Імікерадерм 50 мг/г, крем

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМИКЕРАДЕРМ ®

действующее вещество: имихимод; 1 г крема содержит 50 мг имихимода. 1 саше содержит 12,5 мг имихимода в 250 мг крема (5 %); вспомогательные вещества: кислота изостеариновая, спирт бензиловый, парафин белый мягкий (стабилизированный бутилгидрокситолуолом E 321), спирт цетиловый, спирт стеариловый, полисорбат 60, сорбитан стеарат тип I, глицерин, метилпарагидроксибензоат (E 218), пропилпарагидроксибензоат (E 216), ксантановая камедь, вода очищенная.

Крем. Основные физико-химические свойства: гомогенный крем от белого до желтоватого цвета.

Химиотерапевтические средства для местного применения. Противовирусные средства. Код АТХ D06B B10.

Имихимод является модификатором иммунного ответа. Исследования насыщенного связывания позволяют предположить наличие мембранных рецепторов для имихимода на соответствующих иммунных клетках. Имихимод не обладает прямой противовирусной активностью. В моделях на животных имихимод эффективен против вирусных инфекций и действует как противоопухолевый агент, главным образом индуцируя синтез альфа-интерферона и других цитокинов. Повышение системного уровня альфа-интерферона и других цитокинов после местного нанесения имихимода было продемонстрировано в процессе фармакокинетического исследования. Клиническая эффективность. Эффективность применения имихимода 3 раза в неделю в течение одного или двух курсов по 4 недели каждый, разделенных 4-недельным периодом без лечения, изучали в двух двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. У пациентов были наличествующие клинически типичные, видимые, дискретные, негиперкератотические, негипертрофические поражения актинического кератоза на лысеющей коже головы или на лице, в пределах смежной зоны лечения по 25 см 2. Проведено лечение 4–8 поражений актиническим кератозом. Полная скорость очищения (имихимод минус плацебо) для комбинированных исследований составила 46,1 % (95 % ДИ: 39,0 %–53,1 %). Данные двух комбинированных обсервационных исследований за один год указывают на частоту рецидивов у 27 % (35/128 пациентов) у тех пациентов, у которых исчезли клинические признаки после одного или двух курсов лечения. Частота рецидивов для отдельных поражений составила 5,6 % (41/737). Соответствующие показатели рецидивов в группе плацебо составили 47 % (8/17 пациентов) и 7,5 % (6/80 поражений). В двух открытых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях сравнивали эффекты имихимода и диклофенака для местного применения при длительном применении в лечении пациентов с актиническим кератозом, а именно, риск прогрессирования в in situ или инвазивную плоскоклеточную карциному (ПКК). Лечение проводилось согласно официальным рекомендациям. Если обработанный участок актинического кератоза не очищался от поражений полностью, можно было начинать дополнительные циклы лечения. Дальнейшее наблюдение за всеми пациентами осуществляли до выхода из исследования или до 3 лет после рандомизации. Результаты получены из метаанализа обоих исследований. Всего в эти исследования было включено 482 пациентов, из которых 481 пациент получил исследуемое лечение, из них 243 пациентов лечились имихимодом и 238 пациентов – диклофенаком для местного применения. Зона лечения актинического кератоза была расположена на облысевшей коже головы или на лице со смежным участком примерно 40 см², до начала терапии медианное количество клинически типичных поражений актиническим кератозом в обеих группах лечения составило 7. В течение трехлетнего периода исследования имеется клинический опыт в отношении 90 пациентов, получивших 3 или более курсов лечения имихимодом, и 80 пациентов, получивших 5 и более курсов лечения имихимодом. Что касается первичной конечной точки гистологического прогрессирования, то в целом у 13 из 242 пациентов (5,4 %) из группы имихимода и у 26 из 237 пациентов (11,0 %) из группы диклофенака было выявлено гистологическое прогрессирование до in situ или до инвазивной ПКК в течение 3 лет; разница составила -5,6 % (95 % ДИ: -10,7 %–0,7 %). При этом у 4 из 242 пациентов (1,7 %) из группы имихимода и у 7 из 237 пациентов (3,0 %) из группы диклофенака было выявлено гистологическое прогрессирование до инвазивной ПКК в течение трехлетнего периода. В целом у 126 из 242 пациентов, применявших имихимод (52,1 %), и у 84 из 237 пациентов, применявших диклофенак для местного применения (35,4 %), выявлено полное клиническое очищение обработанного участка актинического кератоза на 20 неделе (то есть примерно через 8 недель после окончания первоначального цикла лечения); разница составила 16,6 % (95 % ДИ: 7,7 %–25,1 %). Рецидивы поражений актиническим кератозом оценивали у тех пациентов, у которых произошло полное клиническое очищение обработанного участка. В этих исследованиях рецидивом считалось, если у пациента наблюдался хотя бы один очаг поражения актиническим кератозом на полностью очищенном участке, соответственно чему повторное поражение могло быть поражением, возникшим в том же месте, что и ранее очищенное поражение, или новым выявленным поражением в любом месте обработанного участка актинического кератоза. Риск рецидива поражений актиническим кератозом на обработанном участке (как определено выше) до 12 месяца составил 39,7 % (50 из 126 пациентов) для пациентов, применявших имихимод, по сравнению с 50,0 % (42 из 84 пациентов) для пациентов, применявших диклофенак для местного применения (разница составила -10,3 % [95 % ДИ: -23,6 %–3,3 %]); а до 36 месяца – 66,7 % (84 из 126 пациентов) для пациентов, применявших имихимод, и 73,8 % (62 из 84 пациентов) для пациентов, применявших диклофенак для местного применения (разница составила -7,1 % [95 % ДИ: -19,0 %–5,7 %]). Для пациента с рецидивом поражений актиническим кератозом (как определено выше) на полностью очищенном участке вероятность повторного полного очищения поражений после дополнительного курса лечения с применением имихимода составила 80 % по сравнению с вероятностью примерно 50 % при проведении повторного курса лечения диклофенаком для местного применения. Дети. Зарегистрированное показание к применению, актинический кератоз, обычно не наблюдается у детей и поэтому не изучалось. Крем, содержащий имихимод, оценивали в четырех рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях у детей в возрасте от 2 до 15 лет с контагиозным моллюском (имихимод n = 576, плацебо n = 313). Эти исследования не смогли продемонстрировать эффективность имихимода в любой из исследуемых схем лечения (3 раза/неделю в течение ≤16 недель и 7 раз/неделю в течение ≤ 8 недель).

При местном применении у человека абсорбируется через кожу менее 0,9 % однократной дозы меченого радиоизотопами имихимода. Небольшое количество лекарственного средства, абсорбировавшееся в системный кровоток, быстро выводилось с мочой и с калом в соотношении примерно 3:1. После однократного или многократного местного применения предел количественного определения лекарственного средства (> 5 нг/мл) в сыворотке крови не был достигнут. Системное воздействие (чрезкожное проникновение) рассчитывалось по восстановлению углерода-14 [ 14 C] из имихимода в моче и фекалиях. Минимальная системная абсорбция имихимода из 5 % крема через кожу 58 пациентов с актиническим кератозом наблюдалась при применении 3 раза в неделю в течение 16 недель. Степень чрескожной абсорбции между первой и последней дозами этого исследования существенно не менялась. Максимальная концентрация лекарственного средства (C max ) в сыворотке крови на конец 16 недели достигалась между 9 и 12 часами после нанесения и составила 0,1, 0,2 и 1,6 нг/мл при нанесении на кожу лица (12,5 мг, 1 саше для разового использования), кожу головы (25 мг, 2 саше) и кисти рук (75 мг, 6 саше) соответственно. Площадь поверхности применения не контролировалась в группах нанесения на кожу головы и кисти рук/руки. Пропорциональности дозы не наблюдалось. Очевидный период полувыведения примерно в 10 раз превышал 2-часовой период полувыведения, обнаруженный после подкожного введения в предыдущем исследовании, что предполагает длительное удержание лекарственного средства в коже. Выведение с мочой у этих пациентов составило менее 0,6 % от примененной на 16 неделе дозы. Дети. Были изучены фармакокинетические свойства имихимода после однократного и многократного местного применения у детей с контагиозным моллюском (КМ). Данные системного воздействия показали, что степень абсорбции имихимода после нанесения на пораженную контагиозным моллюском кожу детей в возрасте 6 – 12 лет была низкой и сопоставимой с таковой у здоровых взрослых и взрослых с контагиозным моллюском. У младших пациентов в возрасте 2 – 5 лет абсорбция на основе значений C max была выше по сравнению со взрослыми. Клинические характеристики.

Крем применяют для местного лечения: • актинического кератоза (АК) без признаков гипертрофии и гиперкератоза, с типичным клиническим течением, на лице или коже головы у взрослых пациентов с нормально функционирующей иммунной системой, когда размер или количество поражений ограничивает эффективность и/или целесообразность применения криотерапии, а другие методы местного лечения противопоказаны или менее целесообразны.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия не проводились. Это относится также к исследованиям с лекарственными средствами, угнетающими иммунную систему. Взаимодействия с лекарственными средствами для системного применения будут ограничиваться минимальной абсорбцией через кожу кремов на основе имихимода. С учетом иммуностимулирующих свойств крем, содержащий имихимод, следует с осторожностью применять пациентам, принимающим лекарственные средства, угнетающие иммунную систему (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать попадания крема в глаза, на губы и в ноздри. Имихимод может усиливать воспалительные процессы кожи. Крем следует с осторожностью применять пациентам с аутоиммунными заболеваниями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо рассматривать соотношение пользы лечения имихимодом для этих пациентов и риска, связанного с возможностью обострения аутоиммунного заболевания. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам после трансплантации органов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассматривать соотношение пользы лечения имихимодом для этих пациентов и риска, связанного с возможностью отторжения органа или реакции трансплантат против хозяина. Лечение с применением крема, содержащего имихимод, не рекомендуется, пока кожа не заживет после предыдущего медикаментозного или хирургического лечения. Нанесение на пораженную кожу может привести к повышению системной абсорбции имихимода, что приведет к повышению риска побочных реакций (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»). Не рекомендуется использование окклюзионной повязки во время лечения кремом, содержащим имихимод. В редких случаях возможны сильные местные воспалительные реакции, в том числе мокнутие или эрозия, которые могут возникнуть только после нескольких нанесений крема, содержащего имихимод. Местные воспалительные реакции могут сопровождаться или даже предшествовать системным признакам и симптомам, напоминающим грипп, включая недомогание, повышение температуры тела, тошноту, миалгию и озноб. Следует рассмотреть целесообразность прекращения применения лекарственного средства. Имихимод следует с осторожностью применять пациентам со сниженным гематологическим резервом (см. раздел «Побочные реакции»). Если поражения клинически атипичны для актинического кератоза или имеется подозрение на злокачественное новообразование, следует провести биопсию для определения соответствующего лечения. Оценку результатов применения имихимода в лечении актинического кератоза на веках, в ноздрях или ушах либо на красной кайме губ не проводили. Имеются очень ограниченные данные о применении имихимода для лечения актинического кератоза в других анатомических областях, кроме лица или кожи головы. Имеющиеся данные о лечении актинического кератоза в подмышечной области и на кистях рук не подтверждают эффективность, поэтому такое лечение не рекомендуется. Имихимод не рекомендуется для лечения актинических поражений с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, наблюдаемых при роговой кератоме. Во время лечения и до полного выздоровления пораженная кожа, вероятно, будет значительно отличаться от здоровой кожи. Местные кожные реакции частые, но их интенсивность обычно снижается в ходе лечения или они исчезают после прекращения лечения кремом, содержащим имихимод. Существует зависимость между степенью полного очищения и интенсивностью местных кожных реакций (например, эритема). Эти местные кожные реакции могут быть связаны со стимуляцией местной иммунной реакции. Если это необходимо в связи с дискомфортом пациента или интенсивностью местных реакций кожи, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Лечение кремом, содержащим имихимод, можно возобновить после ослабления кожных реакций. Каждый период лечения не должен превышать 4 недель с учетом пропущенных доз или периодов отдыха. Клинический результат лечения можно оценить после восстановления обработанной кожи примерно через 4 – 8 недель после окончания лечения. Отсутствует клинический опыт применения крема, содержащего имихимод, для лечения пациентов с ослабленным иммунитетом. Информация о повторной обработке очагов поражения актиническим кератозом, которые очистились после одного или двух курсов лечения, а затем вновь появились, приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы». Данные открытого клинического исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с более чем восемью поражениями актиническим кератозом наблюдалось снижение частоты случаев полного очищения кожи по сравнению с пациентами, имеющими менее восьми поражений. Участки кожи, подлежащие лечению, следует защищать от солнечных лучей. Имихимод ® содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат (E 218 и E 216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные). Имихимод ® содержит цетиловый спирт и стеариловый спирт, которые могут вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит). Имихимод ® содержит бензиловый спирт, который может вызывать аллергические реакции и незначительное местное раздражение. Имихимод ® содержит бутилгидрокситолуол (E 321), который может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.

Беременность. Клинические данные о применении имихимода в период беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом вредном влиянии на течение беременности, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Необходима осторожность при назначении препарата женщинам в период беременности. Кормление грудью. Поскольку имихимод выявляют в сыворотке крови после однократного и многократного местного нанесения в количестве, меньшем предела количественного определения (> 5 нг/мл), нет специфических рекомендаций по применению лекарственного средства в период кормления грудью.

Лекарственное средство Имикерадерм ®, крем, не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Дозирование. Лечение должен начинать и контролировать врач. Крем, содержащий имихимод, следует наносить три раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу) в течение 4 недель, перед сном и оставлять на коже в течение примерно 8 часов. Следует нанести достаточное количество крема, чтобы покрыть участок лечения. После 4-недельного периода без лечения необходимо оценить очищение от актинического кератоза. Если сохраняются какие-либо поражения, лечение следует повторить еще в течение четырех недель. Максимальная рекомендуемая доза – одно саше. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если возникают интенсивные местные воспалительные реакции (см. раздел «Особенности применения»), или если наблюдается инфекция в месте лечения. В последнем случае следует принять соответствующие меры. Каждый период лечения не должен превышать 4 недель с учетом пропусков доз или отдыха. Если при последующем обследовании примерно через 8 недель после последнего четырехнедельного курса лечения отсутствует полное очищение обработанного участка, можно рассмотреть целесообразность дополнительного четырехнедельного курса лечения с применением лекарственного средства Имикерадерм ®. Рекомендуется другая терапия, если выявляется недостаточный ответ обработанного(-ых) поражения (поражений) на лекарственное средство Имикерадерм ®. Очаги поражения актиническим кератозом, которые очистились после одного или двух курсов лечения и впоследствии вновь появились, можно повторно обработать кремом Имикерадерм ® в течение одного или двух дополнительных курсов после перерыва в лечении продолжительностью не менее 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае пропуска дозы пациенту следует нанести крем сразу, как он/она вспомнит, и дальнейшее лечение следует продолжать по обычному графику. Однако крем нельзя наносить более одного раза в день. Способ применения. Перед нанесением крема, содержащего имихимод, пациенту следует вымыть участки, подлежащие лечению, мягким мылом и водой и тщательно их высушить. Крем следует нанести в количестве, достаточном чтобы покрыть всю подлежащую лечению область. Крем следует втирать в подлежащую лечению область до полного впитывания. Крем следует наносить перед сном и оставлять на коже примерно на 8 часов. В это время следует избегать приема душа или ванны. По истечении указанного срока крем необходимо смыть теплой водой с мягким мылом. Нельзя повторно использовать лекарственное средство из ранее открытого саше. До и после нанесения крема необходимо тщательно вымыть руки теплой водой с мылом. Дети. Не применяется детям в возрасте до 18 лет. Нет данных о применении имихимода детям и подросткам по утвержденным показаниям. Имикерадерм ® не следует применять детям с контагиозным моллюском в связи с недостаточной эффективностью для этого показания (см. раздел «Фармакодинамика»).

При местном применении системная передозировка крема, содержащего имихимод, маловероятна из-за минимальной абсорбции через кожу. Исследования на кроликах показали, что летальная доза при местном применении составляет более 5 г/кг. Длительная передозировка кремом, содержащим имихимод, при местном применении может вызвать тяжелые местные кожные реакции. После случайного проглатывания возможны тошнота, рвота, головная боль, миалгия и лихорадка, однако для этого следует однократно принять 200 мг имихимода, что соответствует содержанию примерно 16 саше. Наиболее клинически серьезной побочной реакцией после многократного перорального приема доз ≥ 200 мг была артериальная гипотензия, которая прошла после пероральной и внутривенной инфузионной терапии.

а) Общее описание: В основных исследованиях применения препарата 3 раза в неделю до 2 курсов каждый по 4 недели 56 % пациентов, получавших лечение имихимодом, сообщили о по меньшей мере одной побочной реакции. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, имевшие вероятную или возможную причинно-следственную связь с кремом, содержащим имихимод, были реакции в области нанесения (22 % пациентов, получавших лечение имихимодом). Пациенты, применявшие имихимод, сообщали также о некоторых системных побочных реакциях, включая миалгию (2 %). Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III по актиническому кератозу с участием 252 пациентов, применявших крем на основе имихимода, представлены ниже. Считается, что эти побочные реакции как минимум имеют возможную причинно-следственную связь с лечением имихимодом. б) Побочные реакции в виде таблицы: Побочные реакции по частоте классифицируют как очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечастые (от ≥ 1/100 до < 1/100). Информация о побочных реакциях, которые возникали в клинических исследованиях реже, не приведена. Инфекционные заболевания и паразитарные поражения. Инфекционные заболевания: нечастые – пустулы; нечастые – ринит; нечастые – грипп. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия – нечастые. Со стороны обмена веществ и расстройств питания: анорексия – частые. Со стороны психики: депрессия – нечастые. Со стороны нервной системы: головная боль – частые. Со стороны органов зрения: раздражение конъюнктивы – нечастые; отек век – нечастые. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: заложенность носа – нечастые; фарингolaryngeальная боль – нечастые. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – частые; диарея – нечастые. Со стороны кожи и подкожных тканей: актинический кератоз – нечастые; эритема – нечастые; отек лица – нечастые; язвы на коже – нечастые. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительных тканей: миалгия – частые; артралгия – частые; боль в конечностях – нечастые. Системные нарушения и явления в месте нанесения: зуд в месте нанесения – очень частые; боль в месте нанесения – частые; ощущение жжения в месте нанесения – частые; раздражение в месте нанесения – частые; эритема в месте нанесения – частые; реакция в месте нанесения – частые; кровотечение в месте нанесения – нечастые; папулы в месте нанесения – нечастые; парестезия в месте нанесения – нечастые; утомляемость – частые; повышение температуры тела – нечастые; астения – нечастые; озноб – нечастые; дерматит в месте нанесения – нечастые; выделения в месте нанесения – нечастые; повышенная чувствительность места нанесения – нечастые; отек в месте нанесения – нечастые; образование корок в месте нанесения – нечастые; образование рубцов в месте нанесения – нечастые; опухание места нанесения – нечастые; язвы в месте нанесения – нечастые; везикулы в месте нанесения – нечастые; гиперемия кожи в месте нанесения – нечастые; дискомфортные ощущения – нечастые; воспаление – нечастые. в) Частые побочные реакции: В клинических исследованиях применения крема, содержащего имихимод, 3 раза в неделю в течение 4 или 8 недель, наиболее распространенными реакциями в месте нанесения были зуд (14 %) и ощущение жжения (5 %). Тяжелая эритема (24 %) и тяжелые формы образования корок и струпьев (20 %) были очень частыми. Местные кожные реакции, такие как эритема, вероятно, являются продолжением фармакологического эффекта крема, содержащего имихимод. См. информацию о периодах отсутствия лечения в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы». Во время лечения имихимодом наблюдались кожные инфекции. Несмотря на отсутствие серьезных последствий, всегда следует учитывать возможность появления инфекции в области поврежденной кожи. Поступали сообщения о случаях локализованной гипопигментации и гиперпигментации после нанесения крема, содержащего имихимод. Информация о последующем наблюдении свидетельствует о том, что у некоторых пациентов эти изменения цвета кожи могут быть постоянными. В клинических исследованиях применения имихимода для лечения актинического кератоза частота алопеции в месте нанесения и вокруг него составила 0,4 % (5/1214). В клинических исследованиях наблюдалось снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, абсолютного содержания нейтрофилов и тромбоцитов. Такое снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты со сниженным гематологическим резервом не участвовали в клинических исследованиях. В пострегистрационный период поступали сообщения о снижении гематологических показателей, требующих клинического вмешательства. В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о повышении уровня печеночных ферментов. Поступали редкие сообщения об обострении аутоиммунных заболеваний. В ходе клинических исследований сообщалось о редких случаях дерматологических реакций на лекарственное средство в удаленных участках кожи, включая мультиформную эритему. Серьезные кожные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, включают мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и кожную красную волчанку. г)

Имихимод исследовался в контролируемых клинических исследованиях с участием детей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Доказательств системных реакций не было. Реакции в месте нанесения имихимода возникали чаще, чем после нанесения плацебо, однако частота и интенсивность этих реакций не отличались от таковых при применении по зарегистрированным показаниям для лечения взрослых. Не было доказательств серьезных побочных реакций, вызванных имихимодом, у детей. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25. Хранить в недоступном для детей месте. Не допускается повторное использование вскрытых саше.

По 250 мг крема в саше. По 12 или по 24 саше в пачке.

По рецепту.

мибе ГмбХ Арцнайттель. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности. Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.