Іломедін 20 мкг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИЛОМЕДИН (ILOMEDIN ®)

действующее вещество: илопрост; 1 мл раствора содержит 0,027 мг илопроста трометамола, что соответствует 20 мкг илопроста; вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96 %, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, свободная от частиц.

Антиагреганты. Код АТХ B01A C11.

Илопрост – синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого заключается в: • ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов; • дилатации артериол и венул; • повышении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции; • активизации эндогенного фибринолиза; • ингибировании адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и накопления лейкоцитов в поврежденной ткани, а также снижении высвобождения свободных кислородных радикалов. Точный механизм действия не известен.

Распределение. Состояние равновесия между введением и метаболической инактивацией илопроста (равновесная концентрация) достигается через 10–20 минут после начала внутривенной инфузии. Равновесная концентрация в плазме крови линейно зависит от дозы лекарственного средства, вводимого за единицу времени. При дозировании 3 нг/кг/мин достигается концентрация, приблизительно составляющая 135 ± 24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме крови очень быстро снижается (это обусловлено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс действующего вещества из плазмы крови составляет приблизительно 20 ± 5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе составляет 0,5 часа, вследствие чего через 2 часа после прекращения инфузии содержание действующего вещества составляет менее 10 % от равновесной концентрации. Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного, при этом выведение действующего вещества уменьшается в 2–4 раза у пациентов с хронической почечной недостаточностью на диализной терапии и у пациентов с циррозом печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне связывания с белками плазмы маловероятно, поскольку большая часть илопроста связана с альбуминами плазмы крови (связывание с белками – 60 %) и достигается только чрезвычайно низкая концентрация свободного илопроста. Так же вероятность влияния терапии илопростом на биопревращение других лекарственных средств крайне низка вследствие путей метаболизма и малой абсолютной дозы. Биотрансформация. Илопрост метаболизируется главным образом путем β-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выводится. Главный метаболит – тетранор-илопрост, обнаруживаемый в моче в свободной и конъюгированной форме в виде четырех диастереоизомеров. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен. Выведение метаболитов илопроста осуществляется на 80 % почками и на 20 % – через желчевыводящие пути. Выведение. Выведение метаболитов из плазмы крови и с мочой происходит в 2 фазы, причем период полувыведения из плазмы крови составляет в первой фазе приблизительно 2 часа, во второй – 5 часов, а с мочой – соответственно 2 и 18 часов. Данные доклинических исследований по безопасности. На основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала доклинические исследования не выявили каких-либо специфических рисков для человека. Доклинические эффекты наблюдали только после применения доз, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека. Их значимость для людей рассматривается как незначительная. Клинические характеристики.

Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) при тяжелом нарушении перфузии в случае отсутствия показаний к реваскуляризации.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. · Беременность. · Период грудного вскармливания. · Патологические состояния, при которых действие лекарственного средства на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, активная пептическая язва, травма, внутричерепное кровоизлияние). · Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия. · Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. · Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II–IV степени (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). · Тяжелые нарушения сердечного ритма. · Подозрение на застойные явления в легких. Ампутация, показанная в неотложном порядке (например, при инфицированной гангрене), не должна откладываться в пользу попытки терапии лекарственным средством Иломедин. Особые меры безопасности. Введение неразведенного раствора лекарственного средства Иломедин в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции. Следует избегать контакта лекарственного средства Иломедин с кожей и глазами, а также необходимо избегать перорального применения лекарственного средства и его попадания на слизистые оболочки. Попадая на кожу, Иломедин может вызвать длительную, хотя и безболезненную, эритему. При попадании лекарственного средства Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотоническим раствором натрия хлорида. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Илопрост может усиливать антигипертензивное действие β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и средств, расширяющих сосуды, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В случае возникновения нежелательной значительной артериальной гипотензии дозу илопроста необходимо уменьшить. Сосудорасширяющее действие илопроста снижается, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикоиды, при этом выраженность антиагрегационного действия не меняется. Значение этих данных для людей пока не выяснено. Из-за угнетения илопростом агрегации тромбоцитов его применение в комбинации с антикоагулянтами (например, гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы или нитросодержащие средства, расширяющие сосуды, например молсидомин) может повысить риск кровотечения. При развитии кровотечения инфузию илопроста необходимо прекратить. Проведение премедикации ацетилсалициловой кислотой в дозе до 300 мг в сутки в течение 8 дней не оказывало какого-либо влияния на фармакокинетические свойства илопроста. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном применении. Кроме того, илопрост не оказывает никакого действия на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена при одновременном применении. Хотя клинических исследований по этому вопросу не проводилось, результаты исследований in vitro, изучавших ингибирующее действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не угнетает метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения. Необходимо учитывать, что у пациентов с нарушением функции печени или почечной недостаточностью, требующей диализа, замедляется выведение илопроста из организма (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). При проведении терапии лекарственным средством Иломедин для пациентов с пониженным артериальным давлением необходимо принять меры по предотвращению его дальнейшего снижения. Больным с тяжелыми заболеваниями сердца необходимо находиться под тщательным наблюдением. Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после завершения введения лекарственного средства Иломедин. В случае, если у пациента в течение последних 3 месяцев случалось нарушение мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт), следует тщательно оценить пользу и риск от лечения (см. также раздел «Противопоказания»). На данный момент имеются лишь отдельные сообщения о применении детям и подросткам. Важная информация о некоторых вспомогательных веществах. Лекарственное средство Иломедин содержит спирт. Это лекарственное средство содержит 1,62 мг спирта (этанола) в каждой ампуле объемом 1 мл, то есть количество, эквивалентное менее 1 мл пива или вина. Небольшое количество спирта (этанола) в этом лекарственном средстве не будет оказывать заметного влияния на пациента. Лекарственное средство Иломедин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данные о применении илопроста беременным женщинам отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований, илопрост демонстрирует репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Иломедин противопоказан женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода терапии лекарственным средством Иломедин (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание. Небольшое количество илопроста проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли илопрост в грудное молоко человека. Применение илопроста противопоказано женщинам, кормящим грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. Исследования на животных не показали влияния на фертильность мужчин или женщин.

Неизвестна.

Лечение лекарственным средством Иломедин следует проводить только при условии тщательного наблюдения врачами, имеющими опыт такой терапии и ознакомленными с современными возможностями мониторинга сердечной и сосудистой систем в больницах общего профиля или в хирургических отделениях с соответствующим оборудованием. Дозирование. После разведения в соответствии с настоящей инструкцией лекарственное средство Иломедин вводить в виде 6-часовой инфузии ежедневно в периферическую вену или в катетер, установленный в центральной вене. Доза лекарственного средства, вводимого за единицу времени, зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5 – 2,0 нг илопроста / кг массы тела за 1 минуту. В течение первых 2 – 3 дней следует определить индивидуальную переносимость препарата – лечение начинать с дозы 0,5 нг/кг/мин в течение 30 минут. После этого дозу постепенно увеличить на 0,5 нг/кг/мин приблизительно каждые 30 минут до достижения максимальной дозы 2,0 нг/кг/мин. Точную скорость инфузии рассчитывать, исходя из массы тела, в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (см. ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца). В случае возникновения таких побочных явлений, как головная боль, тошнота или нежелательное снижение артериального давления, скорость инфузии необходимо уменьшать, пока не будет подобрана хорошо переносимая доза. При развитии тяжелых побочных реакций инфузию необходимо прекратить. Как правило, хорошо переносимую дозу, подобранную в течение первых 2 – 3 дней, назначают для лечения в течение 4 недель. Продолжительность лечения – до 4 недель. Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии относительно влияния на тромбоциты. При завершении курса терапии у таких пациентов может возникнуть повышение склонности к агрегации тромбоцитов. Вместе с тем сообщения о каких-либо клинических осложнениях, связанных с этими явлениями, отсутствуют. Пациенты с нарушениями функции почек или печени. При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста из организма снижается. В этих случаях необходимо уменьшить рекомендуемую дозу (например, в 2 раза). Способ применения. Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать. Необходимо определять частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в начале инфузий и после каждого увеличения дозы. В зависимости от техники инфузии существуют два различных способа разведения содержимого ампулы лекарственного средства Иломедин. Концентрация одного из этих разведенных растворов (0,2 мкг/мл) в 10 раз меньше, чем концентрация другого раствора (2 мкг/мл), и ее можно применять только в инфузионном насосе (например, Инфузомат®). И наоборот, раствор с более высокой концентрацией (2 мкг/мл) вводится с помощью автоматического шприца (например, Perfusor®). Утилизация. Особых требований нет. Указания по применению. Раствор для инфузии следует готовить непосредственно перед введением, чтобы обеспечить его стерильность. Лекарственное средство Иломедин вводить только после его разведения в соответствии с настоящей инструкцией. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять никакого другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами. Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность. Готовый к применению раствор может быть использован только для одного пациента и только для одной инфузии. Неиспользованное содержимое ампулы и/или раствор для инфузии необходимо утилизировать. Любое неиспользованное лекарственное средство или материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Если раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, медицинский работник, который его приготовил, несет ответственность за время и условия хранения. Как правило, срок хранения готового раствора для инфузий не может превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °С (за исключением случаев, когда приготовление раствора осуществлялось в контролируемых надлежащих асептических условиях). При попадании лекарственного средства Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотоническим раствором натрия хлорида (см. раздел «Особые меры безопасности»). В зависимости от используемой системы для введения ниже приведены процедуры приготовления готовых растворов для инфузий. Применение с помощью инфузионного насоса (например, Инфузомат®). Как правило, готовый к применению раствор вводят в вену с помощью инфузионного насоса (например, Инфузомата®). Содержимое ампулы 1 мл (то есть 20 мкг) лекарственного средства Иломедин развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 100 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать. При применении лекарственного средства Иломедин в концентрации 0,2 мкг/мл необходимую скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной схемой зависимости дозы от массы тела при дозировании от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (таблица 1). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента следует определять таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена на целевую дозу в нг/кг/мин. Таблица 1. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании инфузионного насоса (например, Инфузомата®). Готовый для введения инфузионный раствор 0,2 мкг/мл Масса тела (кг) Доза (нг/кг/мин) 0,5 1,0 1,5 2,0 Скорость инфузии (мл/ч) 40 6,0 12 18,0 24 50 7,5 15 22,5 30 60 9,0 18 27,0 36 70 10,5 21 31,5 42 80 12,0 24 36,0 48 90 13,5 27 40,5 54 100 15,0 30 45,0 60 110 16,5 33 49,5 66 Применение с помощью автоматического шприца (например, Perfusor®). В качестве альтернативы для инфузии можно использовать также 50-мл автоматический шприц (например, Perfusor®). Для этого содержимое 1 ампулы лекарственного средства Иломедин (то есть 20 мкг илопроста) развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 10 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать. При применении лекарственного средства Иломедин в концентрации 2 мкг/мл скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной ниже схемой зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (таблица 2). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента должны быть определены таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена на целевую дозу в нг/кг/мин. Таблица 2. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца (например, Perfusor®). Готовый для введения инфузионный раствор 2,0 мкг/мл Масса тела (кг) Доза (нг/кг/мин) 0,5 1,0 1,5 2,0 Скорость инфузии (мл/ч) 40 0,60 1,2 1,80 2,4 50 0,75 1,5 2,25 3,0 60 0,90 1,8 2,70 3,6 70 1,05 2,1 3,15 4,2 80 1,20 2,4 3,60 4,8 90 1,35 2,7 4,05 5,4 100 1,50 3,0 4,50 6,0 110 1,65 3,3 4,95 6,6

На данный момент имеются только отдельные случаи применения лекарственного средства детям и подросткам.

Симптомы передозировки. Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головная боль, приливы крови к лицу, тошнота, рвота и диарея; возможно повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в голенях и спине. Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендовано прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Иломедин базируется на результатах постмаркетингового наблюдения и на объединенных результатах клинических исследований. Зарегистрированные случаи основываются на совокупной базе данных от 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований или при реализации благотворительной программы, в основном – пациентов пожилого возраста с полиморбидными состояниями и окклюзивными заболеваниями периферических артерий в стадии выраженных изменений (III и IV стадии) и пациентов с облитерирующим тромбангиитом (см. подробнее в таблице 3). Побочными реакциями, наблюдавшимися чаще всего (≥10 %) в ходе клинических исследований у пациентов, применявших илопрост, были головная боль, приливы, тошнота, рвота и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения во время титрования с целью определения дозы, лучше всего переносимой в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Как правило, все эти побочные реакции обычно быстро исчезают при уменьшении дозы. В целом наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших илопрост, были цереброваскулярные события (например, инсульт), инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокардия, диспноэ и отек легких. Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в области инфузии. Так, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к возникновению эритемы в виде полоски над местом пункции вены. Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства Иломедин, приведены в таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией классов систем органов (MedDRA версия 14.1). Соответствующие термины MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний. Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения. В качестве основы для установления частоты возникновения побочных реакций используются следующие категории. Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Иломедин. Классы систем органов (MedDRA) Очень часто (≥1/10) Часто (≥1/100, <1/10) Нечасто (≥1/1000, <1/100) Единичные (от ≥1/10000 до <1/1000) Со стороны крови и лимфатической системы тромбоцитопения Со стороны иммунной системы аллергические реакции Со стороны обмена веществ и питания потеря аппетита Психические расстройства апатия, спутанность сознания беспокойство, депрессия, галлюцинации Со стороны нервной системы головная боль головокружение/вертиго, парестезия/ ощущение сердцебиения/гиперестезия/ ощущение жжения, беспокойство/возбуждение, заторможенность, ступор эпилептический припадок*, потеря сознания, тремор, мигрень Со стороны органов зрения нарушение остроты зрения, раздражение глаз, боль в глазах Со стороны органов слуха и лабиринта вестибулярные нарушения Со стороны сердца тахикардия*, брадикардия, стенокардия* инфаркт миокарда*, сердечная недостаточность*, аритмия/экстрасистолия Со стороны сосудов приливы артериальная гипотензия*, повышение артериального давления цереброваскулярные события*/церебральная ишемия, тромбоэмболия легочной артерии*, тромбоз глубоких вен Респираторные, медиастинальные расстройства, патология грудной клетки диспноэ* астма*, отек легких кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота, рвота диарея, абдоминальный дискомфорт/абдоминальная боль геморрагическая диарея, ректальное кровотечение, диспепсия, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, сухость во рту/дисгевзия (нарушения вкусового восприятия) проктит Со стороны гепатобилиарной системы желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки потливость зуд Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани боль в челюсти/тризм, миалгия/артралгия тетания, мышечные судороги, повышение мышечного тонуса Со стороны почек и мочевыводящей системы боль в почках, болезненные спазмы в мочеполовых органах, изменение лабораторных показателей при анализе мочи, дизурия, заболевания мочевыводящих путей Общие расстройства и реакции в месте введения боль, лихорадка/повышение температуры тела, ощущение жара, астения/недомогание, озноб, ощущение повышенной утомляемости, жажда, реакции в месте введения (эритема, боль, флебиты) *Сообщалось о состояниях, угрожающих жизни, и/или состояниях, приводивших к летальным исходам. Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить мониторинг соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

4 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС. Не применять после окончания срока годности. Несовместимость. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять никакого другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами.

По 1 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке.

По рецепту.

Берлимед, С.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Полигоно Индустриаль Санта Роза, ул. Франциско Алонсо 7, Алькала де Хенарес, 28806 Мадрид, Испания.