Іматеро 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТЕРО ® (IMATERO ® )

действующее вещество: имatinиб; 1 таблетка содержит имatinиба мезилат в пересчете на имatinиб 100 мг или 400 мг; вспомогательные вещества: магния стеарат; оболочка: Opadry белый 03F58763 (гипромеллоза, макрогол, тальк, титана диоксид).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: белого или почти белого цвета, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и «19» с другой стороны; цифры 1 и 9 разделены риской; таблетки по 400 мг: белого или почти белого цвета, капсулообразной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и «20» с другой стороны; цифры 2 и 0 разделены риской.

Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01X Е01. Фармакологические свойства.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: рецептор Kit фактора стволовых клеток, закодированный протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl на клеточном уровне. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также во вновь пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе Ph+ (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), c-Kit, и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпуклой дерматофибросаркомы). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий деактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы. Эффективность лекарственного средства Иматеро®基于 обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ острой лимфобластной лейкемии (Ph+ ОЛЛ), MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСО и DFSP (неоперабельной выпуклой дерматофибросаркоме [dermatofibrosarcoma protuberans]).

Действие препарата изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально снижался (снижение на 11 % C max и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесённого хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось. Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином). Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro действие, близкое к действию исходного вещества. AUC этого метаболита в плазме составляет лишь 16 % AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0–48h)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным human ферментом P450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели лекарственных средств, потенциально взаимодействующих (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), показано, что только эритромицин (IC 50 50 мкмоль) и флуконазол (IC 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение. Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki на человеческих печёночных микросомах составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше ожидаемой концентрации иматиниба в плазме у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14 C иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов. Фармакокинетика в плазме. После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t 1/2 составил примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приёме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза большим в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основании данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями были найдены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющие статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина обусловливало снижение клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозирования. В данной категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печёночной недостаточности и снижению метаболизма. Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о пациентах с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс возрастёт до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основании массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено. Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приёма педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м 2 /сутки достигалась такая же экспозиция, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов соответственно. Сравнение AUC (0–24) на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма один раз в сутки. На основании обобщённого фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, леченные иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м 2 один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м 2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день. Нарушение функции органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объёме. Пациенты с лёгким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph+ (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы [bcr-abl]) хроническим миелолейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии; · лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания; · в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; · в качестве монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или трудноизлечимого; · лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР); · лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα. Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен. Показан также для: · лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); · адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию; · лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (средние C max и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4. Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой обыкновенный [ Hypericum perforatum ]), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным назначением препарата иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max ) и площади под кривой «концентрация — время» от 0 до ∞ (AUC 0–∞ ) на 54 % и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб при применении энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Иматеро ® Иматиниб повышает среднее значение C max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматеро ® и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэргotamин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматеро ® может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в частности статины, и т. д.). Вследствие известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (например геморрагия) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, схожих с теми, что влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее воздействие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C max и AUC метопролола приблизительно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (значение Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались. Таким образом, при одновременном применении высоких доз лекарственного средства Иматеро ® и парацетамола необходима осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении лекарственного средства Иматеро ® . В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между иматинибом и лекарственными средствами для химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение лекарственного средства Иматеро ® в составе комбинированной терапии требует мер предосторожности.

При назначении лекарственного средства Иматеро ® одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении лекарственного средства Иматеро ® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эргotamин, дигидроэргotamин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и лекарственного средства Иматеро ® следует избегать. Гипотиреоз Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом иматиниб. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию. Задержка жидкости Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдалась примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которым применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с болезнями сердца Следует тщательно наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, принятии мер для поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом для пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение уровня тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель как сопутствующей иматинибу терапии на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях астрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Иматеро ® . Синдром лизиса опухоли В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством Иматеро ® . Реактивация гепатита B Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, требующим трансплантации печени или приводившим к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие ВГВ-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении препаратом Иматеро ® , следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фототоксичность Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнцезащитного фактора (SPF). Тромботическая микроангиопатия Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приеме препарата иматиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Иматеро ® , появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Иматеро ® продолжать не следует. Лабораторные тесты Во время терапии Иматеро ® необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение лекарственного средства Иматеро ® при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих Иматеро ® , необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающего иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями. Дети Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т. ч. детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб. У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD, частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпуклой дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Иматеро ® беременным. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли препарат иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматеро ® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные контрацептивы в течение периода лечения. Кормление грудью. Информация относительно экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в грудное молоко. Учитывая концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие иматиниба в низких дозах на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство Иматеро ® , не должны кормить грудью. Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов для изучения влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства Иматеро ® на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии. Для применения доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся). Для применения доз препарата, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), используют таблетки 100 мг, которые могут делиться. Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объём жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Полученную суспензию следует выпить сразу. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 × 10 9 /л независимо от лечения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался. Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемой по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжёлых нежелательных побочных реакций и тяжёлой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м 2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приёма — утром и вечером. Рекомендованные дозы на данный момент установлены с учётом опыта применения препарата в небольшом количестве детей. Нет опыта применения лекарственного средства Иматеро® детям в возрасте до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжёлых побочных реакций и тяжёлой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для взрослых пациентов Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением врача-гематолога на всех этапах лечения. Схема лечения: на основе имеющихся данных доказана эффективность и безопасность лекарственного средства Иматиниб при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии лекарственным средством Иматеро® может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный приём препарата даёт лучшие результаты. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия лекарственным средством Иматеро® в дозе 600 мг в сутки безопасна, эффективна и может проводиться до тех пор, пока болезнь не начнёт прогрессировать. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м 2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м 2 (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг). Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD) Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дней — 60 месяцев). Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и если ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает от него пользу. Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными гастроинтестинальными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных гастроинтестинальных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при этом показании, составила 36 месяцев. Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной выпуклой дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путём Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозы при развитии побочных эффектов Негематологические побочные эффекты При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов при применении лекарственного средства Иматеро® следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учётом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущем дозировании. При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печёночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение лекарственного средства Иматиниб до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Иматиниб можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м 2 в сутки. Гематологические побочные эффекты При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1. Таблица 1 Показание (доза) Гематологические показатели Рекомендация ГЭС (начальная доза 100 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматеро® до тех пор, пока АЧН ³ 1,5×10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСО (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматеро® до тех пор, пока АЧН ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). 3. При рецидиве АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить приём лекарственного средства Иматеро® в уменьшенной дозе 300 мг. Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматеро®, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоциты ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжёлой побочной реакции). 3. При рецидиве АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количестве тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматеро® в дозе 260 мг/м 2. Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 10 × 10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга) 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу лекарственного средства Иматеро® до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить приём лекарственного средства Иматеро® до достижения уровня АЧН ³ 1 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения длится в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения длится в течение 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить приём лекарственного средства Иматеро®, пока АЧН не вернётся к значениям ≥ 1 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов — до ≥ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2. Неоперабельная выпуклая дерматофибросаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путём (при дозе 800 мг) АЧН <1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Иматеро®, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматеро® в дозе 600 мг. 3. При рецидиве АЧН <1,0 × 10 9 /л и/или количестве тромбоцитов <50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматеро® в дозе 400 мг. АЧН — абсолютное число нейтрофилов. a Наблюдается не менее чем через месяц лечения. Особые популяции Нарушение функции печени Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить. Таблица 2 Классификация нарушения функции печени Нарушение функции печени Печёночные функциональные тесты Лёгкое Общий билирубин — 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) Умеренное Общий билирубин: >1,5–3,0 ВГН; АСТ — любое значение Тяжёлое Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ — любое значение ВГН — верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении. АСТ — аспартатаминотрансфераза. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам иматиниб назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Нет опыта применения лекарственного средства Иматерο® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСР и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСР и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.

Информация о случаях приёма препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об отдельных случаях передозировки препарата иматиниб. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз. Передозировка у взрослых. От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приёме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отёк лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз. От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль. Передозировка у детей. У трёхлетнего мальчика, который принял однократно 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трёхлетнего мальчика после однократного приёма препарата в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарея. В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении. Побочные реакции. Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного применения многих препаратов. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Локализация желудочно-кишечной (ЖКТ) опухоли может быть источником ЖКТ-кровотечений. ЖКТ- и опухолевые кровотечения могут быть серьёзными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отёк был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путём уменьшения дозы лекарственного средства Иматеро®. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, нежелательные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых проблем по безопасности выявлено не было. Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут вместе описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временной приостановки приёма иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные исходы (в клиническом анамнезе пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата. Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем отдельные случаи, классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3. Таблица 3. Инфекции и паразитарные заболевания. Нечасто: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис. Редко: грибковая инфекция. Частота неизвестна: реактивация гепатита В*. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы). Редко: синдром лизиса опухоли. Частота неизвестна: кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*. Нарушения иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактический шок*. Нарушения функции крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: панцитопения, фебрильная нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия. Редко: гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия. Нарушения обмена веществ и питания. Часто: анорексия. Нечасто: гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия. Редко: гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики. Часто: бессонница. Нечасто: депрессия, снижение либидо, тревожность. Редко: спутанность сознания. Нарушения функции нервной системы. Очень часто: головная боль 2. Часто: головокружение, парестезия, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия. Нечасто: мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг. Редко: повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва. Частота неизвестна: отёк головного мозга*. Нарушения функции органов зрения. Часто: отёк век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения. Нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отёк. Редко: катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва. Частота неизвестна: кровоизлияние в стекловидное тело*. Нарушения функции органов слуха и равновесия. Нечасто: головокружение (вертиго), шум в ушах, потеря слуха. Нарушения функции сердца. Нечасто: сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отёк лёгких. Редко: аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот. Частота неизвестна: перикардит*, тампонада сердца*. Нарушения функции сосудистой системы 4. Часто: гиперемия, кровотечение. Нечасто: артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно. Частота неизвестна: тромбоз/эмболия*. Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения. Часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Нечасто: плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит. Редко: плевральная боль, фиброз лёгких, лёгочная гипертензия, лёгочное кровотечение. Частота неизвестна: острая дыхательная недостаточность 10*, интерстициальная болезнь лёгких*. Нарушения функции ЖКТ. Очень часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6. Часто: метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит. Нечасто: стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит. Редко: колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника. Частота неизвестна: кишечная непроходимость / кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка*. Нарушения функции печени и желчевыводящих путей. Часто: повышение уровня печёночных ферментов. Нечасто: гипербилирубинемия, гепатит, желтуха. Редко: печёночная недостаточность 8, некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: периорбитальный отёк, дерматит/экзема/сыпь. Часто: зуд, отёк лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности. Нечасто: пустулёзная сыпь, ушиб, усиленное потоотделение, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллёзные высыпания, панникулит (включая узловатую эритему). Редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отёк, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулёз, тяжёлые кожные реакции и кожные высыпания. Частота неизвестна: синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия*. Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 9. Часто: отёк суставов. Нечасто: скованность в суставах и мышцах. Редко: мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия. Частота неизвестна: асептический некроз / некроз головки бедра, задержка роста у детей*. Нарушения функции почек и мочевыводящих путей. Нечасто: почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания. Частота неизвестна: хроническая почечная недостаточность. Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желёз. Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, менорагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки. Редко: геморрагическая киста жёлтого тела / геморрагическая киста яичника. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Очень часто: задержка жидкости и отёк, утомляемость. Часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь. Нечасто: боль в груди, общее недомогание. Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования. Очень часто: увеличение массы тела. Часто: уменьшение массы тела. Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови. Редко: повышенный уровень амилазы крови. * Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьёзные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утверждённых показаний. Поскольку эти реакции наблюдались в популяциях неизвестного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 Пневмония возникала чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 2 Головная боль чаще всего наблюдалась у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 3 На основе расчёта пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ. 4 Ощущение приливов крови чаще всего наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-ФА (фаза акселерации) и ХМЛ-БК (бластный криз)). 5 Плевральный выпот чаще наблюдали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-ФА и ХМЛ-БК), чем у пациентов с хронической ХМЛ. 6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печёночной недостаточности и некроза печени. 9 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. 10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжёлыми инфекциями, тяжёлой нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими расстройствами. Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования. Общий анализ крови. При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и были более частыми при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако появление нейтропении также тесно связано со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АНК < 1,0 × 10 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10 9/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АНК < 0,5 × 10 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 10 9/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путём снижения дозы или перерыва в приёме иматиниба, но в редких случаях они требуют окончательного прекращения терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по меньшей мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; далее показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путём снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около одной недели). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений от нормы в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола. Описание отдельных побочных реакций. Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов после приёма ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызвало острую печёночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, требующий трансплантации печени или приводивший к летальному исходу. Срок годности 2 лет.

Хранить при температуре не выше 30° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 10 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед. Hetero Labs Limited.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Сы № № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия. Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.