных инъекций, однако введение таким путём необходимо прекратить сразу после восстановления возможности перорального применения. Специалистам следует обратиться к специализированной медицинской литературе для получения инструкций по клиническому применению в отдельных случаях. Применение взрослым. Дозы при трансплантации. В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма перорально или внутривенно. Поддерживающая доза составляет 1–4 мг/кг массы тела в сутки, и её следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности. Данные исследований свидетельствуют, что терапию азатиоприном следует проводить неопределённо долго, даже при применении низких доз, из-за риска отторжения трансплантата. Дозы для лечения рассеянного склероза. Рекомендованная доза для лечения рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза составляет 2–3 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма. Для достижения эффективности лечения может потребоваться более года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения. Дозы при других заболеваниях. Начальная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела в сутки, и её следует корректировать в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности. При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяцев лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана. Однако для пациентов с воспалительным заболеванием кишечника можно рассматривать продолжительность лечения в течение не менее 12 месяцев, а ответ на лечение может не быть клинически видимым от трёх до четырёх месяцев после начала лечения. Поддерживающая доза может находиться в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.

Дозы при трансплантации. Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие же, как для взрослых. Дозы при других заболеваниях. Способ применения и дозы такие же, как для взрослых. Дети с избыточной массой тела. Детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»). Применение пациентам пожилого возраста. Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют, что частота побочного действия у больных пожилого возраста, получающих Имуран, не отличается от такой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за функцией почек и печени и снижать дозировку в случае возникновения недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной недостаточностью. Применение пациентам с печеночной недостаточностью»). Применение пациентам с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции почек. Состояние пациентов следует контролировать на предмет возникновения дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции печени, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку нарушение функции печени может привести к уменьшению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени. Состояние пациентов следует контролировать на предмет возникновения дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола, и азатиоприна необходимо применять только 25 % обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с дефицитом тиопурин S‑метилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его в нормальных дозировках и в целом нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторые из них могут нуждаться в снижении дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с вариантом NUDT15. Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»). Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения азатиоприном можно рассмотреть целесообразность проведения генотипического тестирования на варианты NUDT15. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови. Способ применения. Для перорального применения. Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. В начале применения азатиоприна некоторые пациенты испытывают тошноту. При пероральном применении тошноту можно облегчить путем приема таблеток после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может уменьшить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Азатиоприн следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Симптомы: Инфекции неустановленной этиологии, появление язв в горле, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки Имурана, что является результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9–14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о больном, который принял разовую дозу 7,5 г азатиоприна, что немедленно вызвало тошноту, рвоту и диарею с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушения функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями. Лечение: Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия вместе с переливанием крови при необходимости. Активные мероприятия (например, применение активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприном, если они не будут предприняты в течение 60 минут после его приёма. Проводится поддерживающая терапия в соответствии с клиническим состоянием и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений. Терапевтическая ценность диализа для пациентов, принявших чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.

Наиболее важные побочные реакции включают угнетение костного мозга, которое чаще всего проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; угрожающее жизни поражение печени, гиперчувствительность, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, < 1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10 000, < 1/1000), очень редко ( < 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессорами. Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции в других популяциях пациентов. Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом, после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, получающих Имуран в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами varicella zoster, herpes zoster, гепатита В и другими инфекционными агентами (см. раздел «Особенности применения»).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (включая кисты и полипы) Редко: новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды), рак шейки матки in situ, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно: печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома (см. раздел «Особенности применения»). Риск развития неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ, увеличивается у больных, получающих иммуносупрессивные препараты, особенно у пациентов после трансплантации, получающих интенсивное лечение. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться минимальными эффективными дозами. Повышение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, получающих иммуносупрессивные препараты, по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Имеются единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированных с хромосомными аберрациями).

Кровь и лимфатическая система Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения. Часто: тромбоцитопения. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, эритроидная гипоплазия. Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и в целом обратимым угнетением костного мозга, которое чаще всего проявляется в виде лейкопении, иногда – в виде анемии и тромбоцитопении, редко – в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Это особенно характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например для тех, у кого наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это относится к пациентам, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола. При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластная анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система Нечасто: реакции гиперчувствительности. Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, периодически наблюдались после применения азатиоприна в виде таблеток и инъекций. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, узловатую эритему, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. «Гепатобилиарная система» ниже). Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали снова. В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии обеспечивает выздоровление. При других значительных патологических изменениях в организме были единичные сообщения о летальных исходах. После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном следует тщательно взвесить на индивидуальной основе.

Легкие и органы грудной клетки Очень редко: обратимый пневмонит.

Пищеварительный тракт Часто: тошнота. Нечасто: панкреатит. Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у пациентов после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника. У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может уменьшить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, находившихся на иммуносупрессивной терапии. Однако этиология установлена не была, и одной из причин может быть применение высоких доз кортикостероидов. Тяжелая диарея, которая восстанавливалась при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным средством, должна учитываться при лечении таких пациентов. При лечении азатиоприном сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы возобновлялись.

Гепатобилиарная система Нечасто: холестаз и нарушение функции печени. Редко: угрожающее жизни поражение печени. На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушения функции печени, обычно обратимых после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. «Иммунная система» выше). Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть угрожающее жизни поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоидов, пурпуру печени, венookклюзивное состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени. Гепатотоксичность может проявляться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани Редко: алопеция. Неизвестно: синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), светочувствительность. Потеря волос наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.

Исследования Нечасто: отклонения от нормы функциональных тестов печени. Другие побочные реакции, в частности: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Дети Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия. или