Іматиніб Медак 400 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ МЕДАК (IMATINIB MEDAC)

действующее вещество: иматиниб; каждая 1 капсула содержит 100 мг или 400 мг иматиниба в форме мезилата; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон (тип А), магния стеарат; оболочки капсулы для 100 мг: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); оболочки капсулы для 400 мг: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле. Для дозировки 100 мг цвет корпуса и крышки капсулы оранжевый. Для дозировки 400 мг цвет корпуса и крышки капсулы карамельный.

Противоопухолевые средства, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код АТХ L01EA01. Фармакологические свойства.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу b cr-abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных b cr-abl клеточных линиях, а также во вновь пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh +) и при острой лимфобластной лейкемии. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели b cr-abl-положительных клеток опухоли у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit, и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или b cr-abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выступающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих деактивированный ТФР, и деятельность b cr-abl тирозинкиназы. Эффективность препарата Иматиниб Медак базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при ГИСО и DFSP.

Действие препарата изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда были достигнуты равновесные концентрации в плазме крови. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение C max на 11 % и удлинение t max на 1,5 часы) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесённого хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось. Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином). Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, которое демонстрирует in vitro активность, близкую к активности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИК 50 50 мкмоль) и флуконазол (ИК 50 118 мкмоль) ингибируют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение. Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ки на человеческих печёночных микросомах составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно ингибирование метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше ожидаемой плазменной концентрации иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14 С иматиниба приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится приблизительно 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов. Фармакокинетика в плазме крови. После перорального применения здоровым добровольцам период полувыведения (t 1/2) составил приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне от 25 до 1000 мг иматиниба после приёма внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного применения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза большим в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основании данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина обусловливало уменьшение клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозировки. В этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печёночной недостаточности и снижению метаболизма. Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о пациентах с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/час, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет возрастать до 11,8 л/час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено. Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приёма у педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м 2 /сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма 1 раз в сутки. Нарушения функции органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объёме. Пациенты с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет приблизительно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышена у пациентов с различной степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Лечение: ‒ пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным положительным (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии; ‒ пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном α или в прогрессирующей фазе, или в фазе бластного криза заболевания; ‒ в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным положительным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; ‒ взрослых пациентов, в качестве монотерапии, с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающимся лечению; ‒ взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена тромбоцитарного фактора роста (ТФР); ‒ взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα; ‒ взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); ‒ адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных ГИСО после резекции; пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию; ‒ лечение взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Эффект от применения препарата Иматиниб Медак при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. Особые меры предосторожности. Поскольку имеются данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые вскрывают капсулы, следует быть осторожными, чтобы предотвратить контакт препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть. Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме: Действующие вещества, которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (средние C max и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует быть осторожными при применении иматиниба с ингибиторами семейства CYP3A4. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременно назначенные лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, Hypericum perforatum, который также известен под названием зверобой обыкновенный), могут значительно снижать концентрацию препарата Иматиниб Медак, что повышает риск неэффективности лечения. Предварительное назначение многократных доз рифампицина по 600 мг с последующим однократным назначением иматиниба в дозе 400 мг привело к снижению С max и AUC (0-∞) как минимум на 54 % и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без лечения рифампицином. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными опухолями – глиомами, которые принимали иматиниб одновременно с энзиминдуцирующими противоэпилептическими средствами (EIAEDs), такими как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, которые не принимали энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба (см. раздел «Особенности применения»). Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Иматиниб Медак. Иматиниб повышает среднее значение C max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматиниб Медак вместе с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, определенными макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) (см. раздел «Особенности применения»). Иматиниб Медак может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, в частности статинов). Вследствие известного повышенного риска кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Иматиниб Медак ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на метаболизм метопролола, опосредованный CYP2D6, с повышением C max и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге. In vitro Иматиниб Медак ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Иматиниба Медак и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Иматиниба Медак и парацетамола не изучались. Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Иматиниб Медак и парацетамола необходима осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении препарата Иматиниб Медак. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данный момент неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения препарата Иматиниб Медак с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Иматиниба Медак в составе комбинации требует мер предосторожности. Особенности применения. Иматиниб Медак следует принимать во время еды, запивая 1 стаканом воды, чтобы свести к минимуму риск поражения желудочно-кишечного тракта. При назначении препарата Иматиниб Медак одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При одновременном применении Иматиниба Медак с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует быть осторожными при применении Иматиниба Медак с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция Иматиниба Медак может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать. Гипотиреоз Были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза у пациентов после тиреоидэктомии, которые во время лечения Иматинибом Медак получали заместительную терапию левотироксином. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм препарата Иматиниб Медак осуществляется в основном в печени и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять уровни показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии препаратом Иматиниб Медак с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию. Задержка жидкости О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В процессе клинических исследований наблюдалось несколько таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому следует с осторожностью применять препарат таким пациентам. Пациенты с сердечными заболеваниями Следует тщательно наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У больных с ГЭС наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с терапией Иматинибом Медак. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, средств поддержки кровообращения и временном прекращении применения иматиниба. Поскольку при лечении препаратом наблюдались случаи сердечных побочных реакций, перед началом терапии пациентов с ГЭС/ХЭЛ необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск до начала лечения. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой генов PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому для пациентов с ГЭС и ХЭЛ и для пациентов с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилов, перед назначением препарата нужно провести оценку состояния пациента кардиологом, снять ЭКГ и определить уровень тропонина в сыворотке. Если любой из этих параметров выходит за пределы нормы, в начале терапии препаратом необходимо рассмотреть возможность осмотра кардиологом и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии. Гастроинтестинальные геморрагии В процессе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Иматиниб Медак. Синдром лизиса опухоли В связи с возможным развитием лизиса опухоли рекомендуется перед началом терапии препаратом провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии. Реактивация гепатита B Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение препаратом Иматиниб Медак, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фототоксичность Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (TKI) были ассоциированы с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные случаи, полученные из отчетов. Если у пациента, получающего иматиниб, возникают лабораторные или клинические результаты, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью АДАМТС13, лечение иматинибом не следует продолжать. Лабораторные тесты Во время терапии Иматинибом Медак необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб Медак пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Иматинибом Медак в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих Иматиниб Медак, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме α-кислого гликопротеина, белка, связывающего иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями. Дети Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие ребенка неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб. У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD, частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось. Лактоза Иматиниб Медак содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или с нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Иматиниб Медак беременным женщинам. Были постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врождённых аномалиях новорождённых у женщин, принимавших иматиниб. Хотя исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб Медак не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения во время беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные противозачаточные средства во время лечения препаратом и в течение по меньшей мере 15 дней после прекращения лечения иматинибом. Период грудного вскармливания. Существует ограниченная информация о том, что Иматиниб Медак может проникать в грудное молоко человека. Исследования у 2 случаев применения препарата Иматиниб Медак при грудном вскармливании показали, что препарат или его метаболиты могут попадать в грудное молоко. Соотношение концентрации препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Принимая во внимание объединённую концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока новорождённым, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Поэтому женщинам, принимающим Иматиниб Медак, необходимо прекратить грудное вскармливание и в течение по меньшей мере 15 дней после прекращения лечения иматинибом. Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась, однако наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования с участием пациентов, получающих Иматиниб Медак, для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Иматиниб Медак на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии. Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов (в т.ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, её содержимое можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения. Дозирование при ХМЛ у взрослых пациентов Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 × 10 9 /л независимо от лечения. Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или имеются экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался. Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемых по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжёлых нежелательных лекарственных реакций и тяжёлой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при ХМЛ у детей Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м 2 ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приёма – утром и вечером. Рекомендуемые дозы на настоящее время установлены с учётом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения иматиниба детям в возрасте до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжёлых нежелательных лекарственных реакций и тяжёлой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения. Схема лечения: на основании имеющихся данных доказаны эффективность и безопасность препарата Иматиниб Медак при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии иматинибом может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный приём иматиниба даёт лучшие результаты. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сутки безопасна, эффективна и может проводиться, пока болезнь не начнёт прогрессировать. Дозирование при Ph+ ОЛЛ у детей Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м 2 ). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м 2 (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD) Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев). Дозирование при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными гастроинтестинальными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных гастроинтестинальных опухолей составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при данном показании, составила 36 месяцев. Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путём. Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозы при развитии побочных эффектов Негематологические побочные эффекты При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов при применении препарата Иматиниб Медак следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учётом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущем дозировании. При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печёночных трансаминаз более чем в 5 раза от верхней границы нормы) следует прекратить применение препарата Иматиниб Медак до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, или с 800 мг до 600 мг/сутки, а для детей – с 340 до 260 мг/м 2 в сутки. Гематологические побочные эффекты При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1. Таблица 1 Показание Показатели Рекомендации ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб Медак до тех пор, пока не будет достигнут уровень АЧН ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСО (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб Медак до тех пор, пока не будет достигнут уровень АЧН ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить приём иматиниба в сниженной дозе 300 мг. Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб Медак, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в дозе 260 мг/м 2. Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 10 × 10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Иматиниб Медак до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить приём иматиниба до достижения уровня АЧН ³ 1 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить приём иматиниба, пока АЧН не вернётся к значениям ≥ 1 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов – до ≥ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2. Неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путём (при дозе 800 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб Медак, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в дозе 400 мг. АЧН – абсолютное количество нейтрофилов a наблюдается не менее чем через месяц лечения Особые популяции Нарушение функции печени Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить. Классификация нарушения функции печени Таблица 2 Нарушение функции печени Печеночные функциональные тесты Лёгкое Общий билирубин – 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) Умеренное Общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение Тяжёлое Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любое значение ВГН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении. АСТ – аспартатаминотрансфераза. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Опыта применения препарата Иматиниб Медак детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года не имеется. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.

Информация о случаях превышения терапевтических доз ограничена. В случае передозировки больного необходимо обследовать и лечить симптоматически, проводить поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз. Передозировка у взрослых. У больных, получивших дозу от 1200 до 1600 мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), наблюдались тошнота, рвота, диарея, высыпания, эритема, отёк, припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. У больных, применивших дозу от 1800 до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, гастроинтестинальная боль. У больных, применивших дозу 6400 мг (однократно), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отёк лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз. У больных, применивших дозу от 8 до 10 г (однократно), сообщалось о рвоте и гастроинтестинальной боли. Передозировка у детей. У больного мальчика 3 лет, получившего дозу 400 мг, наблюдались тошнота, рвота, диарея и анорексия; у другого мальчика 3 лет, применившего дозу 980 мг, отмечались снижение количества лейкоцитов и диарея.

У пациентов с ХМЛ или ЖИО, злокачественными опухолями, существует риск развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с течением болезни, её прогрессированием или с применением большого количества лекарственных средств. В процессе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ЖИО исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В процессе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (CTC), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Расположение желудочно-кишечной опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьёзными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о таких, связанных с исследуемым препаратом, нежелательных реакциях, как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отёк был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путём уменьшения дозы Иматиниба Медак. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов по безопасности выявлено не было. Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путём временной приостановки приёма Иматиниба Медак или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В процессе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев. Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота приведены ниже. Инфекции и паразитарные заболевания: нечасто: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко: грибковые инфекции; частота неизвестна: реактивация гепатита B*. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (включая кисты и полипы): редко: синдром лизиса опухоли; частота неизвестна: кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактический шок*. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто: панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто: тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко: гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия. Нарушения обмена веществ и питания: часто: анорексия; нечасто: гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко: гиперкалиемия, гипомагниемия. Со стороны психики: часто: бессонница; нечасто: депрессия, снижение либидо, тревожность; редко: спутанность сознания. Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль 2; часто: головокружение, парестезия, нарушения вкуса, гипестезия; нечасто: мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг; редко: повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва; частота неизвестна: отёк головного мозга*. Со стороны органов зрения: часто: отёк век, усиление слезотечения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения; нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальные отёки, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отёк; редко: катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва; частота неизвестна: кровоизлияние в стекловидное тело*. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто: головокружение, шум в ушах, потеря слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы 4: часто: гиперемия, кровотечение; нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отёк лёгких, артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно; редко: аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот; частота неизвестна: перикардит*, тампонада сердца*, тромбоз/эмболия*. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто: одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто: плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит; редко: плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочное кровотечение; частота неизвестна: острая дыхательная недостаточность 11*, интерстициальная болезнь лёгких*. Со стороны пищеварительной системы: очень часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль 6; часто: метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто: стоматит, язвы слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракта 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко: колит, кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника; частота неизвестна: кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка*. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение уровня печёночных ферментов; нечасто: гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко: печёночная недостаточность 8, некроз печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: периорбитальный отёк, дерматит/экзема/высыпания; часто: зуд, отёк лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто: панникулит 12, гнойничковая сыпь, ушиб, усиленное потоотделение, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к появлению синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллёзная сыпь; редко: пузырчатка*, острый febrильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание ногтей, ангионевротический отёк, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), тяжёлые кожные реакции и кожные высыпания; частота неизвестна: синдром палмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (ДРЕС)*, псевдопорфирия*. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, включая боль в мышцах 9, боль в суставах, костная боль 10; часто: отёк суставов; нечасто: скованность мышц и суставов, остеонекроз*; редко: слабость мышц, артрит, острый некроз скелетных мышц/миопатия; частота неизвестна: асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания; частота неизвестна: хроническая почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, менорагия, менструальная дисфункция, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки; редко: геморрагическая киста жёлтого тела/геморрагическая киста яичника. Прочие нежелательные явления: очень часто: задержка жидкости и отёки, утомляемость; часто: слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожь; нечасто: боль в груди, общее недомогание. Лабораторные исследования: очень часто: увеличение массы тела; часто: уменьшение массы тела; нечасто: повышение уровня креатинина крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови; редко: повышение уровня амилазы крови. * Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьёзные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утверждённых показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределённой численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 Чаще всего пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизменённым ХМЛ и у пациентов с ГИСО. 2 Головная боль чаще всего отмечалась у пациентов с ГИСО. 3 На основе определения по показателю пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у больных с видоизменённым ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. 4 Приливы, кровотечение (гематома, геморрагия) были наиболее распространены у пациентов с ГИСО, у пациентов с видоизменённым ХМЛ (CML-AP и CML-BC) наиболее распространённым было кровотечение (гематома, геморрагия). 5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ГИСО и у пациентов с видоизменённым ХМЛ CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. 6 +7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдаются у пациентов с ГИСО. 8 Сообщалось о некоторых летальных случаях вследствие печёночной недостаточности и некроза печени. 9 Костно-мышечная боль и связанные с ней события чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСО. 10 Боль в костно-мышечной системе и связанные с ней явления чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСО. 11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с прогрессирующей формой заболевания, тяжёлыми инфекциями, тяжёлой нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями. 12 Включая узловатую эритему. Лабораторные показатели. Гематология. Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались почти во всех исследованиях при получении больными ХМЛ высоких доз ≥750 мг (фаза I исследований) препарата. Развитие цитопений также часто зависело от фазы заболевания: у больных с впервые диагностированной ХМЛ цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропений III–IV степеней (АНК <1,0 х 10 9/л) и тромбоцитопений (количество тромбоцитов < 50 х 10 9/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе прогрессирования (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения IV степени (АНК <0,5 х 10 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10 9/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % больных соответственно. Средняя продолжительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия III и IV степени тяжести наблюдалась у 5,4 % и 0,7 % пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и, возможно, была связана с гастроинтестинальными и интратуморальными кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропения III и IV степени тяжести наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения III степени наблюдалась у 0,7 % пациентов. Тромбоцитопения IV степени не наблюдалась ни у одного из пациентов. Снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недель лечения, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными. Биохимия. Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) наблюдалось у больных с ХМЛ и обычно контролировалось путём снижения дозы препарата или временной отмены лечения (средняя продолжительность таких перерывов составляла примерно 1 неделю). При изменениях показателей функции печени лечение приходилось прекращать примерно у 1 % больных с ХМЛ. У пациентов с ГИСО повышение концентрации АЛТ (аланинаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось в 6,8 % случаев, повышение концентрации АСТ (аспартатаминотрансферазы) III и IV степени тяжести в сыворотке крови наблюдалось в 4,8 % случаев. Повышение уровня билирубина наблюдалось у < 3 % больных. Однако один больной в прогрессирующей фазе умер от острой печёночной недостаточности, возможно, это было связано с взаимодействием Иматиниба Медак с высокой дозой парацетамола. Описание отдельных побочных реакций Реактивация гепатита B Сообщается о реактивации гепатита B у пациентов после приёма ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызвало острую печёночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг: по 15 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке. Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистеров в пачке.

По рецепту

АО «Адамед Фарма», Польша.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабянице, Польша.