Іматиніб-Віста АС 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ-ВИСТА АС (IMATINIB-VISTA AC)

Действующее вещество: иматиниб; 1 таблетка содержит иматиниба мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е 463), повидон (Е 1201), кросповидон (тип А) (Е 1202), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551), магния стеарат (Е 470b); оболочка: гипромеллоза (Е 464), макрогол 400, тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, круглой формы, с риской для разлома с одной стороны и '100' с другой стороны. 400 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, овальной формы, с риской для разлома с одной стороны и ' 4 00' с другой стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. Код АТХ L01E A01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) BCR-ABL, а также некоторые рецепторные ТК: Kit-рецептор фактора стволовых клеток, кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных клеточных линиях BCR-ABL, а также во вновь пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе положительном (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели BCR-ABL-положительных клеток опухоли у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы по отношению к тромбоцитарному фактору роста (ТФР) и фактору эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit, и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации Kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы BCR-ABL является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МДС/МПЗ (миелодиспластического синдрома / миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и ДФСВ (дерматофибросаркомы выпуклой — dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий деактивированный ТФР и активность тирозинкиназы BCR-ABL. Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ (хронический миелоидный лейкоз), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ (положительная острая лимфобластная лейкемия), МДС/МПЗ (миелодиспластический синдром / миелопролиферативные заболевания) и на объективных ответах при ГИСО и неоперабельной ДФСВ (дерматофибросаркоме выпуклой). Фармакокинетика Действие иматиниба было изучено при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема лекарственного средства. Если лекарственное средство принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % C max и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с приемом натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание иматиниба не изучалось. Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином). Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16 % AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC 0–48h). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели лекарственных средств с потенциальным взаимодействием (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИС 50 50 мкмоль) и флуконазол (ИС 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение. Доказано in vitro, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki на человеческих печеночных микросомах составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14 С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной иматиниб выводится в виде метаболитов. Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t 1/2 составил примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема иматиниба один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза большим в состоянии равновесия при введении иматиниба один раз в сутки. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями были найдены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевшие статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина обусловливало уменьшение клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозирования. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма. Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о пациентах с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как у пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет возрастать до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено. Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, у педиатрических пациентов иматиниб быстро всасывался после перорального приема в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м 2 /сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC 0–24 на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки. На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другие гематологические расстройства, леченные иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м 2 один раз в день (но не более 400 мг один раз в день) или 340 мг/м 2 (но не более 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день. Нарушения функций органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики

Лекарственное средство показано: · для лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным позитивным [Ph+] (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы [ BCR-ABL ]) хроническим миелолейкозом [ХМЛ], для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии; · для лечения пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания; · для применения в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным позитивным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; · как монотерапия взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или с трудноизлечимым; · для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом / миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР); · для лечения взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения лекарственного средства при трансплантации костного мозга недостаточно изучен. Показано также для: · лечения взрослых пациентов с Kit(CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); · адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию; · лечения взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой выпуклой (dermatofibrosarcoma protuberans [ DFSP ]) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которую невозможно удалить хирургическим путем.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые средства, в частности кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее C max и AUC иматиниба — на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев после применения иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать лекарственное средство одновременно с ингибиторами CYP3A4. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, повышая риск неэффективности лечения. При применении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным применением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max) и площади под кривой «концентрация — время» от 0 до ∞ (AUC 0–∞) на 54 % и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями без применения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб во время применения противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может изменяться при применении иматиниба. Иматиниб повышает среднее значение C max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например: циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (например: триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины). Ввиду известного повышенного риска кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сходных с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C max и AUC метопролола приблизительно на 23 % (90 % ДИ [доверительный интервал] 1,16–1,30). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Если пациент применяет метопролол, следует рассмотреть вопрос клинического мониторинга. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (значение K i 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались. Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола требуется осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данный момент неизвестен. Имеется клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер предосторожности. Особенности применения. При назначении иматиниба одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, повышая риск неэффективности терапии. Поэтому одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать. Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность. Иматиниб метаболизируется в основном в печени и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось поражение печени, в том числе печеночная недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических средств наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию. Задержка жидкости. Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) возникала примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, применявших лекарственное средство. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и, при необходимости, назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с болезнями сердца. Следует тщательно наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, проведении мероприятий для поддержки кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить соотношение пользы и риска терапии иматинибом у пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с МДС/МПЗ, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходимо проконсультироваться с кардиологом, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1‑2 недель в качестве сопутствующей иматинибу терапии на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. С учетом имеющихся данных отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно поступали сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба. Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом. Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или фульминантный гепатит, требующие трансплантации печени или приводившие к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов следует обследовать на наличие инфекции вируса гепатита B (ВГB). Пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (в том числе пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых выявлено наличие ВГВ-инфекции, до начала лечения иматинибом следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фототоксичность. Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей ввиду риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия. Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было связано с тромботической микроангиопатией (ТМА), в том числе отдельные случаи при приеме иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство, появляются лабораторные или клинические признаки ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, продолжать лечение иматинибом не следует. Лабораторные тесты. Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение лекарственного средства при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих лекарственное средство, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек концентрации иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. В случае непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек необходимо проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартами медицинской помощи.

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в частности у детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое (но неопределённой клинической значимости) снижение среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль развития детей, получающих иматиниб. У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпуклой дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой РТФР (рецептора тромбоцитарного фактора роста), очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и не менее 15 дней после прекращения терапии лекарственным средством.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врождённых дефектах у новорождённых, матери которых применяли иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, однако потенциальный риск для плода неизвестен. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, за исключением случаев наличия жизненных показаний. Если лекарственное средство назначено в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание. Информация относительно экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией иматиниба в плазме крови и грудном молоке, определенное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство, не должны кормить грудью в течение периода лечения и не менее 15 дней после прекращения терапии иматинибом. Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез у людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии. Для применения доз иматиниба 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся). Для применения доз иматиниба, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), используют таблетки 100 мг, которые можно делить. Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Лекарственный препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объём жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 × 10 9 /л вне зависимости от лечения. Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге либо имеются экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: во время клинических исследований применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался. Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по меньшей мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей Дозирование для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м 2). Для детей с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (но не более 800 мг в сутки). Лекарственное средство можно принимать один раз в сутки или разделить суточную дозу на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы на данный момент установлены с учетом опыта применения иматиниба небольшому количеству детей. Нет опыта применения иматиниба детям в возрасте до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы для детей с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышая общую дозу 800 мг) можно рассматривать при условии отсутствия тяжёлых нежелательных лекарственных реакций и тяжёлой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для взрослых пациентов Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения. Схема лечения: доказана эффективность и безопасность применения иматиниба в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и в поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии иматинибом может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в целом более длительный приём иматиниба даёт лучшие результаты. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сутки безопасна, эффективна и может проводиться, пока болезнь не начнёт прогрессировать. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей Дозирование для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м 2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м 2 (но не более 600 мг в сутки). Дозирование при миелодиспластическом синдроме / миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев). Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование для лечения пациентов с Kit(CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), а также для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными гастроинтестинальными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения иматиниба при данном показании, составляла 36 месяцев. Дозирование для лечения пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (ДФСВ) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, не поддающейся хирургическому удалению. Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с ДФСВ составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозы при развитии побочных эффектов. Негематологические побочные эффекты. При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, возникавших при предыдущем дозировании. Если уровень билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы), следует прекратить применение иматиниба до тех пор, пока не будет наблюдаться снижение уровня билирубина до превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, или с 800 мг до 600 мг/сутки, а для детей — с 340 до 260 мг/м 2 в сутки. Гематологические побочные эффекты. При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу иматиниба или прекратить лечение, как указано в таблице 1. Таблица 1 Показание Показатели Рекомендации ГЕС/ХЕЛ (начальная доза 100 мг) АНК < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение иматинибом до достижения уровня АНК ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ, ГИСР (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АНК < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение иматинибом до достижения уровня АНК ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АНК < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить прием иматиниба в уменьшенной дозе 300 мг. Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2) АНК < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение иматинибом до тех пор, пока АНК не составит ³ 1,5 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АНК < 1,0 × 10 9 /л и/или количества тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение иматинибом в дозе 260 мг/м 2. Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) АНК a < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 10 × 10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба до достижения уровня АНК ³ 1 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2) АНК a < 0,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения длится в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения длится в течение 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить приём иматиниба, пока АНК не вернется к значениям ≥ 1 × 10 9/л, а количество тромбоцитов — до ≥ 20 × 10 9/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2. Неоперабельная выступающая дерматофибросаркома (ДФСВ), а также рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг) АНК < 1,0 × 10 9/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9/л 1. Прекратить лечение иматинибом, пока АНК не составит ³ 1,5 × 10 9/л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9/л. 2. Возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АНК < 1,0 × 10 9/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 10 9/л повторить шаг 1 и возобновить лечение иматинибом в дозе 400 мг. АНК — абсолютное количество нейтрофилов. a Наблюдается не менее чем через месяц лечения. Особые популяции Нарушение функции печени Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени лекарственное средство следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. В случае непереносимости дозу можно уменьшить. Таблица 2 Классификация нарушений функции печени Нарушение функции печени Печеночные функциональные тесты Легкое Общий билирубин — 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) Умеренное Общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН; АСТ — любое значение Тяжелое Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ — любое значение ВГН — верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении. АСТ — аспартатаминотрансфераза. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек или пациентам на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить в случае непереносимости иматиниба или повысить в случае недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике иматиниба, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет. Дети Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодняшний день опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию. Передозировка Симптомы Информация о случаях приема иматиниба в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об единичных случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом в описанных случаях передозировки наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов. Ниже перечислены явления, о которых сообщалось при различных диапазонах доз. Передозировка у взрослых От 1200 до 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. От 1800 до 3200 мг (продолжительность 6 дней при приёме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у 1 пациента (опубликованные данные) наблюдались: тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отёчность лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз. От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль. Передозировка у детей У трёхлетнего мальчика, принявшего однократно 400 мг, наблюдались: рвота, диарея, анорексия; у другого трёхлетнего мальчика после однократного приёма иматиниба в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарея. Лечение При передозировке пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении. Побочные реакции Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, когда трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов с действием лекарственного средства из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих лекарственных средств. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ прекращение применения иматиниба из-за нежелательных реакций на лекарственное средство потребовалось у 2,4 % пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, 4 % пациентов с ХМЛ в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, 4 % пациентов с ХМЛ в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО применение иматиниба было прекращено из-за побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ было больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Локализация желудочно-кишечной (ЖКТ) опухоли может быть источником ЖКТ-кровотечений. ЖКТ- и опухолевые кровотечения могут быть тяжелыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) возникали такие связанные с исследуемым препаратом нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем уменьшения дозы иматиниба. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Как свидетельствуют некоторые полученные на данный момент данные по безопасности, побочные реакции у детей по сравнению с таковыми у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых опасных явлений выявлено не было. Такие нежелательные реакции, как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела, с поверхностным отеком или без него, могут вместе быть охарактеризованы как задержка жидкости. Обычно эти реакции можно лечить путем временной приостановки приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или опасными для жизни: некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клинический анамнез пациентов входили плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особенно серьёзных случаев, связанных с применением иматиниба. Ниже в таблице 3 приведены побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи. Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Таблица 3 Инфекции и паразитарные заболевания Нечасто Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис Редко Грибковая инфекция Частота неизвестна Реактивация гепатита B* Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Частота неизвестна Кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли* Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактический шок* Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Панцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия Редко Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия Нарушения обмена веществ и питания Часто Анорексия Нечасто Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редко Гиперкалиемия, гипомагниемия Нарушения психики Часто Бессонница Нечасто Депрессия, снижение либидо, тревожность Редко Спутанность сознания Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль 2 Часто Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия Нечасто Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг Редко Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Частота неизвестна Отёк головного мозга* Нарушения со стороны органов зрения Часто Отёк век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения Нечасто Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отёк Редко Катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва Частота неизвестна Кровоизлияние в стекловидное тело* Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Нечасто Головокружение (вертиго), шум в ушах, потеря слуха Нарушения со стороны сердца Нечасто Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отёк лёгких Редко Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Частота неизвестна Перикардит*, тампонада сердца* Нарушения со стороны сосудистой системы 4 Часто Гиперемия, кровотечение Нечасто Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно Частота неизвестна Тромбоз/эмболия* Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Одышка, носовое кровотечение, кашель Нечасто Плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит Редко Плевральная боль, фиброз лёгких, лёгочная гипертензия, лёгочное кровотечение Частота неизвестна Острая дыхательная недостаточность 11*, интерстициальная болезнь лёгких* Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6 Часто Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит Нечасто Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит Редко Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника Частота неизвестна Кишечная непроходимость / кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка* Нарушения со стороны функции печени и желчевыводящих путей Часто Повышение уровня печёночных ферментов Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха Редко Печёночная недостаточность 8, некроз печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Периорбитальный отёк, дерматит/экзема/высыпания Часто Зуд, отёк лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности Нечасто Пустулёзная сыпь, ушиб, усиленное потоотделение, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллёзные высыпания, панникулит 12 Редко Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отёк, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулёз, тяжёлые кожные реакции и кожные высыпания, пузырчатка* Частота неизвестна Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 10 Часто Отёк суставов Нечасто Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* Редко Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия Частота неизвестна Задержка роста у детей* Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания Частота неизвестна Хроническая почечная недостаточность Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки Редко Геморрагическая киста жёлтого тела / геморрагическая киста яичника Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Задержка жидкости и отёк, утомляемость Часто Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь Нечасто Боль в груди, общее недомогание Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований Очень часто Увеличение массы тела Часто Уменьшение массы тела Нечасто Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови Редко Повышенный уровень амилазы крови * Эти типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают случаи, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьёзные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях, программах расширенного доступа, исследованиях клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утверждённых показаний. Поскольку указанные реакции наблюдались в популяциях неопределённой численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 Пневмония наблюдалась чаще всего у пациентов с трансформированным ХМЛ и пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 2 Головная боль чаще всего возникала у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 3 На основе расчёта пациенто-лет, нарушения функции сердца, в частности застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем с хронической фазой ХМЛ. 4 Ощущение приливов крови чаще всего возникало у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и трансформированным ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза). 5 Плевральный выпот чаще наблюдали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и пациентов с трансформированным ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. 6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печёночной недостаточности и некроза печени. 9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения возникала во время постмаркетинговых исследований. 10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжёлыми инфекциями, тяжёлой нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими расстройствами. 12 Включая узловатую эритему. Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований Общий анализ крови При ХМЛ цитопения, в том числе нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и наблюдались с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако появление нейтропении также имеет чёткую связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН [абсолютное количество нейтрофилов] < 1,0 × 10 9 /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с такими показателями у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения степени 4 (АКН < 0,5 × 10 9 /л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путём снижения дозы или перерыва в приёме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степени 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по меньшей мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; далее показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений от нормы в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола. Описание отдельных побочных реакций Реактивация гепатита В. Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приёма ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это вызвало острую печёночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, требовавшие трансплантации печени или приводившие к летальному исходу. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 12 блистера в картонной пачке. Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

РЕМЕДИКА ЛТД Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр