Імбрувіка 140 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМБРУВИКА (IMBRUVICA ®)

действующее вещество: ибрутиниб ; 1 капсула содержит ибрутиниба 140 мг; вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, желатин, титана диоксид (Е 171), глазурь фармацевтическая, железа оксид черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, аммония гидроксид, пропиленгликоль.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы размером «0», непрозрачные, состоящие из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью « ibr 140 mg » чёрными чернилами. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E 27.

Механизм действия. Ибрутиниб — мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Ибрутиниб образует ковалентную связь с остатком цистеина (Cys 481) в активном центре BTK, что приводит к стойкому подавлению ферментативной активности. Тирозинкиназа Брутона, представитель семейства киназ Tec, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, начинающихся с антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных опухолей, включая мантийноклеточную лимфому (МКЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Ключевая роль BTK в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали подавление ибрутинибом пролиферации и выживания злокачественных В-клеток in vivo, а также миграции клеток и их адгезии к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75 %) с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое увеличение количества лимфоцитов (на ≥ 50 % от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), что сопровождалось уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у трети пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение, получавших препарат Имбрувика. Выявленный лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата, поэтому его не следует считать прогрессированием заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Имбрувика (медиана — 1,1 недели) и обычно исчезал с медианой 8 недель у пациентов с МКЛ и 14 недель у пациентов с ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл). У пациентов, получавших препарат Имбрувика для лечения макроглобулинемии Вальденстрёма (МВ), лимфоцитоз не наблюдался.

Агрегация тромбоцитов in vitro. В исследовании in vitro ибрутиниб демонстрировал подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном. Ибрутиниб не показал существенного торможения агрегации тромбоцитов при использовании других агонистов агрегации тромбоцитов.

Влияние на интервал QT / QTc и электрофизиологию сердца. Влияние ибрутиниба на интервал QTc оценивали у 20 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом исследовании интервала QTc с плацебо- и активным контролем. При сверхтерапевтических дозах 1680 мг ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Наибольшая верхняя граница двустороннего ДИ 90 % скорректированных средних отклонений от исходного уровня для ибрутиниба и плацебо была меньше 10 мс. В этом же исследовании наблюдалось зависимое от концентрации сокращение интервала QTc (- 5,3 мс (ДИ 90 %: -9,4, -1,1) при значении C max 719 нг/мл после приёма сверхтерапевтической дозы 1680 мг).

Клиническая эффективность и безопасность лечения МКЛ. Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании II фазы с участием 111 больных. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77 % были мужчинами, 92 % — европеоидной расы. Пациенты с общим состоянием ≥ 3 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяцы, среднее количество курсов предыдущего лечения — 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35 % пациентов ранее получали высокодозную химиотерапию, 43 % — бортезомиб, 24 % — леналидомид, а 11 % получали трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 49 % — высокий балл риска по упрощённой шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI) и 72 % — прогрессирующую стадию заболевания (с экстранодальным поражением и/или вовлечением костного мозга) при скрининге. Препарат Имбрувика назначали перорально в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивали согласно рекомендациям международной рабочей группы (IWG) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение (ОО), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общий ответ на лечение (ОО) и длительность ответа (ДО) у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение (N = 111)

ОО (%) 67,6 95 % ДИ (%) (58,0; 76,1) ПО (%) 20,7 ЧО (%) 46,8 Средняя ДО (ПО + ЧО) (месяцев) 17,5 (15,8; НД) Средняя продолжительность достижения первоначального ответа, месяцев (диапазон) 1,9 (1,4-13,7) Средняя продолжительность достижения ПО, месяцев (диапазон) 5,5 (1,7; 11,5)

ПО — полный ответ; ЧО — частичный ответ; НД — не достигнуто; ДИ — доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ОО составил 69 %, полный ответ (ПО) — 21 %, частичный ответ (ЧО) — 48 %, медиана ДО — 19,6 месяца. Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависел от предыдущего лечения, включая лечение бортезомибом и леналидомидом, или факторов риска/прогностических факторов на начало лечения, наличия большой опухолевой массы, а также пола или возраста пациента.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика были продемонстрированы в рандомизированном открытом мультицентровом исследовании III фазы с участием 280 пациентов с МКЛ, получивших не менее одного курса лечения (исследование MCL 3001). Пациенты были рандомизированы 1:1, пациенты одной группы получали препарат Имбрувика перорально в дозе 560 мг в сутки в течение 21 дня, пациенты другой группы — темсиролимус внутривенно в дозе 175 мг в дни 1, 8, 15 первого цикла, после чего — 75 мг в дни 1, 8, 15 каждого последующего 21-дневного цикла. Лечение в каждой группе продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (диапазон — 34 - 88 лет), 74 % пациентов были мужчинами, 87 % — европеоидной расы. Среднее время с момента установления диагноза составило 43 месяцы, среднее количество полученных циклов лечения — 2 (диапазон — от 1 до 9), 51 % пациентов получали высокодозную химиотерапию; 18 % пациентов получали лечение бортезомибом, 5 % — леналидомидом, а 24 % получали трансплантацию стволовых клеток. В начале исследования 53 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 21 % — высокий балл риска по упрощённой шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI), 60 % — заболевание с экстранодальным поражением и 54 % — поражение костного мозга при скрининге. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась IRC в соответствии с пересмотренными критериями Международной рабочей группы по неходжкинской лимфоме. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования MCL 3001, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов с мантийноклеточной лимфомой с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение, полученные в ходе исследования MCL 3001

Конечная точка: Имбрувика (n = 139); Темсиролимус (n = 141) Выживаемость без прогрессирования а: медиана выживаемости без прогрессирования (ДИ 95 %), месяцы — 14,6 (10,4, не может быть оценена); 6,2 (4,2, 7,9) Относительный риск = 0,43 (ДИ 95 %: 0,32, 0,58) Общий ответ на лечение (%) — 71,9; 40,4 р-величина р < 0,0001

а Согласно оценке IRC.

Меньшему количеству пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с пациентами, получавшими темсиролимус, наблюдалось клинически важное ухудшение симптомов лимфомы (27 % против 52 %), время до ухудшения симптомов было дольше в группе ибрутиниба, чем в группе темсиролимуса (относительный риск 0,27, р < 0,0001).

Клиническая эффективность и безопасность лечения ХЛЛ. Пациенты, ранее не получавшие лечения ХЛЛ. Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с участием пациентов старше 65 лет с ХЛЛ, ранее не получавших лечения: применение Имбрувики исследовали в сравнении с хлорамбуцилом. Критерием включения для пациентов старше 65–70 лет было наличие сопутствующего заболевания, не позволяющего применять химиоиммунотерапию первой линии: флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы 1:1; первая группа получала препарат Имбрувика в дозе 420 мг в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0,5 мг/кг в дни 1-й и 15-й каждого 28-дневного цикла продолжительностью максимум 12 циклов, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0,8 мг/кг с учётом переносимости. После подтверждённого прогрессирования заболевания пациентов, получавших хлорамбуцил, переводили на лечение ибрутинибом. Средний возраст пациентов составил 73 лет (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63 % были мужчинами, 91 % — европеоидной расы. 91 % пациентов имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения, 9 % — 2. В начале исследования 45 % пациентов имели III или IV стадию заболевания по классификации Rai, 35 % пациентов — по меньшей мере одну опухоль ≥ 5 см, у 39 % пациентов была анемия, у 23 % — тромбоцитопения, у 65 % — повышенный уровень β2-микроглобулина > 3500 мкг/л, у 47 % клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. 20 % пациентов имели делецию 11 q. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке IRC по критериям Международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) продемонстрировала у 84 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3. Также наблюдалось статистически значимое устойчивое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, получавших препарат Имбрувика, в отличие от группы хлорамбуцила. У пациентов с нейтропениями в начале наблюдалось устойчивое улучшение таких гематологических показателей: тромбоциты 77,1 % против 42,9 %; гемоглобин 84,3 % против 45,5 % в группе ибрутиниба и хлорамбуцила соответственно.

Таблица 3. Эффективность у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.

Конечная точка: Имбрувика N = 136; Хлорамбуцил N = 133 Средняя выживаемость без прогрессирования а: количество случаев (%) — 15 (11,0); 64 (48,1); медиана времени (95 % ДИ), месяцы — не достигнута; 18,9 (14,1, 22,0) Относительный риск (95 % ДИ) — 0, 161 (0,091, 0,283) Общий ответ на лечение а (ПО + ЧО) — 82,4 %; 35,3 %; р-величина < 0,0001 Общая выживаемость b: количество летальных исходов (%) — 3 (2,2); 17 (12,8); ОР (95 % ДИ) — 0,163 (0,048, 0,558)

а Согласно оценке IRC, медиана наблюдения — до 18,4 месяца. b Медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута в обеих группах; для ОВ р < 0,0005.

Пациенты, получившие не менее одной линии терапии ХЛЛ. Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Имбрувика пациентам с ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ, которые получали 420 мг ибрутиниба один раз в день. Препарат Имбрувика принимали до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения — 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92,2 % пациентов ранее получали лечение нуклеозидными аналогами, 98,0 % — ритуксимабом, 86,3 % — терапию алкилаторами, 39,2 % — бендамустином, 19,6 % — офатумумабом. В начале исследования 39,2 % пациентов имели IV стадию заболевания по классификации RAI, 45,1 % — большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 35,3 % — делецию 17р и 31,4 % — делецию 11 q. ОО оценивали исследователи и независимый наблюдательный комитет по критериям Международного семинара 2008 по ХЛЛ (IWCLL). Через 16,4 месяца наблюдения, по оценке IRC, уровень ОО у 51 пациента составил 64,7 % (95 % ДИ: 50,1 %, 77,6 %), у всех пациентов ответ был частичным. ОО с учётом пациентов с ЧО и лимфоцитозом составил 70,6 %. Медиана времени до достижения ответа составила 1,9 месяца, значения ДО колебались от 3,9 до 24,2+ месяца, средней ДО достигнуто не было.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по изучению действия препарата Имбрувика в сравнении с офатумумабом проводилось с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы 1:1 для получения препарата Имбрувика 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности и офатумумаба до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумаба, перешли после прогрессирования заболевания в группу препарата Имбрувика. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 68 % были мужчинами, 90 % — европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза составила 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения 58 % пациентов имели по меньшей мере одну опухоль ≥ 5 см. 32 % пациентов имели делецию 17р, а 31 % — делецию 11 q. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке IRC по критериям IWCLL продемонстрировала у 78 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживаемости (ОВ) продемонстрировал у 57 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка: Имбрувика N = 195; Офатумумаб N = 196 Средняя выживаемость без прогрессирования: не достигнута; 8,1 месяца; ОР = 0,215 (95 % ДИ: 0,146; 0,317) Общая выживаемость а: ОР = 0,434 (95 % ДИ: 0,238; 0,789); ОР = 0,387 (95 % ДИ: 0,216; 0,695) Общий ответ на лечение (%): 42,6; 4,1 Общий ответ на лечение, включая ЧО с лимфоцитозом (%): 62,6; 4,1

ОР — относительный риск, рассчитанный по кривым выживаемости. а Медиана ОВ не достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была схожей во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с делецией 17р, заранее установленным фактором стратификации.

Итоговый анализ при 65-месячном наблюдении. При среднем времени наблюдения в исследовании 65 месяцев в исследовании PCYC-1112-CA у пациентов в группе приёма препарата Имбрувика наблюдалось снижение риска смерти или прогрессирования на 85 % у пациентов. Средняя оценка ВБП исследователем по критериям IWCLL составила 44,1 месяца [95 % ДИ (38,47, 56,18)] в группе Имбрувика и 8,1 месяца [95 % ДИ (7,79, 8,25)] соответственно в группе офатумумаба; ЧСС = 0,15 [95 % ДИ (0,11, 0,20)]. Оценка ORR, оцененной исследователем, в группе Имбрувика составила 87,7 % против 22,4 % в группе офатумумаба. На момент окончательного анализа 133 (67,9 %) из 196 пациентов, изначально рандомизированных в группу лечения офатумумабом, перешли на лечение ибрутинибом. Средняя оценка ВБП2 исследователем (время от рандомизации до события ВБП после первой последующей противоопухолевой терапии) по критериям IWCLL составила 65,4 месяца [95 % ДИ (51,61, не может быть оценена)] в группе Имбрувика и 38,5 месяцев [95 % ДИ (19.98, 47.24)] соответственно в группе офатумумаба; ЧСС = 0,54 [95 % ДИ (0,41, 0,71)]. Медиана ОВ составила 67,7 месяца [95 % ДИ (61,0, не может быть оценена)] в группе Имбрувика.

Комбинированная терапия. Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика пациентам, которые ранее уже получали лечение ХЛЛ, в дальнейшем оценивались в ходе рандомизированного двойного слепого исследования III фазы, в котором пациенты получали препарат Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) или плацебо и БР. Пациенты (n = 578) были рандомизированы 1:1 и получали ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки или плацебо в комбинации с БР до прогрессирования заболевания или неприемлемой степени токсичности. Все пациенты получали БР в течение максимум шести 28-дневных циклов. Бендамустин применяли в дозе 70 мг/м² 2 внутривенными инфузиями продолжительностью не менее 30 минут в дни 2 и 3 цикла 1, в дни 1 и 2 циклов 2 - 6 в течение не менее 6 циклов. Ритуксимаб применяли в дозе 375 мг/м² 2 в день 1 цикла 1 и в дозе 500 мг/м² 2 в день 1 циклов 2–6. 90 пациентов, рандомизированных для применения плацебо + БР, перешли в группу препарата Имбрувика после подтверждения прогрессирования заболевания согласно оценке IRC. Средний возраст составил 64 лет (диапазон — 31 - 86 лет), 66 % были мужчинами, 91 % — европеоидной расы. Все пациенты в начале лечения имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG. Среднее время с момента установления диагноза составило 6 лет, среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (диапазон — 1 - 11). В начале лечения 56 % пациентов имели по меньшей мере 1 опухоль ≥ 5 см, у 26 % пациентов была делеция 11 q. Выживаемость без прогрессирования оценивалась IRC по критериям IWCLL. Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка: Имбрувика + БР (n = 289); Плацебо + БР (n = 289) Выживаемость без прогрессирования а: медиана (ДИ 95 %), месяцы — не достигнута; 13,3 (11,3, 13,9) Относительный риск = 0,203 (ДИ 95 %: 0,150, 0,276) Общий ответ на лечение b, % — 82,7; 67,8 Общая выживаемость (ОВ) с: относительный риск = 0,628 (ДИ 95 %: 0,385, 1,024)

а Согласно оценке IRC. b Согласно оценке IRC, общий ответ на лечение (полный ответ, полный ответ с неполным восстановлением костного мозга, нодулярный частичный ответ, частичный ответ). с Медиана полного ответа не достигнута в обеих группах.

Макроглобулинемия Вальденстрёма (МВ). Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика для пациентов с МВ (лимфоплазмоцитарной лимфомой с секрецией иммуноглобулина М (IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 63 пациентов, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов составил 63 лет (в диапазоне от 44 до 86 лет), 76 % пациентов были мужчинами, 95 % пациентов — европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза составила 74 месяцы, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация IgM составила 3,5 г/дл, у 60 % пациентов была анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл или 6,8 ммоль/л). Имбрувику применяли перорально в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение (ОО). ОО и длительность ответа, оценённые по критериям III Международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрёма, приведены в таблице 6.

Таблица 6. Общий ответ на лечение (ОО) и длительность ответа (ДО) у пациентов с МВ (N = 63)

ОО (%) 87, 3; 95 % ДИ (%) (76,5; 94,4); оПЧО (%) 14,3; ЧО (%) 55,6; МО (%) 17,5; Средняя ДО (месяцев) — НД (0,03+, 18,8+)

ДИ — доверительный интервал, оПЧО — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ; МО — минимальный ответ, НД — не достигнуто.

Средняя продолжительность периода до достижения ответа составила 1,0 месяца (диапазон: 0,7 – 13,4 месяца). Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ОО составил 83 %, очень хороший частичный ответ (оПЧО) — 11 %, частичный ответ (ЧО) — 51 %.

Абсорбция. Ибрутиниб после перорального приёма быстро всасывается, медиана T max составляет 1 – 2 часа. Абсолютная биодоступность натощак ( n =8 ) составила 2,9 % (90 % доверительный интервал (ДИ) = 2,1- 3,9) и увеличивалась вдвое при приёме вместе с пищей. Фармакокинетика ибрутиниба не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ибрутиниба в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения AUC при приёме дозы 560 мг составили 953 ± 705 нг *ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приёма натощак наблюдалась 60 % концентрация ибрутиниба в плазме ( AUC last ) по сравнению с концентрациями после приёма за 30 мин до или через 30 мин после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров. Растворимость ибрутиниба зависит от рН, при более высоких значениях рН растворимость снижается. При однократном приёме 560 мг ибрутиниба натощак здоровыми добровольцами и после применения омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приёмом только ибрутиниба соотношение средних геометрических значений (90 % ДИ) составило 83 % (68 - 102 %), 92 % (78 - 110 %) и 38 % (26 - 53 %) для AUC 0-24ч , AUC last и C max соответственно. Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 97,3 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии ( V d,ss /F) составлял приблизительно 10000 л. Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболита, который имеет примерно в 15 раз меньшую активность ингибитора БТК, чем ибрутиниб. Участие CYP 2 D 6 в метаболизме ибрутиниба незначительно, поэтому особых предостережений для пациентов с различными генотипами CYP2D6 нет. Выведение. Кажущийся клиренс (CL/F) ибрутиниба составляет приблизительно 1000 л/ч, период полувыведения – от 4 до 13 ч. После однократного перорального приёма 14 С-ибрутиниба с радиоактивной меткой здоровым добровольцам приблизительно 90 % радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом (80 %) и мочой (менее 10 %). Неизменённый ибрутиниб в кале составлял 1 % и не наблюдался в моче. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ибрутиниба.

Фармакокинетика ибрутиниба у детей (в возрасте до 18 лет) не изучалась. Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ибрутиниба. Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ибрутиниба. Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем – 83 ± 19 кг) не оказывала существенного влияния на клиренс ибрутиниба. Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутиниба незначительна; выведение метаболитов ибрутиниба с мочой составляет < 10 % дозы. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных о применении ибрутиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ибрутиниба натощак. Была продемонстрирована значительная межсубъектная вариабельность, однако в среднем наблюдалось увеличение концентрации ибрутиниба (AUC last) в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайлд–Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайлд–Пью, n = 10) и тяжелой (класс С по Чайлд–Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3,0 %, 3,8 % и 4,8 % у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3,3 % у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4,1 9,8 и 13 раза у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследования in vitro продемонстрировали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других основных белков-транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и BCRP in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клинические характеристики.

Иммуновая монотерапия... ошибка: переводим точно.

Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение. Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. Имбрувика в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом применяется для лечения хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения. Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения, или в качестве терапии первой линии у пациентов, которым нельзя проводить химиоиммунотерапию.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием фермента 3A4 (CYP3A4) системы цитохрома Р450. Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме. Следует избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ибрутиниба в плазме. Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ибрутиниба натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ибрутиниба в плазме (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с применением ибрутиниба натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ибрутиниба в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавших препарат Имбрувика с пищей, одновременное введение мощного ингибитора CYP3A4 вориконазола повышало Cmax в 6,7 раза, AUC в 5,7 раза. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазодоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза превышает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или менее). Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутиниба натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ибрутиниба в 5-9 раз. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, крizotинибом, дарунавиром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, иматинибом, верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) на время одновременного лечения. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавших препарат Имбрувика с пищей, одновременное применение ингибитора CYP3A4 эритромицина повышало Cmax в 3,4 раза, AUC в 3,0 раза. При назначении умеренного ингибитора CYP3A4 (например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, крizotиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила, амиодарона и дронедарона) показано снижение дозы препарата Имбрувика до 280 мг (две капсулы) на время применения ингибитора. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутиниба натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ибрутиниба в < 2 раза. Коррекция дозы при применении со слабыми ингибиторами не требуется. Следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение с грейпфрутовым соком, содержащим ингибиторы CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ибрутиниба примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения препаратом Имбрувика следует избегать употребления грейпфрутов и померанцев (горьких апельсинов), поскольку они содержат умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутиниба в плазме. Применение препарата Имбрувика одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ибрутиниба в плазме крови. Одновременное применение ибрутиниба натощак с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, у 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ибрутиниба на 92 % и 90 % соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременному применению с препаратом Имбрувика, поскольку могут снижать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с более слабым индуцирующим действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза превышает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ибрутинибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с препаратом Имбрувика, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения. Поскольку степень растворимости ибрутиниба зависит от уровня рН, существует теоретический риск снижения концентрации ибрутиниба в плазме вследствие применения лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалось in vivo. При однократном приеме ибрутиниба в дозе 560 мг натощак здоровыми добровольцами после применения омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней наблюдались более низкие значения Cmax ибрутиниба. Доказательств того, что более низкие значения Cmax имеют клиническое значение, нет. В базисных клинических исследованиях лекарственные средства, повышающие значение рН желудка (например, ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений. Влияние ибрутиниба на концентрацию других лекарственных средств в плазме. Ибрутиниб является ингибитором P-гп и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. Клинических данных о взаимодействиях по этому механизму нет, однако нельзя исключить возможность ингибирования P-гп ибрутинибом в кишечнике и BCRP после приема дозы. Для предотвращения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами P-гп или BCRP (такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать не менее чем за 6 часов до или через 6 часов после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может ингибировать BCRP в печени и увеличивать концентрацию лекарственных средств, подвергающихся BCRP-опосредованному выведению через печень, таких как розувастатин. В исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными заболеваниями одна доза ибрутиниба в количестве 560 мг не оказывала клинически значимого влияния на воздействие субстрата CYP3A4 мидазолама. В этом же исследовании 2 недель лечения ибрутинибом по 560 мг в сутки не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата CYP3A4 мидазолама, а также бупропиона — субстрата CYP2B6.

Геморрагические осложнения. Сообщалось о геморрагических осложнениях у пациентов с тромбоцитопенией или без нее, получавших лечение препаратом Имбрувика. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию. Из клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, нуждавшихся в терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Имбрувика. Следует также избегать применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Имбрувика пациентам, нуждающимся в лечении антикоагулянтами или препаратами, подавляющими функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом. Следует проводить особенно тщательное наблюдение при назначении антикоагулянтной терапии. Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения. Механизм развития геморрагических осложнений окончательно не выяснен. Лейкостаз. Сообщалось о случаях лейкостаза у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл) повышает риск развития лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию. Инфекции. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (большинство пациентов также имели нейтропению). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям. Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартной терапией пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ибрутиниб, после или во время иммуносупрессивной терапии. При возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов у пациентов врачу следует рассмотреть возможность возникновения ПМЛ при дифференциальной диагностике. При подозрении на ПМЛ следует принять соответствующие меры по диагностике и приостановить лечение ибрутинибом до исключения диагноза ПМЛ. При любом сомнении следует направить пациента к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая МРТ, желательно с контрастом, анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема, а также повторную оценку неврологического статуса пациента. Цитопения. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений 3-й или 4-й степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови. Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ). У пациентов, получавших Имбрувику, наблюдались случаи возникновения интерстициальных заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на ИЗЛ. При появлении таких симптомов лечение препаратом Имбрувика прекращают и начинают соответствующее лечение ИЗЛ. Если симптомы сохраняются, следует взвесить соотношение пользы и риска лечения препаратом Имбрувика и скорректировать дозу согласно рекомендациям. Фибрилляция сердца/трепетание. Сообщалось о случаях фибрилляции, трепетания предсердий и желудочковой тахиаритмии у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Случаи фибрилляции предсердий и трепетания предсердий возникали чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием на предмет появления признаков аритмий сердца. Следует оценить клиническое состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением диспноэ, головокружения и потери сознания, и провести исследование ЭКГ. Пациентам, у которых развиваются симптомы желудочковой тахиаритмии, следует временно приостановить лечение препаратом Имбрувика, а перед возможным возобновлением терапии следует провести тщательную клиническую оценку пользы и рисков лечения. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, нуждающихся в терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция предсердий у которых развивается во время терапии препаратом Имбрувика. При высоком риске и в случае, если альтернативное лечение неприемлемо, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под строгим наблюдением врача. Цереброваскулярные осложнения. При применении ибрутиниба сообщалось о случаях цереброваскулярных осложнений, транзиторной ишемической атаки и ишемического инсульта, в т.ч. с летальным исходом, с сопутствующей фибрилляцией предсердий и/или гипертонией или без них. Время от начала лечения ибрутинибом до возникновения ишемических заболеваний сосудов центральной нервной системы в большинстве случаев составляло несколько месяцев (более 1 месяца в 78 % и более 6 месяцев в 44 % случаев), что говорит о необходимости регулярного мониторинга состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения» Фибрилляция сердца/трепетание и раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высокой опухолевой нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры. Немеланомный рак кожи. Во время сводных сравнительных рандомизированных исследований III фазы о случаях немеланомного рака кожи чаще сообщалось в группе ибрутиниба, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения немеланомного рака кожи. Влияние на QT-интервал. Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Имбрувика вызывает незначительное сокращение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, при принятии решения о назначении ибрутиниба пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе) необходимо опираться на клиническую оценку. Вирусная реактивация. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, принимавших препарат Имбрувика, включая летальные исходы. Перед началом лечения препаратом Имбрувика следует провести анализ на наличие вируса гепатита В (ВГВ). Для пациентов, у которых результаты тестирования окажутся положительными, рекомендована консультация специалиста с опытом лечения гепатита В. Если у пациента положительный результат серологического исследования, перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, а также необходимо наблюдение и лечение в соответствии с местными требованиями по предотвращению реактивации вируса гепатита В. Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутиниба в плазме и увеличению риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутиниба и потере эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Имбрувика (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Имбрувика может оказывать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Имбрувика и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Данных о применении препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Имбрувика. Фертильность Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сутки у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека – 16 мг/кг/сутки). Данных о влиянии ибрутиниба на фертильность у людей нет.

Имбрувика оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось об усталости, головокружении и астении у некоторых пациентов, получавших препарат Имбрувика. Это необходимо учитывать при оценке возможности управления автотранспортом или другими механизмами.

Застосування цього лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластических препаратов.

Дозирование

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения МКЛ – 560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрёма

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения ХЛЛ как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами – 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения МВ – 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или пока пациент переносит лечение.

Коррекция дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу ибрутиниба следует уменьшить до 280 мг (2 капсулы) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. Дозу ибрутиниба следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

При развитии негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1-й степени или до исходного уровня (выздоровление) допускается возобновление приема препарата Имбрувика в начальной дозе. При повторном развитии токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы ещё на 140 мг. При персистирующих проявлениях токсичности или их рецидиве после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 7.

Таблица 7

Эпизод токсичности | Коррекция дозы для лечения МКЛ после выздоровления | Коррекция дозы для лечения ХЛЛ/МВ после выздоровления Первый | возобновить в дозе 560 мг в сутки | возобновить в дозе 420 мг в сутки Второй | возобновить в дозе 420 мг в сутки | возобновить в дозе 280 мг в сутки Третий | возобновить в дозе 280 мг в сутки | возобновить в дозе 140 мг в сутки Четвертый | прекратить применение препарата Имбрувика | прекратить применение препарата Имбрувика

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы препарата Имбрувика пропущен, следует как можно скорее принять эту дозу в день пропуска и вернуться к обычному режиму приема на следующий день. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозирования пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Имбрувика пациентам с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью участвовали в клинических исследованиях препарата Имбрувика. Нет необходимости корректировать дозу препарата Имбрувика пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровни креатинина в плазме. Назначение препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) допускается, только если ожидаемая польза превышает возможный риск и пациент находится под клиническим наблюдением на предмет появления признаков токсичности. Данных о применении препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам на диализе нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Во время клинического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени наблюдалось повышение концентрации ибрутиниба в плазме крови. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд–Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг (2 капсулы) и 140 мг (1 капсула) в сутки соответственно. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсичности и при необходимости корректировать дозу. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд–Пью).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Имбрувика.

Способ применения

Препарат Имбрувика принимают перорально один раз в день, запивая стаканом воды, приблизительно в одно и то же время суток. Капсулу глотают целиком с водой, не открывая, не разламывая и не разжевывая. Не следует запивать капсулы грейпфрутовым или апельсиновым соком.

Опыт передозировки препарата Имбрувика ограничен. В исследованиях I фазы не удалось достичь максимально переносимой дозы у пациентов, получавших до 12,5 мг/кг/день (1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, получившего дозу 1680 мг, развилось обратимое повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) 4-й степени. Специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется проводить обычные поддерживающие мероприятия и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Профиль безопасности основывается на сводных данных о 981 пациентах, получавших лечение препаратом Имбрувика в трёх клинических исследованиях II фазы, четырёх рандомизированных исследованиях III фазы и в постмаркетинговый период. В клинических исследованиях пациенты с МКЛ получали препарат Имбрувика в дозе 560 мг один раз в день, пациенты с ХЛЛ или МЗЛ – 420 мг один раз в день. Все пациенты в клинических исследованиях продолжали лечение до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20 %) были диарея, нейтропения, кровотечения (например, появление кровоизлияний на коже), мышечно-скелетная боль, тошнота, сыпь, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 5 %) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия. Нежелательные реакции при лечении В-клеточных злокачественных новообразований и в постмаркетинговый период приведены в таблице 8 по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные реакции приведены в порядке снижения степени серьёзности. Таблица 8. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ибрутиниба для лечения В-клеточных злокачественных заболеваний † Класс систем органов Категория частоты Нежелательная реакция Все степени тяжести (%) ≥ 3 степень тяжести Инфекции и инвазии очень часто пневмония *, инфекция верхних дыхательных путей синусит *, инфекционные заболевания кожи * 16 19 11 10 10 1 1 3 часто сепсис *# инфекции мочевыводящих путей 4 9 4 2 нечасто реактивация вируса гепатита B @# <1 <1 Доброкачественные и злокачественные новообразования часто немеланомный рак кожи *, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи 6 3 2 1 <1 <1 Со стороны крови и лимфатической системы очень часто нейтропения тромбоцитопения анемия 30 20 26 10 часто фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз 5 2 2 5 1 1 нечасто лейкостаз <1 <1 Со стороны иммунной системы часто интерстициальные заболевания лёгких *,#, а 2 <1 Со стороны обмена веществ и пищеварения часто синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, дегидратация 1 7 1 2 Со стороны нервной системы очень часто головная боль 13 1 часто периферическая нейропатия *,а головокружение 5 9 <1 0 нечасто цереброваскулярные осложнения #а, транзиторные ишемические атаки а, ишемический инсульт #а <1 1 <1 <1 <1 <1 Со стороны органа зрения часто нечёткость зрения 7 0 Со стороны сердца часто фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия *b 6 1 3 0 Со стороны сосудов очень часто геморрагические осложнения *,#, кровоизлияния на коже* 30 22 1 <1 часто субдуральная гематома #, носовые кровотечения, петехии, артериальная гипертензия * 1 8 7 10 1 <1 0 4 Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто диарея, рвота, стоматит *, тошнота, запор, сухость во рту 41 14 13 27 16 3 <1 1 1 <1 Со стороны гепатобилиарной системы неизвестно печёночная недостаточность *, а неизвестно неизвестно Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто сыпь * 22 2 часто крапивница а, эритема а, онихоклазия а 1 2 2 <1 0 0 нечасто ангионевротический отёк а, панникулит <1 <1 <1 0 неизвестно синдром Стивенса – Джонсона а неизвестно неизвестно Со стороны мышечной и соединительной ткани очень часто артралгия, мышечные спазмы, мышечно-скелетная боль* 12 14 28 1 <1 3 Общие расстройства и реакции в месте введения очень часто лихорадка, периферический отёк 20 14 2 1 † Показатель частоты округлён до ближайшего целого числа. * Обобщающий термин, включающий несколько нежелательных реакций. # Включая случаи с летальным исходом. @ Выбранный термин низшего уровня. а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период. b Частота рассчитана на основе данных, полученных в ходе клинических исследований Имбрувики в качестве монотерапии. Описание отдельных нежелательных реакций. Прекращение терапии и снижение дозы из-за нежелательных реакций. 981 пациент получал лечение В-клеточных злокачественных новообразований препаратом Имбрувика. Из них 5 % прекратили лечение главным образом из-за нежелательных реакций, включавших пневмонию, фибрилляцию предсердий, кровотечения, инфекции, субдуральную гематому. Примерно у 6 % случаев нежелательные реакции потребовали снижения дозы препарата. Пациенты пожилого возраста. Среди 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика, 62 % были в возрасте от 65 лет. Нежелательные реакции 3-й или более высокой степени тяжести чаще возникали у пациентов пожилого возраста, получавших лечение препаратом Имбрувика (у 13 % пациентов в возрасте от 65 лет и у 7 % в возрасте до 65 лет). Нежелательными реакциями 3-й или более высокой степени тяжести, которые наблюдались чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей. Долгосрочные данные о безопасности Были проанализированы долгосрочные данные о безопасности в течение 5 лет у 1178 пациентов (ХЛЛ, n = 162, не получавших лечения, рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ n = 646 и рецидивирующая/рефрактерная МКЛ n = 370), получавших лекарственный препарат Имбрувика. Средняя продолжительность лечения ХЛЛ составила 51 месяц (диапазон от 0,2 до 98 месяцев), причём 70 % и 52 % пациентов получали лечение более 2 лет и 4 лет соответственно. Средняя продолжительность лечения МКЛ составила 11 месяцев (диапазон от 0 до 87 месяцев), причём 31 % и 17 % пациентов получали лечение более 2 лет и 4 лет соответственно. Общий известный профиль безопасности пациентов, получающих Имбрувику, оставался неизменным, за исключением растущей распространённости артериальной гипертензии, без выявления новых проблем безопасности. Распространённость гипертонии 3 степени или выше составила 4 % (год 0-1), 6 % (год 1-2), 8 % (год 2-3), 9 % (год 3-4) и 9 % (год 4-5). Заболеваемость в течение 5-летнего периода составила 11 %.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данные отсутствуют.

По 90 капсул или 120 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту

Производитель, ответственный за выпуск серии: Силаг АГ / Cilag AG или Янссен-Силаг С.п.А. / Janssen Cilag S.p.A.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/ Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland. или Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/ Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.