Іматініб-Віста 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Иматиниб-Виста (Imatinib-Vista)

active substance: imatinib ; each 1 capsule contains imatinib mesilate 119,5 мг or 478 мг, equivalent to imatinib 100 мг or 400 мг; excipients: capsules 100 мг: microcrystalline cellulose, copovidone, crospovidone, sodium stearyl fumarate, colloidal hydrophobic silicon dioxide, colloidal anhydrous silicon dioxide; capsule shell: titanium dioxide (E 171), iron oxide yellow (E 172), iron oxide red (E 172), hypromellose; printing ink (shellac, propylene glycol, concentrated ammonia solution, potassium hydroxide, iron oxide black (E 172)); capsules 400 мг: microcrystalline cellulose, copovidone, crospovidone, sodium stearyl fumarate, colloidal hydrophobic silicon dioxide, colloidal anhydrous silicon dioxide; capsule shell: titanium dioxide (E 171), iron oxide yellow (E 172), iron oxide red (E 172), iron oxide black (E 172), hypromellose; printing ink (shellac, propylene glycol, ammonium hydroxide 28 %, iron oxide black (E 172)).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы 100 мг: твёрдые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой чёрного цвета «100 mg » на корпусе капсулы; капсулы содержат порошок светло-жёлтого цвета; капсулы 400 мг: твёрдые капсулы тёмно-оранжевого цвета с маркировкой чёрного цвета «400 mg » на корпусе капсулы; капсулы содержат порошок светло-жёлтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. АТХ L01 EA01.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, кодируемый c-Kit протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз у Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также у свежеинфицированных лейкемических клеток у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе Ph+ и при остром лимфобластном лейкозе. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных клеток опухоли у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецепторной тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit, и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МDS/МPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячивающихся дерматофибросарком). Иматиниб подавляет сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий деактивированный тромбоцитарный фактор роста и активность Bcr-Abl тирозинкиназы. Эффективность лекарственного средства Иматиниб-Виста основана на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСО и DFSP (неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркоме, dermatofibrosarcoma protuberans).

Изучали действие иматиниба при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали на 1 день, а также на 7 или 28 день, когда были достигнуты равновесные концентрации в плазме крови. Всасывание Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98 %. Среди пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема лекарственного средства Иматиниб-Виста. Если лекарственное средство принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % C max и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с состоянием при приеме натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание лекарственного средства не изучали. Распределение По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеидом). Метаболизм Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0 - 48 ч.)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным human ферментом P450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC 50 50 мкмоль) и флуконазол (IC 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение. Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki на human печеночных микросомах составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Лекарственное средство Иматиниб-Виста не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14C иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится примерно 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальное лекарственное средство выводится в виде метаболитов. Плазменная фармакокинетика После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения (t1/2) составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема лекарственного средства один раз в сутки. Возрастание среднего значения AUC при увеличении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза большим в состоянии равновесия при введении лекарственного средства один раз в сутки. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями было установлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f), а также к более высокому уровню лейкоцитов, что, в свою очередь, привело к уменьшению CL/f. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. У данной категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма. Фармакокинетика в особых группах пациентов Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о пациентах с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс по подсчетам составит 8,5 л/ч, тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/ч. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, основанной на массе тела пациента. Фармакокинетика иматиниба также не зависит от пола. Фармакокинетика у детей Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в исследованиях I и II фазы. Применение детям 260 мг/м 2 в сутки и 340 мг/м 2 в сутки имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й и 1-й день применения 340 мг/м 2 в сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения. На основании обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, получавших дозу 260 мг/м 2 один раз в сутки (без превышения дозы 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м 2 (без превышения дозы 600 мг один раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки. Нарушение функции органов Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Возрастание составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетических анализов показали, что существуют значительные вариации влияния, средняя экспозиция иматиниба не увеличивалась у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Лечение: - взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-позитивным (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелолейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии; - взрослых и детей с Ph+-ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания; - в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; - в качестве монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающимся лечению; - взрослых пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР); - взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα. Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен. Показан также для: - лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); - адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию; - лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путём.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P 450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (средние C max и AUC иматиниба – на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста одновременно с ингибиторами CYP3A4. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением лекарственного средства Иматиниб-Виста в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC 0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, принимавших Иматиниб-Виста во время применения ензимиindуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Показатель AUC иматиниба в плазме крови снижался на 73 % по сравнению с таковым у пациентов, не принимавших ензимииндуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста. Иматиниб повышает среднее значение C max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство Иматиниб-Виста и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Лекарственное средство Иматиниб-Виста может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, в частности статины). Ввиду известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Иматиниб-Виста ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P 450 при концентрациях, сходных с теми, что влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C max и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16‑1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге. In vitro лекарственное средство Иматиниб-Виста ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K i 58,5 мкмоль/л). Такого торможения не наблюдалось in vivo после введения 400 мг препарата Иматиниб-Виста и 1000 мг парацетамола. Применение высоких доз Иматиниба-Виста и парацетамола не изучали. Таким образом, при одновременном применении высоких доз лекарственного средства Иматиниба-Виста и парацетамола необходима осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении лекарственного средства Иматиниб-Виста. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения лекарственного средства Иматиниб-Виста с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение лекарственного средства Иматиниб-Виста в составе комбинации требует мер предосторожности.

При назначении лекарственного средства Иматиниб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция лекарственного средства Иматиниб-Виста может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать. Гипотиреоз Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм лекарственного средства Иматиниб-Виста осуществляется в основном в печени и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать её дисфункцию. Задержка жидкости О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, применявших иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с заболеваниями сердца Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер для поддержки кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиограммы и определение уровня тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1‑2 мг/кг) в течение 1‑2 недель как сопутствующая иматинибу терапия на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО регистрировались желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и её локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. Синдром лизиса опухоли В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста. Реактивация гепатита B - Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. - В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. - Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении лекарственным средством Иматиниб-Виста, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фототоксичность Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить использовать такие средства как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения, при приеме иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Иматиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение Иматинибом-Виста продолжать не следует. Лабораторные тесты Во время терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб-Виста пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Иматиниб-Виста при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих Иматиниб-Виста, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающего иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями. Дети Сообщали о случаях задержки развития у детей, в т. ч. препубертатного возраста, получавших иматиниб. В настоящее время имеются данные о том, что в обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб. У взрослых и детей эффективность лекарственного средства Иматиниб-Виста оценивается на основании данных об общей частоте гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения лекарственного средства Иматиниб-Виста пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PGGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводили. Важная информация о вспомогательных веществах 1 капсула по 100 или 400 мг лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия, то есть лекарственное средство Иматиниб-Виста практически не содержит натрия.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Иматиниб-Виста беременным женщинам. В пострегистрационный период сообщали о спонтанных абортах и врождённых дефектах у новорождённых, матери которых применяли иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб-Виста не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если Иматиниб-Виста назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. Грудное вскармливание. Информация о экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих женщин выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Соотношение концентрации лекарственного средства в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в грудное молоко. Учитывая объединённую концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление грудного молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние экспозиции низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство Иматиниб-Виста, не должны кормить грудью в течение периода лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования с участием пациентов, получающих лекарственное средство Иматиниб-Виста, для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства Иматиниб-Виста на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии. Для доз лекарственного средства 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) применять капсулы по 400 мг. Для доз лекарственного средства, кроме 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), применять капсулы по 100 мг. Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначать один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, её содержимое можно растворить в стакане негазированной воды или яблочного сока. Суспензию следует выпить сразу после её приготовления. Поскольку имеются данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует соблюдать осторожность для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: количество бластов <15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов >100×10 9 /л. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бластов ≥15 %, но <30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100×10 9 /л независимо от лечения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: в ходе исследований лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучали. Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемой по 400 мг два раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей. Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м 2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Лекарственное средство можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения лекарственного средства Иматиниб-Виста детям в возрасте до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышая общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения. Схема лечения: на основании имеющихся данных доказана эффективность и безопасность лекарственного средства Иматиниб-Виста при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ОЛЛ. Продолжительность терапии препаратом Иматиниб-Виста может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием лекарственного средства дает лучшие результаты. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ОЛЛ монотерапия препаратом Иматиниб-Виста в дозе 600 мг/сутки безопасна, эффективна и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для детей. Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м 2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) составляет 340 мг/м 2 (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на настоящий момент завершено только одно исследование; лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дней‑60 месяцев). Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ). Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать при отсутствии побочных реакций или при недостаточном ответе на лечение. Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены. Продолжительность лечения: в ходе исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучали. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при данном показании, составляла 36 месяцев. Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозы при развитии побочных эффектов. Негематологические побочные эффекты. При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущем дозировании. При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение лекарственного средства до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Иматинибом-Виста можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, или с 800 мг до 600 мг, а для детей – с 340 до 260 мг/м 2 в сутки. Гематологические побочные эффекты. При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется уменьшить дозу лекарственного средства или прекратить лечение, как указано в таблице 1. Таблица 1. Показание Показатели Рекомендации ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) АНК <1,0 х 10 9 /л и/или тромбоцитов <50 х 10 9 /л 1. Прекратить лечение Иматинибом-Виста, пока АНК ≥1,5х10 9 /л и тромбоцитов ≥75 х 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСО (начальная доза 400 мг); ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АНК <1,0 x 10 9 /л и/или тромбоциты <50 x 10 9 /л 1. Прекратить лечение Иматинибом-Виста, пока АНК ≥ 1,5x10 9 /л и тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. При рецидиве АНК <1,0x10 9 /л и/или тромбоцитов <50x10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить прием Иматиниба-Виста в уменьшенной дозе 300 мг. Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2) АНК <1,0 x 10 9 /л и/или тромбоциты <50 x 10 9 /л 1. Прекратить лечение Иматинибом-Виста, пока АНК не составит ≥ 1,5x10 9 /л и тромбоциты ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. При рецидиве АНК <1,0x10 9 /л и/или количество тромбоцитов <50 x 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 260 мг/м 2. Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ОЛЛ (начальная доза 600 мг) АНК a <0,5 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов <10 x 10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Иматиниба-Виста до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата до достижения уровня АНК ≥ 1 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20x10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2) АНК a <0,5 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов <10 x 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Иматиниба-Виста до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения длится в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения длится в течение 4 недель и далее не связана с лейкемией, следует прекратить прием препарата Иматиниб-Виста, пока АНК не вернется к значениям ≥1 x 10 9 /л, а количество тромбоцитов до ≥20 x 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2. Неоперабельная выпячивающаяся дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans DFSP) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома, которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг) АНК <1,0 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов <50 x 10 9 /л 1. Прекратить применение лекарственного средства Иматиниб-Виста, пока АНК не составит ≥ 1,5 x 10 9 /л и количество тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить применение лекарственного средства Иматиниб-Виста в дозе 600 мг. 3. При рецидиве АНК <1,0 x 10 9 /л и/или количестве тромбоцитов <50 x 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 400 мг. АНК = абсолютное количество нейтрофилов. Наблюдается не менее чем через месяц лечения. Особые популяции. Нарушение функции печени. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени лекарственное средство следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить. Классификация нарушения функции печени. Таблица 2. Нарушение функции печени Печеночные функциональные тесты Легкое Общий билирубин >1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин >ВГН) Умеренное Общий билирубин >1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение Тяжелое Общий билирубин >3‑10 ВГН; АСТ – любое значение ВГН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении. АСТ – аспартатаминотрансфераза. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости лекарственного средства или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучали. В ходе клинических исследований с участием пациентов, 20 % которых были в возрасте от 65 лет, особенностей в фармакокинетике лекарственного средства, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Для Иматиниб-Виста нет опыта применения детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе исследований установлены не были. Имеющиеся на данный момент опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.

Информация о случаях приёма лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об отдельных случаях передозировки иматинибом. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз. Симптомы. Передозировка у взрослых. От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приёме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из публикаций) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз. От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль. Передозировка у детей. У трёхлетнего мальчика, который принял однократно 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трёхлетнего мальчика после однократного приёма лекарственного средства в дозе 980 мг – снижение количества лейкоцитов, диарея. Лечение. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую и симптоматическую терапию.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов. В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена лекарственного средства, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В процессе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней ¾ согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Место опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10 %) сообщали о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы иматиниба. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых данных по безопасности выявлено не было. Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема лекарственного средства Иматиниб-Виста или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особых, связанных с безопасностью лекарственного средства случаев. Побочные реакции, возникавшие чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3. Таблица 3 Инфекции и паразитарные заболевания Нечасто Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис Редко Грибковая инфекция Неизвестная частота Реактивация гепатита В* Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Неизвестная частота Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* Со стороны иммунной системы: Неизвестная частота Анафилактический шок* Со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Панцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия Редко Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия. Со стороны обмена веществ, метаболизма: Часто Анорексия Нечасто Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редко Гиперкалиемия, гипомагниемия Со стороны психики: Часто Бессонница Нечасто Депрессия, снижение либидо, тревожность Редко Спутанность сознания Со стороны нервной системы: Очень часто Головная боль 2 Часто Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия Нечасто Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг Редко Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Неизвестная частота Отек головного мозга* Со стороны органов зрения: Часто Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения Нечасто Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек Редко Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва Неизвестная частота Кровоизлияние в стекловидное тело* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: Нечасто Головокружение, шум в ушах, потеря слуха Со стороны сердечно-сосудистой системы: Нечасто Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отек легких Редко Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Неизвестная частота Перикардит*, тампонада сердца* Со стороны сосудистой системы 4: Часто Гиперемия, кровотечение Нечасто Артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно Неизвестная частота Тромбоз/эмболия* Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто Одышка, носовое кровотечение, кашель Нечасто Плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит Редко Плевритная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение Неизвестная частота Острая дыхательная недостаточность 11 *, интерстициальная болезнь легких* Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6 Часто Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит Нечасто Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит Редко Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника Неизвестная частота Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE)* Со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто Повышение уровня печеночных ферментов Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха Редко Печеночная недостаточность 8, некроз печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень часто Периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпания Часто Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности Нечасто Пустулезная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему) Редко Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез (AGEP), пузырчатка* Неизвестная частота Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)*, псевдопорфирия* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: Очень часто Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия 9, артралгия, боль в костях 10 Часто Отек суставов Нечасто Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* Редко Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия Неизвестная частота задержка роста у детей* Со стороны почек и мочевыделительной системы: Нечасто Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания Неизвестная частота Хроническая почечная недостаточность Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: Нечасто Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки Редко Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника Общие расстройства и реакции в месте введения: Очень часто Задержка жидкости и отек, утомляемость Часто Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь Нечасто Боль в груди, общее недомогание Лабораторные показатели: Очень часто Увеличение массы тела Часто Уменьшение массы тела Нечасто Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови Редко Повышенный уровень амилазы крови * Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения препаратов с иматинибом. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 О пневмонии сообщали чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 2 О головной боли чаще всего сообщали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 3 На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ. 4 Ощущение приливов чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-ВК). 5 О плевральном выпоте чаще сообщали в отношении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-ВК), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ. 6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были самыми частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 8 Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени. 9 В постмаркетинговом периоде наблюдалась боль в опорно-двигательном аппарате во время лечения иматинибом или после его прекращения. 10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 11 Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами. Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования. Общий анализ крови. При ХМЛ цитопении, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АНК <1,0х10 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х 10 9/л) была в 4‑6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59‑64 % и 44‑63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АНК <0,5 х 10 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 х 10 9/л) наблюдались у 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме лекарственных средств с иматинибом, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 или 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 – у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечили путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составила приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений от нормы в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщали о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола. Описание отдельных побочных реакций. Реактивация гепатита В. Существуют сообщения о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызвало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, требовавший трансплантации печени или приводивший к летальным исходам. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке во влагозащищённом месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или 12 блистера в картонной пачке. Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Текст, который вы прислали, — это лишь три слова: «За рецептом». Перевод на русский: «По рецепту».

Синдан Фарма С.Р.Л.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.