Іматиніб Гріндекс 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС (IMATINIB GRINDEKS)

Действующее вещество: иматиниб (imatinib); 1 капсула твердая содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата); вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, тальк, магния стеарат; капсула (корпус и крышечка): железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы коричнево-оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до светло-жёлтого или коричневато-жёлтого цвета.

Антинеопластические средства, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код АТХ L01E A01. Фармакологические свойства.

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет Bcr Abl тирозинкиназу (ТК), а также многие из рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (ФСК) (SCF - Stem Cell Factor), который кодирует c Kit протоонкоген, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF1R) и альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (альфа-PDGFR и бета-PDGFR). Иматиниб может также подавлять процессы в клетках, медиированные активацией киназы этих рецепторов.

Фармакодинамическое действие

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Данное соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в недавно пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе (Ph+) и с острым лимфобластным лейкозом. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R и фактора эмбриональной клетки (ФЭК) (SCF - Stem Cell Factor) c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выступающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует передачу клеточных сигналов и пролиферацию клеток, обусловленную нарушенной активностью киназ рецепторов ТФР и Abl, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата основана на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСО и неоперабельной DFSP (выступающих дерматофибросаркомах).

Изучали действие иматиниба при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда были достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови. Всасывание Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при пероральном приёме. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С max иматиниба на 11 % и удлинение t max на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC на 7,4 %). Влияние ранее перенесённого хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучали. Распределение По данным исследований in vitro при клинически значимых концентрациях приблизительно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени – с липопротеином). Метаболизм Главным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровотоке, является N-деметилированное пиперазиновое производное, демонстрирующее in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита подобно связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC ( 0-48 )). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC 50 50 мкМ) и флуконазол (IC 50 118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение. Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения К i в микросомах печени человека составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K i = 34,7 мкМ). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение После перорального применения 14 С-меченого иматиниба приблизительно 81 % выводится в течение 7 дней, с калом – 68 % введённой дозы, с мочой – 13 % дозы. В неизменённом виде выводится приблизительно 25 % дозы (5 % с мочой, 20 % с калом). Остальное выводится в виде метаболитов. Фармакокинетика в плазме крови Период полувыведения t 1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, назначаемых 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приёме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше исходного значения. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями У пациентов с ГИСО экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ, при применении той же дозы (400 мг). По предварительному анализу фармакокинетики у пациентов с ГИСО были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевшие статистическую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина вызывало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что приводило к снижению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печёночной недостаточности и снижению метаболизма. Популяционная фармакокинетика По фармакокинетическим данным у пациентов с ХМЛ было выявлено небольшое влияние возраста на объём распределения (12 % увеличение у пациентов старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастает до 11,8 л/ч. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в соответствии с массой тела. Фармакокинетика иматиниба также не зависит от пола. Фармакокинетика у детей Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывался после приёма внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м 2 /сутки достигает такого же клинического значения, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й день и на 1-й день при уровне дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма 1 раз в сутки. На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, леченные иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки на влияние площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, получавших дозу 260 мг/м 2 один раз в сутки (без превышения дозы 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м 2 (без превышения дозы 600 мг 1 раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки. Пациенты с нарушением функции органов Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объёме. Пациенты с лёгким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Увеличение составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы крови, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Иматиниб Гриндекс показан для: - лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph-позитивным (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелолейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии; - лечения пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания; - в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; - в качестве монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или трудноизлечимым; - лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ); - лечения взрослых с прогрессирующим гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα; - лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); - адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию); - лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (DESP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DESP), которые не могут быть удалены хирургическим путём. Влияние иматиниба на результат трансплантации костного мозга не выяснено. У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, о частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, о частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и DFSP, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов с ГИСО. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, угнетающие активность изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (среднее значение C max и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC 0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, принимавших иматиниб во время применения ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба. Иматиниб повышает средние значения C max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность, назначая иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 (триазолбензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов группы дигидропиридина, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины и др.). Ввиду известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (такого как геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro иматиниб угнетает активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, сходных с концентрациями, влияющими на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C max и AUC метопролола приблизительно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (значение K i 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались. Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данный момент неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно – гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер предосторожности. Особенности применения. При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность. Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и печеночные ферменты. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию. Задержка жидкости. О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, применявших иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с заболеваниями сердца. Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер для поддержки кровообращения и временной отмены иматиниба. Наблюдались редкие случаи побочных реакций со стороны сердца при применении иматиниба, поэтому до начала терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель в качестве сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка, редкой причине желудочно-кишечного кровотечения при постмаркетинговом наблюдении у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба. Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом. Реактивация гепатита В. У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита B, наблюдалась реактивация данного вируса после применения ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, когда необходима трансплантация печени, иначе наступит летальный исход. Перед началом терапии иматинибом пациентов следует обследовать на наличие инфекции HBV. Пациентам с положительным результатом серологического тестирования на гепатит B (в т.ч. при активном инфекционном процессе) перед началом терапии и пациентам с положительным тестом на инфекцию HBV во время лечения следует консультироваться со специалистами по лечению заболеваний печени и инфекционного гепатита B. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Фототоксичность. Следует уменьшить или избегать воздействия прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанного с применением иматиниба. Пациента следует информировать о таких мерах предосторожности, как ношение защитной одежды и нанесение солнцезащитного крема с высоким солнцезащитным фактором (SPF). Тромботическая микроангиопатия. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были ассоциированы с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения о применении иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, и должна быть проведена тщательная оценка ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение иматинибом продолжать не следует. Лабораторные тесты. Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающего иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Долгосрочное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функций почек. По этой причине перед лечением иматинибом следует оценить функции почек и тщательно контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам с риском нарушения деятельности почек. Если наблюдаются нарушения деятельности почек, следует назначить соответствующий уход и лечение в соответствии со стандартными руководствами по лечению. Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании в педиатрической популяции пациентов с ХМЛ через 12 и 24 месяцев лечения сообщили о статистически значимом снижении показателя стандартного отклонения роста (но не имеющем клинической значимости) в двух небольших подгруппах, независимо от статуса полового созревания и пола. Подобные результаты сообщались в обсервационном исследовании в педиатрической популяции пациентов с ОЛЛ. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения иматинибом. Беременность. Количество данных о применении препарата в период беременности ограничено. В пострегистрационном периоде были сообщения о спонтанных абортах и врожденных дефектах новорожденных у женщин, которые применяли иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат можно применять в период беременности, если это действительно необходимо. В случае необходимости применения в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание. Имеется ограниченная информация о проникновении иматиниба в грудное молоко у женщин. В исследованиях на двух женщинах, кормящих грудью, установлено, что как иматиниб, так и его активный метаболит могут проникать в материнское молоко. В исследовании у одной женщины установлено, что соотношение концентраций иматиниба и его метаболита в материнском молоке и плазме крови составляет соответственно 0,5 и 0,9, что свидетельствует о том, что метаболит в большей степени проникает в материнское молоко. Учитывая общую концентрацию иматиниба и его метаболита и максимальное количество грудного молока, полученного ребенком, ожидаемое общее действие лекарства будет низким (~ 10 % от терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние малых доз иматиниба на младенцев неизвестно, женщинам, принимающим иматиниб, нельзя кормить ребенка грудью во время лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения иматинибом. Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не снижалась, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования с участием пациентов, получающих иматиниб, для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями. Препарат применять внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400–600 мг применять 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, её содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку имеются данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными, чтобы предотвратить контакт препарата с кожей, глазами, а также при вдыхании. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть. Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сутки. Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы < 15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бластные формы ≥15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30 % в крови или в костном мозге (дает <30 % бластов), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты <100 × 10 9 /л, не связанные с лечением. Рекомендуемая доза для пациентов во время бластного криза составляет 600 мг/сутки. Фаза бластного криза дифференцируется по наличию бластов ≥ 30 % в крови и костном мозге или наличию внекостномозговых заболеваний, за исключением гепатоспленомегалии. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен. Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначать по 400 мг два раза в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассмотреть при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах. Дозы при ХМЛ для детей. Дозы для детей определять в соответствии с площадью поверхности тела (мг/м²). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приёма – утром и вечером. Рекомендуемая доза основана на исследованиях, проведённых на небольшом количестве педиатрических больных. Нет опыта применения препарата детям в возрасте до 2 лет. При отсутствии у детей серьёзных побочных реакций и серьёзных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, дозу постепенно можно увеличивать с 340 мг/м² в сутки до 570 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах. Дозы при (Ph+ ОЛЛ) для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) составляет 600 мг/сутки. Пациенты подлежат пристальному контролю на любой фазе болезни. Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией на фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ). Продолжительность лечения может меняться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат. Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или если Ph+ ОЛЛ трудно поддаётся лечению, следует применять препарат в виде монотерапии в дозе 600 мг/сутки, которая является безопасной и эффективной и может продолжаться, пока есть прогрессирование заболевания. Дозы при Ph+ ОЛЛ у детей. Дозы для детей должны основываться на площади поверхности тела (мг/м²). Детям с Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в день (не превышать общую дозу 600 мг). Дозы при МДС/МПЗ. Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дней – 60 месяцев). Дозы при ГИО и ХЭЛ. Рекомендуемая доза для пациентов с ГИО/ХЭЛ составляет 100 мг/сутки. Увеличение дозы с 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение может продолжаться, пока наблюдается улучшение состояния пациента. Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта. Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сутки. Имеются ограниченные данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки у пациентов с прогрессирующим заболеванием, принимающих наименьшую дозу. Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при данном показании, составляла 36 месяцев. Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомами (DFSP) составляет 800 мг/сутки. Коррекция дозы при появлении побочных реакций. Негематологические побочные реакции. Если при терапии появляются тяжёлые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть возобновлено после выяснения и устранения причин, спровоцировавших побочные реакции. При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы, или при повышении уровня печёночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы следует прекратить терапию до снижения превышения уровня билирубина < 1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до < 2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено при снижении суточных доз. Для взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, у детей ̶ с 340 до 260 мг/м 2 /сутки. Гематологические побочные реакции. При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано уменьшить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в приведённой ниже таблице. Коррекция дозы при нейтропении или тромбоцитопении: ГИО/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) АНС < 1 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥75 × 10 9 /л. 2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ и ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГИО/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АНС < 1 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥75 × 10 9 /л. 2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. 3. В случае рецидива, когда АНС < 1 × 10 9 /л и/или уровень тромбоцитов < 50 × 10 9 /л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 300 мг. Хроническая фаза ХМЛ у детей (дозы до 340 мг/м²) АНС < 1 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Приостановить терапию до АНС ≥ 1,5 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥75 × 10 9 /л. 2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. 3. В случае рецидива, когда АНС < 1 × 10 9 /л и/или уровень тромбоцитов < 50 × 10 9 /л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе до 260 мг/м 2. Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) а АНС < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и всё ещё не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС ≥ 1 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥ 20 × 10 9 /л, затем продолжить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м 2) а АНС < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и всё ещё не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС ≥ 1 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥ 20 × 10 9 /л, затем продолжить лечение в дозе 200 мг/м 2. DFSP (доза 800 мг) АНС < 1 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 × 10 9 /л и/или уровня тромбоцитов ≥75 × 10 9 /л. 2. Продолжить терапию в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива, когда АНС < 1 × 10 9 /л и/или уровень тромбоцитов < 50 × 10 9 /л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 400 мг. АНС – абсолютное число нейтрофилов. а Результат после одного месяца лечения. Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить. Классификация печёночной недостаточности Печёночная недостаточность Печёночные функциональные тесты Лёгкая Общий билирубин: 1,5 ВГН АСТ: > ВГН (может быть нормальной или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) Умеренная Общий билирубин: > 1,5–3 ВГН АСТ: какое-либо количество Тяжёлая Общий билирубин: > 3–10 ВГН АСТ: какое-либо количество ВГН – верхняя граница нормы. АСТ – аспартатаминотрансфераза. Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию препарата для пациентов пожилого возраста нет.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям не установлены. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные, которых недостаточно, чтобы рекомендовать применение препарата детям. Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. Данные о превышении терапевтических доз ограничены. Отдельные случаи передозировки иматиниба описаны в литературе, получены также спонтанные сообщения. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и обеспечить соответствующую симптоматическую терапию. В целом в данных случаях сообщалось об «улучшении состояния» или «выздоровлении». Полученные сообщения касаются некоторых интервалов доз, которые описаны далее. Передозировка у взрослых пациентов. У пациентов, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), имели место тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. У пациентов, применявших дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном тракте. Сообщали об одном случае применения дозы 6400 мг (однократно), при этом у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз. У пациентов, применявших дозу от 8 г до 10 г (однократно), наблюдались рвота и боль в желудочно-кишечном тракте. Передозировка у детей. У больного мальчика 3 лет, принявшего дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия; у другого мальчика 3 лет, принявшего дозу 980 мг, отмечались снижение количества лейкоцитов и диарея.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, предположительно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение 3/4 степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Локализация опухоли ЖКТ может быть источником ЖК-кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщали о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или уменьшением дозы иматиниба. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, нежелательные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ОЛЛ очень ограничен, однако новой информации по безопасности выявлено не было. Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путем временной приостановки приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев. Побочные реакции, возникавшие чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 1. Таблица 1. Резюме побочных реакций в форме таблицы Инфекции и паразитарные заболевания Нечасто Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис Редко Грибковая инфекция Неизвестной частоты Реактивация гепатита В* Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Неизвестной частоты Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* Со стороны иммунной системы Неизвестной частоты Анафилактический шок* Со стороны функции крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Панцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия Редко Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия Со стороны обмена веществ и питания Часто Анорексия Нечасто Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редко Гиперкалиемия, гипомагниемия Со стороны психики Часто Бессонница Нечасто Депрессия, снижение либидо, тревожность Редко Спутанность сознания Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль 2 Часто Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия Нечасто Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг Редко Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Неизвестной частоты Отек головного мозга* Со стороны органов зрения Часто Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения Нечасто Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек Редко Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва Неизвестной частоты Кровоизлияние в стекловидное тело* Со стороны органа слуха и равновесия Нечасто Вертиго, шум в ушах, потеря слуха Со стороны сердца Нечасто Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отек легких Редко Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Неизвестной частоты Перикардит*, тампонада сердца* Со стороны сосудистой системы 4 Часто Гиперемия, кровотечение Нечасто Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно Неизвестной частоты Тромбоз/эмболия* Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Одышка, носовое кровотечение, кашель Нечасто Плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит Редко Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение Неизвестной частоты Острая дыхательная недостаточность 11*, интерстициальные болезни легких* Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6 Часто Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит Нечасто Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит Редко Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника Неизвестной частоты Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка* Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение уровня печеночных ферментов Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха Редко Печеночная недостаточность 8, некроз печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпания Часто Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности Нечасто Пустулезная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, пан и кул и т12 Редко Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпи (пузырчатка*) Неизвестной частоты Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*; медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*; псевдопорфирия* Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия 9, артралгия, боль в костях 10 Часто Отек суставов Нечасто Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* Редко Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия Неизвестной частоты Задержка роста у детей* Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания Неизвестной частоты Хроническая почечная недостаточность Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Гинекомастия, эректильная дисфункция, менорагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки Редко Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Очень часто Задержка жидкости и отек, утомляемость Часто Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь Нечасто Боль в груди, общее недомогание Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования Очень часто Увеличение массы тела Часто Уменьшение массы тела Нечасто Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень КФК крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови Редко Повышенный уровень амилазы крови * Данные типы реакций были зафиксированы главным образом в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне одобренных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 О пневмонии сообщали чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 2 О головной боли чаще всего сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 3 На основе расчета пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ. 4 Ощущение приливов чаще всего наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС). 5 О плевральном выпоте чаще сообщали применительно к пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями и пациентам с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем к пациентам с хронической ХМЛ. 6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 8 Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени. 9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после отмены наблюдалась в постмаркетинговый период. 10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 11 Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами. 12 Включая узловатую эритему. Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования Общий анализ крови При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях со свидетельством более высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3 или 4 степени (АЧН < 1,0 х 10 9 /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 10 9 /л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АЧН < 0,5 х 10 9 /л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10 9 /л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения 3 или 4 степени, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно 1 неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений от нормы в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями наблюдалось в 6,8 % случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 или 4 степени и в 4,8 % случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщали о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола. Описание отдельных нежелательных побочных действий Реактивация гепатита В В связи с Bcr-Abl ИТК сообщали о реактивациях гепатита В. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 6 или 12 блистеров в картонной пачке. Категория отпуска. По рецепту.

АО «Гриндекс».

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV -1057, Латвия. Тел./факс: +371 67083205/+371 67083505. Эл. почта: grindeks @ grindeks . lv .