Іміаар 500 мг/500 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМИААР ( IMIAAR )

действующие вещества: имипенем, циластатин; 1 флакон содержит имипенема моногидрата в пересчете на имипенем 500 мг и циластатина натрия в пересчете на циластатин 500 мг; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета или бледно-желтый.

Антибактериальные средства для системного применения. Имипенем и ингибитор фермента. Код АТХ J01D H51.

Механизм действия Лекарственное средство состоит из двух компонентов: имипенема и циластатина натрия – в весовом соотношении 1:1. Имипенем, другое название N-формамидоил-тиенамицин, является полусинтетическим производным тиенамицина, исходного соединения, продуцируемого нитчатой бактерией Streptomyces cattleya . Имипенем проявляет бактерицидную активность, подавляя синтез бактериальной клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Циластатин натрия – это ингибитор, который оказывает конкурентное, обратимое и специфическое действие на дегидропептидазу-I, почечный фермент, который метаболизирует и инактивирует имипенем. Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой (ФК/ФД) Как и для других бета-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация имипенема превышает минимальную ингибирующую концентрацию (T > МИК), является параметром, который лучше всего коррелирует с эффективностью. Механизм резистентности Резистентность к имипенему может быть обусловлена следующими причинами: - снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (вследствие уменьшения выработки поринов); - снижение сродства имипенема к ПСБ; - имипенем устойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких бета-лактамаз, которые гидролизуют карбапенемы. Виды, устойчивые к другим карбапенемам, как правило, проявляют перекрестную резистентность к имипенему. Не существует перекрестной резистентности на уровне мишени между имипенемом и хинолоновыми антибиотиками, аминогликозидами, макролидами и тетрациклинами. Пограничные значения Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) были установлены нижеуказанные пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации для имипенема (МИК) (в.12.0 действительна с 01-01-2022): Группа микроорганизмов Минимальная ингибирующая концентрация (мг/л) Чувствительный ≤ Резистентный > Enterobacterales 2 4 Enterobacterales 1 (Morganella morganii, Proteus spp. и Providencia spp. ) 0,001 4 Pseudomonas spp. 0,001 4 Acinetobacter spp. 2 4 Staphylococcus spp. С учетом данных чувствительности к цефокситину Enterococcus spp. 0,001 4 Streptococcus A, B, C, G На основании данных чувствительности к бензилпенициллину Streptococcus pneumoniae 2 2 Стрептококки группы Viridans 2 2 Haemophilus influenzae 2 2 Moraxella catarrhalis 2 2 2 Грамположительные анаэробные микроорганизмы, кроме Clostridioides difficile 2 4 Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы 2 4 Burkholderia pseudomallei 2 2 Пограничные значения, не связанные ни с одним штаммом 3 2 4 1 Природно низкая активность имипенема против Morganella morganii, Proteus spp. и Providencia spp. требует высокой экспозиции имипенема. 2 Нечувствительные изоляты являются редким явлением или о них еще не сообщалось. Результаты идентификации и теста на определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам на любом изоляте должны быть подтверждены, а изолят направлен в справочную лабораторию. 3 Пограничные значения, не связанные ни с одним штаммом, были определены главным образом на основе данных ФК/ФД и независимо от распределения определенных видов по показателю MIК. Эти значения предназначены для использования только для тех видов, которые не указаны в обзоре пограничных значений, связанных со штаммами, или в примечаниях. Чувствительность Частота приобретенной резистентности может отличаться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует получить консультацию врача, если местная частота резистентности такова, что полезность препарата хотя бы для некоторых типов инфекций вызывает сомнения. Обычно чувствительные виды: Грамположительные аэробные микроорганизмы Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)* Staphylococcus коагулазонегативный (чувствительный к метициллину) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes группа Streptococcus viridans Грамотрицательные аэробные микроорганизмы Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes (ранее Enterobacter aerogenes) Moraxella catarrhalis Serratia spp., в том числе S. marcescens Грамположительные анаэробные микроорганизмы Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp. ** Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis группа Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблематичной: Грамотрицательные аэробные микроорганизмы Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii Pseudomonas aeruginosa. Природно резистентные виды: Грамположительные аэробные микроорганизмы Enterococcus faecium Грамотрицательные аэробные микроорганизмы Некоторые штаммы комплекса Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia) Другие: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Все стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к имипенему/циластатину. ** Используются по EUCAST пограничные значения, не связанные со штаммом.

Имипенем Всасывание У здоровых добровольцев после внутривенной инфузии препарата ИМИААР в дозе 500 мг/500 мг продолжительностью более 20 мин зафиксировано достижение уровня имипенема в плазме крови в пределах от 12 до 20 мкг/мл для дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл – для дозы 500 мг/ 500 мг и от 41 до 83 мкг/мл – для дозы 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень имипенема в плазме крови после введения доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составил 17, 39 и 66 мкг/мл соответственно. Уровень имипенема в плазме крови снизился до менее 1 мкг/мл через 4–6 часов. Распределение Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 20 %. Метаболизм При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче составляло от 5 до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях – 15–20 %. Циластатин – специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому сопутствующее применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтического антибактериального уровня имипенема в моче и плазме крови. Выведение Период полувыведения имипенема из плазмы крови составил 1 час. Примерно 70 % примененного антибиотика обнаруживали в неизмененном виде в моче в течение 10 часов, и дальнейшего выведения имипенема с мочой не наблюдалось. Концентрация имипенема в моче в течение периода до 8 часов после введения препарата ИМИААР в дозе 500 мг/500 мг превышает 10 мкг/мл. Остаток введенной дозы выводился с мочой в виде антибактериально неактивных метаболитов, а элиминация имипенема с калом была практически нулевой. При применении препарата ИМИААР по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Циластатин Всасывание Пиковый уровень циластатина в плазме крови после 20-минутной внутривенной инфузии препарата ИМИААР составил от 21 до 26 мкг/мл для дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл для дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл для дозы 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень циластатина в плазме крови после введения доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составил 22, 42 и 72 мкг/мл соответственно. Распределение Связывание циластатина с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 40 %. Метаболизм и выведение Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет примерно 1 час. Примерно 70–80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения препарата ИМИААР выводится с мочой в неизмененном виде. После этого циластатин в моче не обнаруживался. Примерно 10 % обнаруживали в виде метаболита N-ацетила, который оказывает подавляющее действие на дегидропептидазу, сопоставимое с таковым циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках восстанавливалась до нормальных показателей вскоре после элиминации циластатина из кровотока. Фармакокинетика в особых группах пациентов Почечная недостаточность После однократной внутривенной дозы лекарственного средства 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) для имипенема увеличилась соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50–80 мл/мин/1,73 м 2), умеренной (CrCL 30–< 50 мл/мин/1,73 м 2) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин/1,73 м 2) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/1,73 м 2), а AUC для циластатина увеличилась в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы лекарственного средства 250 мг/250 мг, примененной через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина были больше в 3,7 и 16,4 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения лекарственного средства выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина уменьшаются со снижением функции почек. Коррекция дозы необходима для пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не устанавливалась. Из-за ограниченного объема печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на его фармакокинетику. Поэтому не рекомендуется коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Средний клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45 % выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30 % выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина детям была на 9 % выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг. Пациенты пожилого возраста У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы препарата ИМИААР 500 мг/500 мг, вводимой в течение 20 минут, соответствовала ожидаемым результатам у пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых любые изменения дозы считаются ненужными. Средние величины полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составили соответственно 91 ± 7 минут и 69 ± 15 минут. Многократное дозирование не влияло на фармакокинетику имипенема или циластатина, и не наблюдалось накопления имипенема/циластатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Доклинические данные по безопасности В доклинических данных не было выявлено особой опасности для человека на основе обычных исследований фармакологической безопасности, исследований токсичности при введении повторных доз и генотоксичности. Исследования на животных показали, что токсичность имипенема как отдельного вещества была ограничена влиянием на почки. Одновременное применение циластатина с имипенемом в соотношении 1:1 предотвращало нефротоксическое действие имипенема у кроликов и макак. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что циластатин предотвращает нефротоксичность, препятствуя проникновению имипенема в клетки канальцев. Тератологическое исследование на беременных крабоядных макаках, получавших имипенем-циластатин натрия в дозах 40/40 мг/кг/день (болюсная внутривенная инъекция), привело к развитию признаков токсичности у матери, включая рвоту, отсутствие аппетита, потерю массы тела, диарею, аборт и в некоторых случаях смерть. Когда дозы имипенема-циластатина натрия (примерно 100/100 мг/кг/день или примерно в 3 раза выше обычной рекомендуемой суточной внутривенной дозы для человека) вводили беременным крабоядным макакам со скоростью внутривенной инфузии, имитирующей клиническое применение у человека, была выявлена минимальная непереносимость (иногда рвота), отсутствие смертности, отсутствие признаков тератогенности, но увеличение случаев потери эмбриона по сравнению с контрольными группами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала имипенема-циластатина не проводились. Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»): – осложненные внутрибрюшные инфекции; – тяжелая пневмония, включая госпитальную и вентиляторассоциированную пневмонию; – интранатальные и послеродовые инфекции; – осложненные инфекции мочевыводящих путей; – осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Лекарственное средство можно применять при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, предполагаемой причиной возникновения которой является бактериальная инфекция. Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или предположительно ассоциированной с любой из вышеуказанных инфекций. Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата, другим препаратам карбапенема, острые проявления повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, реакции кожи тяжелой степени) к другим β-лактамным антибиотикам (например, к пенициллину или цефалоспоринам).

У больных, которые применяли ганцикловир вместе с лекарственным средством для внутривенного применения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты можно применять одновременно только в случае, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови до показателей, которые могут быть ниже терапевтических уровней, при одновременном применении с карбапенемами. Снижение уровня вальпроевой кислоты может приводить к неадекватному противосудорожному контролю, поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата, также следует рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии антибактериальными или противосудорожными лекарственными средствами (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтные эффекты. Было получено много сообщений об увеличении антикоагулянтных эффектов пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов при одновременном приеме с антибиотиками. Риск может меняться в зависимости от типа инфекции, возраста и общего статуса пациента, поэтому трудно оценить роль антибиотика в увеличении международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется проводить частый мониторинг МНО во время и после сопутствующего применения антибиотиков с пероральным средством против свертывания крови. Сопутствующее применение препарата ИМИААР и пробенецида приводило к минимальному увеличению концентрации имипенема в плазме и периода полувыведения имипенема из плазмы. Выведение с мочой активного (неусвоенного) имипенема уменьшалось примерно до 60 % дозы, когда лекарственное средство применяли с пробенецидом. Сопутствующее применение препарата ИМИААР и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме крови и период полувыведения циластатина, но не оказывало никакого влияния на выведение циластатина с мочой. Дети Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Общие рекомендации При выборе имипенема/циластатина для лечения отдельного пациента следует взвесить целесообразность применения карбапенемного антибактериального препарата, учитывая следующие факторы: тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам и риск выбора его для лечения инфекций, вызванных резистентными к карбапенему бактериями. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда с летальным исходом, реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию) у пациентов при применении β-лактамных антибиотиков. Вероятнее всего такие реакции могут возникнуть у лиц с чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез больного на наличие реакции гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»). Если во время применения препарата развилась аллергическая реакция, препарат следует немедленно отменить. Серьезные анафилактические реакции требуют неотложной терапии. Функция печени При лечении имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функции печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный гепатит). Применение пациентам с заболеваниями печени: пациентам с существующими ранее заболеваниями печени необходимо контролировать функции печени во время лечения имипенемом/циластатином. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематологические исследования Во время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса. Антибактериальный спектр Перед любым эмпирическим лечением следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, угрожающих жизни пациента. Кроме того, следует соблюдать осторожность из-за ограниченной чувствительности определенных патогенов (ассоциированных, например, с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину. Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций, если конкретный патоген уже задокументирован и известен как чувствительный или когда существуют очень серьезные основания полагать, что наиболее вероятный патоген(ы) подходит(ят) для такого лечения. Сопутствующее применение данного средства против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, когда подозревается или доказана участие MRSA-инфекций при утвержденных показаниях. Сопутствующее применение аминогликозида может быть показано, когда подозревается или доказано участие инфекций Pseudomonas aeruginosa при утвержденных показаниях (см. раздел «Показания»). Взаимодействие с вальпроевой кислотой Не рекомендуется одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Clostridioides difficile При применении имипенема/циластатина, как и почти всех других антибиотиков, сообщалось о развитии антибиотикассоциированного колита и псевдомембранозного колита, тяжесть течения которых может колебаться от легкой формы до такой, которая угрожает жизни больного. Важно рассматривать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения имипенема/циластатина возникла диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии имипенемом/циластатином и применения специфического лечения Clostridioides difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые ингибируют перистальтику. Менингит Лекарственное средство не рекомендовано для лечения менингита. Нарушение функции почек Имипенем и циластатин накапливаются у пациентов со сниженной функцией почек. Если дозу не скорректировали с учетом функции почек, могут возникать побочные реакции со стороны ЦНС (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Центральная нервная система» ниже). Центральная нервная система Сообщалось о таких побочных эффектах со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены рекомендуемые дозы в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (например, травмы головного мозга или приступы судорог в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно для подобных больных, крайне необходимо строго соблюдать рекомендованные дозы и режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапию противосудорожными препаратами следует продолжить больным с судорогами в анамнезе. Особенно внимательно следует относиться к неврологическим симптомам или судорогам у детей с известными факторами риска судорог и к детям, получающим сопутствующее лечение лекарственными препаратами для снижения интенсивности судорог. Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные приступы, пациенты должны пройти неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если до этого она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, то дозу препарата ИМИААР необходимо уменьшить или полностью отменить препарат. Лекарственное средство не показано для лечения пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, за исключением тех случаев, когда через 48 часов будет проведен гемодиализ. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, лекарственное средство ИМИААР рекомендуется только тогда, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Поскольку недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять лекарственное средство ИМИААР детям в возрасте до 1 года и детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл). Натрий Лекарственное средство содержит 37,6 мг натрия (1,6 ммоль) на флакон, что эквивалентно 1,9 % максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г согласно рекомендациям ВОЗ. Это следует учитывать при применении пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения лекарственного средства беременным женщинам не проводились. В процессе исследований на беременных обезьянах была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Применять лекарственное средство во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода. Период кормления грудью. Имипенем и циластатин экскретируются в небольших количествах в грудное молоко. Поэтому маловероятно, что ребенок, находящийся на грудном вскармливании, получит значительные количества препарата. В случае необходимости применения препарата следует взвесить пользу от кормления грудью для ребенка и потенциальный риск, связанный с применением препарата, для ребенка. Фертильность. Отсутствуют данные о потенциальном влиянии лечения имипенемом/циластатином на мужскую или женскую фертильность.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции (такие как галлюцинации, сонливость, головокружение и вертиго), связанные с применением препарата, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендации доз для препарата относятся к количеству имипенема/циластатина, которое следует применять. Суточную дозу препарата определяют, учитывая тип и степень тяжести инфекции, выделенного патогена(ов); дозу распределять на несколько равных введений, учитывая состояние функции почек и массу тела. Взрослые и подростки Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин): – 500 мг/500 мг каждые 6 часов или – 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов. Для лечения инфекций, установленной или предполагаемой причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), и тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов. Дозу следует снижать, если клиренс креатинина < 90 мл/мин (см. таблицу 1). Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки. Взрослые пациенты с нарушениями функции почек Чтобы определить сниженную дозу для взрослых пациентов с нарушениями функции почек, необходимо: 1. Определить общую суточную дозу (то есть 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек. 2. Подобрать необходимый режим введения сниженной дозы (см. таблицу 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента и продолжительностью проведения инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таблица 1 Клиренс креатинина (мл/мин) Общая суточная доза 2000 мг Общая суточная доза 3000 мг Общая суточная доза 4000 мг ≥ 90 (норма) 500 каждые 6 часов 1000 каждые 8 часов 1000 каждые 6 часов сниженная доза (мг) для пациентов с нарушениями функции почек < 90 – ≥ 60 400 каждые 6 часов 500 каждые 6 часов 750 каждые 8 часов < 60 – ≥ 30 300 каждые 6 часов 500 каждые 8 часов 500 каждые 6 часов < 30 – ≥ 15 200 каждые 6 часов 500 каждые 12 часов 500 каждые 12 часов Пациенты с клиренсом креатинина < 15 мл/мин Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, если в течение ближайших 48 часов им не будут проводить гемодиализ. Гемодиализ При лечении пациентов, у которых клиренс креатинина < 15 мл/мин и которые находятся на гемодиализе, следует применять дозы, рекомендованные пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. таблицу 1). Имипенем и циластатин выводятся во время проведения гемодиализа. Пациенту необходимо ввести лекарственное средство сразу после сеанса гемодиализа и далее вводить каждые 12 часов после его завершения. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, а особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют внимательного наблюдения; назначать лекарственное средство таким пациентам рекомендуется только при условии, что ожидаемый эффект превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»). На данный момент существует недостаточно данных о применении препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, поэтому не рекомендуется применять его для лечения этой категории пациентов. Печеночная недостаточность Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети в возрасте от 1 года Для детей в возрасте от 1 года рекомендуемая доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг/доза каждые 6 часов. Для лечения инфекций, установленной или предполагаемой причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa) и тяжелые инфекции (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой), рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг каждые 6 часов. Дети в возрасте до 1 года Не рекомендуется применять препарат детям в возрасте до 1 года из-за недостаточного количества клинических данных. Дети с нарушениями функции почек Не рекомендуется применять препарат детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) из-за недостаточного количества клинических данных (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Перед применением лекарственное средство следует восстановить, а затем разбавить. Каждую дозу, не превышающую 500 мг/500 мг препарата для внутривенного применения, следует вводить в течение 20-30 минут. Каждую дозу, превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 40-60 минут. Если у пациента во время инфузии возникает тошнота, необходимо уменьшить скорость введения препарата. Приготовление раствора для внутривенного введения. Лекарственное средство для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка во флаконах, содержащих 500 мг имипенема и 500 мг циластатина. В состав препарата в качестве буфера входит натрия гидрокарбонат, который обеспечивает получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если раствор готовить и хранить согласно приведенным указаниям. В препарате для внутривенного применения содержится 37,5 мг натрия (1,6 мг-экв.). Стерильный порошок препарата следует разводить так, как это указано в таблице 2. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Вариативность цвета раствора от бесцветного до желтого не влияет на активность препарата. Таблица 2 Приготовление раствора препарата для внутривенного введения Доза препарата (имипенем/циластатин) Требуемый объем растворителя (мл) Приблизительная средняя концентрация препарата (мг/мл) 500/500 100 5/5 Приготовление раствора препарата во флаконах объемом 20 мл Содержимое флакона нужно суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий. Рекомендуется добавить приблизительно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных обстоятельствах, когда 0,9 % раствор натрия хлорида нельзя применять по клиническим причинам, в качестве растворителя можно использовать 5 % глюкозу. Хорошо взболтать и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: СУСПЕНЗИЯ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГОТОВЫМ РАСТВОРОМ ДЛЯ ИНФУЗИЙ. Повторить процедуру, добавив снова 10 мл раствора для инфузий, чтобы все содержимое флакона перешло в раствор для инфузий. Полученную смесь необходимо встряхивать, пока она не станет прозрачной. Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет приблизительно 5 мг/мл имипенема и циластатина. Разведенные растворы следует немедленно применить. Временной интервал между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать 2 часа.

Поскольку недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять лекарственное средство детям в возрасте до 1 года и детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симптомы передозировки, которые могут возникать, соответствуют профилю побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию. Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом. Препарат удаляется путем гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

В ходе клинических исследований, в которые было включено 1723 пациентов, получавших внутривенно имипенем/циластатин, сообщали о следующих наиболее распространенных системных побочных реакциях, которые, возможно, были связаны с лечением: тошнота (2,0 %), диарея (1,8 %), рвота (1,5 %), высыпания (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %), судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %), сонливость (0,2 %); местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит (3,1 %), боль в месте инъекции (0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурация вены (0,2 %); также отмечалось повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Нижеприведенные побочные реакции и частота их возникновения определены на основании результатов клинических исследований и постмаркетингового опыта. Все побочные реакции были распределены по классам систем органов и частоте: очень часто (от > 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных). Инфекции и инвазии: редко: псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко: гастроэнтерит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто: эозинофилия; нечасто: панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко: агранулоцитоз; очень редко: гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга. Со стороны иммунной системы: редко: анафилактические реакции. Со стороны психики: нечасто: психические расстройства, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания. Со стороны нервной системы: нечасто: судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко: энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, искажение вкуса; очень редко: ухудшение тяжелой миастении, головная боль; частота неизвестна: возбуждение, дискинезия. Со стороны органов слуха и лабиринта: редко: потеря слуха; очень редко: вертиго, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко: цианоз, тахикардия, сильное сердцебиение. Сосудистые нарушения: часто: тромбофлебит; нечасто: артериальная гипотензия; очень редко: приливы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко: диспноэ, гипервентиляция, фарингеальная боль. Со стороны пищеварительного тракта: часто: диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота, связанные с лекарственным средством, наблюдаются чаще у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении, получавших препарат. Редко: изменение цвета зубов и/или языка; очень редко: геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: печеночная недостаточность, гепатит; очень редко: фульминантный гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: высыпания (например, экзантематозные); нечасто: крапивница, зуд; редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко: гипергидроз, изменения структуры кожи. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко: полиартралгия, боль в торакальном отделе позвоночника. Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Влияние препарата на изменение функции почек трудно оценить, поскольку обычно присутствовали факторы, обусловливающие склонность к преренальной азотемии или к ухудшению функции почек. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко: генитальный зуд. Общие нарушения и состояния в месте применения: нечасто: лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко: дискомфорт в области груди, астения/слабость. Лабораторные показатели: часто: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто: положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови. Дети (≥ 3 месяцев) В ходе исследований с участием 178 детей в возрасте > 3 месяцев сообщали о побочных реакциях, вполне сходных с теми, что наблюдались у взрослых пациентов. Сообщения о подозрении на побочные реакции Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать восстановленный раствор. Несовместимость. Лекарственное средство для внутривенного введения химически несовместимо с лактатами (солями молочной кислоты), поэтому его не следует разводить растворителями, в состав которых они входят. Несмотря на это, лекарственное средство можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата. Лекарственное средство для внутривенного введения не разрешается смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.