Іларіс 150 мг/1 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИЛАРИС (ILARIS ®)

действующее вещество: canakinumab; 1 флакон содержит 150 мг канакинумаба; вспомогательные вещества: маннит, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до слабо коричневато-желтого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04A C08.

Механизм действия Канакинумаб является моноклональным антителом полностью человеческого происхождения изотипа IgG1/κ к интерлейкину-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб специфически связывается с высокой аффинностью с человеческим IL-1 бета и нейтрализует биологическую активность человеческого IL-1 бета, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активацию IL-1 бета-индуцированного гена и продукцию воспалительных медиаторов. Фармакодинамические эффекты Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAP-синдром), периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF) В клинических исследованиях у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAP-синдром), периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдромом гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицитом мевалонаткиназы (MKD), семейной средиземноморской лихорадкой (FMF), у которых происходит неконтролируемый выброс IL-1 бета, наблюдается быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (САА), высокий уровень нейтрофилов и тромбоцитов и лейкоцитоз, быстро нормализовались. Болезнь Стилла (включая болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA)) Болезнь Стилла взрослого возраста и системный ювенильный идиопатический артрит являются тяжелым аутовоспалительным врожденным заболеванием, вызванным провоспалительными цитокинами, ключевым из которых является IL-1 бета. Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит. Лечение канакинумабом приводило к быстрому и устойчивому уменьшению как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита со значительным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением остроты реактивного сопротивления у большинства пациентов. Подагрический артрит Причиной приступа подагрического артрита являются кристаллы уратов (моногидраты мононатриевых уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активируют резидентные макрофаги к образованию IL-1 бета через комплекс NALP3 инфламмасомы. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводят к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы естественной иммунной системы, такие как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, могут вносить вклад в транскрипционную активацию гена IL-1 бета, инициируя приступ подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА) с признаками острого воспаления (например, боль, отек, покраснение) в пораженном суставе быстро исчезают. Клиническая эффективность и безопасность Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAP-синдром) Эффективность и безопасность препарата Иларис были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (в том числе тяжелых форм семейного холодового аутовоспалительного синдрома / семейной холодовой крапивницы, синдрома Макла – Уэллса и мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста / хронического детского неврологического кожно-артикулярного синдрома). Только пациенты с подтвержденной мутацией NLRP3 были включены в ключевое исследование. В фазе исследования I/II препарат Иларис имел быстрое начало действия: симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов, быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Иларис. Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трех частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого периода отмены (часть II) и 16-недельного открытого периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Иларис (150 мг или 2 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами. - Часть I: полный клинический ответ и ответ биомаркеров на Иларис (определяемый как глобальная оценка врача по аутовоспалительному заболеванию и заболеванию кожи ≤ минимума и значение СРБ или САА < 10 мг/л) наблюдался у 97 % пациентов и появлялся через 7 дней от начала лечения. Значительное улучшение было отмечено в клинической оценке врача по активности аутовоспаления: глобальная оценка активности аутовоспалительного заболевания, оценка заболевания кожи (крапивница, кожная сыпь), боль в суставах, миалгия, головная боль / мигрень, конъюнктивит, усталость / недомогание, оценка других связанных симптомов, оценка симптомов пациентом. - Часть II: в период отмены основного исследования первичная конечная точка была определена как доля пациентов с рецидивом заболевания / повторным обострением: 0 % пациентов с рецидивом при применении Иларис по сравнению с 81 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо. - Часть III: пациенты, которые получали плацебо в части II, у которых произошел рецидив и сохранялся клинический и серологический ответ после вступления в открытую часть продления исследования Иларис. Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период отмены (часть II) Показатель Канакинумаб N = 15 n (%) Плацебо N = 16 n (%) p-уровень Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов с рецидивом заболевания в части II 0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001 Маркеры воспаления* С-реактивный белок, мг/л Сывороточный амилоид А, мг/л 1,10 (0,40) 2,27 (-0,20) 19,93 (10,50) 71,09 (14,35) < 0,001 0,002 *Средняя смена от начала части II Проведено два открытых неконтролируемых долгосрочных исследования фазы III. В одном из них изучали безопасность, переносимость и эффективность канакинумаба у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами. Общая продолжительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Другое было открытым исследованием канакинумаба для оценки эффективности и безопасности для пациентов-японцев с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, продолжительностью 24 недели с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24-й неделе, в том числе тех пациентов, которым дозу увеличили. По объединенному анализу эффективности этих двух исследований 65,6 % пациентов, ранее не лечившихся канакинумабом, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг/кг, тогда как 85,2 % пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, применявших 600 мг или 8 мг/кг (или даже выше), 43,8 % достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигших полного ответа (57,1 %), было меньшим по сравнению со старшими детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, достигших полного ответа, 89,3 % поддерживали ответ без рецидива. Опыт применения у отдельных пациентов, достигших полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг/кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезной для пациентов, не достигших полного ответа или не поддерживающих полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Увеличенная доза чаще вводилась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID/CINCA по сравнению с FCAS или MWS. Было проведено 6-летнее регистровое наблюдение с целью получения данных о долгосрочной безопасности и эффективности лечения канакинумабом педиатрических и взрослых пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в обычной клинической практике. Исследование включало 243 пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (в том числе 85 пациентов в возрасте до 18 лет). Активность болезни оценивали как ее отсутствие или как легкую/умеренную более чем у 90 % пациентов во все периоды времени после начального периода исследования, а средние серологические маркеры воспаления (СРБ и САА) были нормальными (< 10 мг/литр) во все моменты времени после базового периода. Хотя примерно 22 % пациентов, получавших канакинумаб, нуждались в корректировке дозы, лишь небольшой процент пациентов (1,2 %) прекратил применение канакинумаба из-за отсутствия терапевтического эффекта. Педиатрическая популяция В исследованиях криопирин-ассоциированных периодических синдромов участвовали в общей сложности 80 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (примерно половине из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом у педиатрических пациентов не было никаких клинически значимых различий в эффективности, безопасности и профиле переносимости Иларис по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркеров воспаления (например, САА и СРБ). Эффективность, безопасность и переносимость препарата Иларис оценивали в открытом 56-недельном исследовании с участием пациентов детского (≤ 4 лет) возраста с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами. Оценивали семнадцать пациентов (включая 6 пациентов в возрасте до 2 лет), применяя начальные дозы, рассчитанные на основе массы тела, – 2–8 мг/кг. В исследовании также оценивали влияние канакинумаба на образование антител к стандартным детским вакцинам. Никаких различий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов в возрасте до 2 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 2 лет. Все пациенты, получавшие неживые стандартные детские вакцины (N = 7), имели защитные уровни антител. Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF) Эффективность и безопасность канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдрома гипериммуноглобулинемии D (HID-синдрома) / дефицита мевалонаткиназы (MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF), были продемонстрированы в фазе III одного ключевого исследования, состоящего из четырех частей (N2301), и включавшего три отдельные когорты заболеваний. - Часть I: Участники каждой группы пациентов в возрасте от 2 лет включены в 12-недельный скрининговый период, в течение которого их оценивали на наличие обострения болезни. - Часть II: Пациенты с обострением болезни были рандомизированы для 16-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 4 недель. Пациентам в возрасте от 28 дней, но < 2 лет было разрешено участвовать в открытой части II части исследования непосредственно как нерандомизированным пациентам (они были исключены из первичного анализа эффективности). - Часть III: Пациенты, прошедшие 16-недельный курс лечения и классифицированные как респондеры (те, кто ответил на лечение), были повторно рандомизированы для 24-недельного двойного слепого периода отмены, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 8 недель. - Часть IV: Все пациенты части III, получавшие канакинумаб, имели право участвовать в продолжении 72-недельного открытого периода лечения. Всего было зачислено 185 пациентов в возрасте от 28 дней, а всего 181 пациентов в возрасте от 2 лет рандомизированы в части II исследования. Первичной конечной точкой эффективности рандомизированного периода лечения (часть II) была доля респондентов в каждой группе, которые на 15 день отметили уменьшение индекса обострения болезни и не испытали нового обострения в течение оставшегося 16-недельного периода лечения (определенная как полный ответ). Уменьшение индекса обострения болезни определялось как имеющее общую оценку врача (PGA) по шкале активности заболевания < 2 («минимальное заболевание или нет») и уровень СРБ в пределах нормы (≤ 10 мг/л) или снижение ≥ 70 % от исходного уровня. Новое обострение определялось как показатель PGA ≥ 2 («легкое, среднее или тяжелое заболевание») и уровень СРБ ≥ 30 мг/л. Вторичные конечные точки, основанные на результатах 16 недели (конец II части), включали долю пациентов, достигших показателя PGA < 2, долю пациентов с серологической ремиссией (определено как СРБ ≤ 10 мг/л) и долю пациентов с нормализованным уровнем SAA (определенная как SAA ≤ 10 мг/л). По первичной конечной точке эффективности канакинумаб был лучше плацебо для всех трех групп болезней. Канакинумаб также продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо во вторичных конечных точках PGA < 2 и СРБ ≤ 10 мг/л во всех трех группах. Большая доля пациентов нормализовала САА (≤ 10 мг/л) на 16-й неделе при лечении канакинумабом по сравнению с плацебо во всех трех группах со статистически значимой разницей, наблюдавшейся у пациентов с TRAP-синдромом. Таблица 2. Эффективность в фазе III ключевого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в период лечения (часть II) Показатель Канакинумаб, n/N (%) Плацебо, n/N (%) p-уровень Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов, у которых на 15-й день было выявлено индекс обострения болезни и которые не испытали нового обострения в течение оставшегося 16-недельного периода лечения FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром 19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45) 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) < 0,0001* 0,0020* 0,0050* Вторичная конечная точка (заболевание и маркеры воспаления) Глобальная оценка врача < 2 FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром 20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45) 3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17) <0,0001** 0,0006** 0,0028** С-реактивный белок ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром 21/31 (67,74) 15,37 (40,54) 8/22 (36,36) 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) <0,0001** 0,0010** 0,0149** Сывороточный амилоид A ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром 8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27) 0,32 (0,00) 1/35 (2,86) 0,24 (0,00) 0,0286 0,0778 0,0235* n – количество респондентов; N – количество оцениваемых пациентов. *Указывает на статистическую значимость (1-сторонней) на уровне 0,025 на основе точного теста Фишера. **Указывает на статистическую значимость (1-сторонней) на уровне 0,025 на основе модели логистической регрессии с группой лечения и базовой линией PGA, СРБ или САА соответственно как объясняющими переменными для каждой группы. Титрование дозы В части II исследования пациенты, получавшие канакинумаб и имевшие стойкую активность заболевания, получали дополнительную дозу 150 мг (или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) в течение первого месяца. Эта дополнительная доза может быть предоставлена уже через 7 дней после первой дозы лечения. Все пациенты с титрованием оставались в группе увеличенной дозы 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) каждые 4 недель. Во время исследовательского анализа первичной конечной точки было замечено, что у пациентов с неадекватной реакцией после первой дозы повышение дозы в течение первого месяца до 300 мг (или 4 мг/кг) каждые 4 недель дополнительно улучшало контроль обострения, снижение активности заболевания и нормализацию уровней СРБ и САА. Педиатрические пациенты Двое нерандомизированных пациентов с HID-синдромом/MKD в возрасте > 28 дней – < 2 лет были включены в исследование и получали канакинумаб. Один пациент имел купирование индекса обострения к 15 дню после получения однократной дозы канакинумаба 2 мг/кг, но прекратил лечение после этой первой дозы из-за серьезных побочных явлений (панцитопения и печеночная недостаточность). Перед включением в исследование этот пациент сообщил об иммунной тромбоцитопенической пурпуре в анамнезе и активном медицинском состоянии с нарушениями функции печени. Второй пациент получил начальную дозу канакинумаба 2 мг/кг и дополнительную дозу 2 мг/кг на 3-й неделе, а на 5-й неделе получил титрование до дозы 4 мг/кг, применявшейся каждые 4 недель до конца II части исследования. Купирование обострения болезни было достигнуто к 5 недели, и пациент не испытывал новых обострений до конца II части исследования (16 неделя). Болезнь Стилла (болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA)) Системный ювенильный идиопатический артрит Эффективность препарата Иларис для лечения активного системного идиопатического ювенильного артрита оценивали в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). Включенные в исследования пациенты были в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст 8,5 года и средняя продолжительность болезни 3,5 года на начало исследования) и имели активное заболевание, определявшееся наличием 2 и более суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным СРБ. Исследование G2305 G2305 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 4-недельное исследование. В нем изучали краткосрочную эффективность препарата Иларис у 84 пациентов, рандомизированных для получения однократной дозы 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис или плацебо. Основной целью было установление доли пациентов, которая на 15-й день достигла минимального улучшения на 30 % в соответствии с критериями педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критерии были адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Иларис улучшило все показатели АКР по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 3). Таблица 3. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания на 15-й и 29-й день Показатель 15-й день 29-й день Иларис N=43 Плацебо N=41 Иларис N=43 Плацебо N=41 AКР30 84 % 10 % 81 % 10 % AКР50 67 % 5 % 79 % 5 % AКР70 61 % 2 % 67 % 2 % AКР90 42 % 0 % 47 % 2 % AКР100 33 % 0 % 33 % 2 % Неактивное заболевание 33 % 0 % 30 % 0 % Разница в лечении для всех показателей АКР была значимой (p ≤ 0,0001) Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, включавших системные и артритические компоненты, согласовывались с общими результатами показателей АКР. На 15-й день средняя смена от исходного уровня в количестве суставов с активным артритом и ограниченный диапазон движения составили соответственно −67 % и −73 % для Иларис (N = 43) по сравнению с медианой смены 0 % и 0 % в группе плацебо (N = 41). Средняя смена по шкале боли у пациента (0–100 мм визуальной аналоговой шкалы) на 15-й день была 50,0 мм для Иларис (N = 43) по сравнению с +4,5 мм для плацебо (N = 25). Средняя смена показателя боли у пациентов была согласованной на 29-й день. Исследование G2301 G2301 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование профилактики обострений при терапии препаратом Иларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное снижение стероидов и время до воспаления). В первой части (открытой) 177 пациентов было включено и получало 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис, который вводили каждые 4 недель в течение периода до 32 недель. Пациенты в части II (двойной слепой) получали Иларис 4 мг/кг или плацебо каждые 4 недель до наблюдения 37 обострений. Снижение дозы кортикостероидов Из 128 пациентов, принимавших кортикостероиды и участвовавших в первой части исследования, 92 пациентов пытались снизить дозу кортикостероидов. Пятьдесят семь (62 %) из них смогли значительно снизить дозу кортикостероидов, а 42 (46 %) – прекратили применение кортикостероидов. Время до первого обострения У пациентов, принимавших препарат Иларис во второй части исследования, наблюдалось снижение риска обострения заболевания на 64 % по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 0,36; 95 % ДИ: 0,17–0,75; p = 0,0032). У шестидесяти трех из 100 пациентов, участвовавших во второй части исследования в группе плацебо или канакинумаба, не наблюдалось обострения заболевания в течение периода наблюдения (максимально до 80 недель). Результаты исследований G2305 и G2301, связанные со здоровьем и качеством жизни На фоне лечения препаратом Иларис наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции и качества жизни пациентов. Во время исследования G2305 по данным анкеты оценки состояния здоровья детей по методу наименьших квадратов улучшение составило 0,69 в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо, что в 3,6 раза превышает минимальное клинически значимое различие 0,19 (р = 0,0002). Среднее улучшение по сравнению с исходным уровнем в конце второй части исследования G2301 составило 0,88 (79 %). Статистически значимое улучшение по показателям анкеты оценки состояния здоровья детей PF50 наблюдалось в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо в исследовании G2305 (физическое состояние р = 0,0012; психосоциальное благополучие р = 0,0017). Объединенный анализ эффективности Данные первых 12 недель лечения препаратом Иларис, полученные в ходе исследований G2305, G2301, а также расширенного исследования, были объединены для оценки эффективности. Эти данные свидетельствуют о одинаковых улучшениях по сравнению с исходным уровнем адаптированных педиатрических показателей АКР и их компонентов уже к 12-й неделе по сравнению с теми, что наблюдались в плацебо-контролируемом исследовании (G2305). На 12-й неделе адаптированные педиатрические показатели АКР30, 50, 70, 90 и 100 составили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % и 30 % соответственно, тогда как 28 % пациентов имели неактивное заболевание (N = 178). Хотя результаты ограничены, данные клинических исследований свидетельствуют о том, что пациенты, не реагирующие на лечение тоцилизумабом или анакинрой, могут реагировать на лечение канакинумабом. Исследование G2306 Исследование G2306 было открытым исследованием для оценки поддержания ответа на лечение при снижении дозы канакинумаба (2 мг/кг каждые 4 недель) или удлинении интервала (4 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших канакинумаб 4 мг/кг каждые 4 недель. Семьдесят пять пациентов в возрасте от 2 до 22 лет, которые сохраняли неактивный статус заболевания в течение по меньшей мере 6 месяцев подряд (клиническая ремиссия) на монотерапии канакинумабом, включая пациентов, которые смогли сохранить неактивный статус заболевания с прекращением сопутствующего применения кортикостероидов и/или метотрексата в течение по меньшей мере 4 недель, были рандомизированы для получения канакинумаба 2 мг/кг каждые 4 недель (N = 38) или канакинумаба 4 мг/кг каждые 8 недель (N = 37). Через 24 недель 71 % (27/38) пациентов, получавших сниженную дозу (2 мг/кг каждые 4 недель), и 84 % (31/37) пациентов, которым удлинили интервал дозирования (4 мг/кг каждые 8 недель), смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Из пациентов, находившихся в клинической ремиссии и продолжавших дальнейшее снижение дозы (1 мг/кг каждые 4 недель) или удлинение интервала дозирования (4 мг/кг каждые 12 недель), 93 % (26/28) и 91 % (30/33) пациентов соответственно смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Пациентам, которые сохраняли неактивное состояние заболевания в течение 6 дополнительных месяцев при этой минимальной дозе приема, было разрешено прекратить применение канакинумаба. Всего 33 % (25/75) пациентов, рандомизированных для снижения дозы или удлинения интервала дозирования, смогли прекратить лечение канакинумабом и сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Частота побочных явлений в обеих группах лечения была схожей с таковой у пациентов, получавших канакинумаб 4 мг/кг каждые 4 недель. Болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) Эффективность применения канакинумаба в дозе 4 мг/кг (максимум до 300 мг), применяемой каждые 4 недель пациентам с AOSD, в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов (от 22 до 70 лет) была схожей с таковой, наблюдавшейся у пациентов с SJIA. В исследовании GDE01T большая доля пациентов (12/18, 66,7 %) в группе применения канакинумаба, чем в группе плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстрировала улучшение по сравнению с исходным показателем активности заболевания 28 скорости оседания эритроцитов (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 неделе, который не достиг статистической значимости (отношение шансов 2,86, разница в лечении [%] 25,49 [95 % ДИ: 9,43, 55,80]). К 4 неделе 7 из 18 пациентов (38,9 %), получавших канакинумаб, уже достигли ремиссии DAS28-ESR против 2 из 17 пациентов (11,8 %), получавших плацебо. Эти данные согласуются с результатами объединенного анализа эффективности 418 пациентов с SJIA, который показал, что эффективность канакинумаба в подгруппе пациентов с SJIA в возрасте от 16 до < 20 лет (n = 34) соответствовала эффективности, наблюдаемой у пациентов в возрасте до 16 лет (n = 384). Подагрический артрит Эффективность Иларис для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов с частым проявлением подагрического артрита (3 или более приступов в течение предыдущих 12 месяцев) при невозможности применения НПВП или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью). Исследования длились 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым продлением. Всего 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг, и 229 пациентов получали внутримышечно триамцинолона ацетонид (ТА) в дозе 40 мг на момент начала исследования и после повторения приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составляло 6,5. Более 85 % пациентов имели сопутствующие заболевания, в том числе артериальную гипертензию (60 %), сахарный диабет (15 %), ишемическую болезнь сердца (12 %) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25 %). Примерно одна треть пациентов, включенных в исследование (76 [33,8 %] в группу Иларис и 84 [36,7 %] в группу триамцинолона), не могли применять НПВП и колхицин (непереносимость, противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42 % пациентов при включении в исследование. Составными первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале, VAS) через 72 часов после введения дозы и (II) время первого нового приступа подагрического артрита. В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значимо ниже при применении Иларис 150 мг по сравнению с триамцинолона ацетонидом через 72 часа. Иларис также снижает риск последующих приступов (см. таблицу 4). Результаты эффективности в подгруппе пациентов, которые не могут применять НПВП и колхицин, и тех, кто принимали ULT, не получили результата от ULT или имели противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием в общей популяции со статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолона ацетонидом по интенсивности боли через 72 часа (−10,2 мм, р = 0,0208) и снижению риска последующих приступов (отношение рисков 0,39, р = 0,0047 на 24-й неделе). Результаты эффективности для сокращенной подгруппы, ограниченной пациентами, применявшими ULT (N = 62), представлены в таблице 4. Лечение Иларис способствовало уменьшению боли и снижению риска последующих приступов у пациентов, получающих ULT и не могущих применять НПВП и колхицин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолона ацетонидом была менее выраженной, чем в общей популяции исследования. Таблица 4. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, получающих ULT и не могущих применять НПВП или колхицин Конечная точка эффективности Общая популяция исследования N = 454 Пациенты, не могущие применять НПВП и колхицин, получающие ULT N = 62 Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часов) Оценка средней разницы методом наименьших квадратов для триамцинолона ацетонида ДИ p-уровень, 1-сторонний −10,7 (−15,4, −6,0) p < 0,0001* −3,8 (−16,7, 9,1) p = 0,2798 Риск снижения последующих приступов подагрического артрита, оцениваемый по времени до первого обострения (24 недель) Отношение риска для триамцинолона ацетонида ДИ p-уровень, 1-сторонний 0,44 (0,32, 0,60) p < 0,0001* 0,71 (0,29, 1,77) р = 0,2337 *Обозначает значимый p-уровень ≤0,025. Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев нежелательных явлений после применения канакинумаба по сравнению с триамцинолона ацетонидом: 66 % против 53 % пациентов, у которых возникали любые негативные события, и 20 % против 10 % пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель. Пациенты пожилого возраста В целом эффективность, безопасность и профиль переносимости Иларис у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет. Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT) В клинических исследованиях Иларис безопасно применялся вместе с ULT. В общей популяции исследования пациенты на терапии ULT имели менее выраженное уменьшение боли и снижение риска последующих приступов подагрического артрита по сравнению с пациентами, не проходившими ULT. Иммуногенность Никаких анафилактических реакций не наблюдалось у пациентов, получавших Иларис. Антитела против препарата Иларис наблюдались примерно у 1,5 %, 3 % и 2 % пациентов, получавших Иларис для лечения периодических синдромов, ассоциированных с криопирином, системного ювенильного идиопатического артрита (SJIA) и подагрического артрита соответственно. Антител против канакинумаба не наблюдалось у пациентов с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF, получавших дозы 150 мг и 300 мг в течение 16 недель лечения. Педиатрическая популяция Заявитель завершил четыре педиатрических плана исследований по канакинумабу (для CAP-синдрома, SJIA, FMF – HID-синдрома/MKD и TRAP-синдрома соответственно). Эта информация о препарате была обновлена, чтобы включать результаты исследований применения канакинумаба педиатрической популяции. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований Иларис во всех подклассах исследований педиатрической популяции при подагрическом артрите.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)

Всасывание

Пиковая концентрация канакинумаба в сыворотке (C max ) наблюдалась примерно через 7 дней после однократного подкожного введения 150 мг взрослым пациентам с CAPS. Средний период полувыведения составил 26 дней. Средние значения C max и AUC inf после введения однократной подкожной дозы 150 мг типичному взрослому пациенту с CAPS (70 кг) составили 15,9 мкг/мл и 708 мкг* д/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении канакинумаба по оценкам составляет 66 %. Параметры экспозиции (например, AUC и C max ) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг, вводимых в виде внутривенной инфузии, или от 150 до 600 мг в виде подкожной инъекции. Прогнозируемые значения стационарной экспозиции (C min,ss , C max,ss , AUC ,ss,8w ) после подкожного введения 150 мг (или 2 мг/кг) каждые 8 недель были несколько выше у пациентов с массой тела 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) и > 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). Ожидаемый коэффициент накопления составил 1,3 раза после 6 месяцев подкожного введения 150 мг канакинумаба каждые 8 недель.

Распределение

Канакинумаб связывается с IL-1 бета в сыворотке крови. Объём распределения (V ss ) канакинумаба варьирует в зависимости от массы тела. По расчётам, он составляет 6,2 литра у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, масса тела которых 70 кг.

Выведение

Видимый клиренс (CL/F) канакинумаба увеличивается с массой тела. Он по оценкам составляет 0,17 л/день у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, масса тела которых 70 кг, и 0,11 л/день у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, масса тела которых 33 кг. Не было никаких признаков ускоренного клиренса или зависящих от времени изменений фармакокинетических свойств канакинумаба после повторного введения. После коррекции массы тела никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола или возраста пациента не наблюдалось.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD и FMF

Биодоступность у больных TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF отдельно не определялась. Очевидный клиренс (CL/F) в популяции с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF при массе тела 55 кг (0,14 л/день) был сопоставим с таковым в популяции с CAPS при массе тела 70 кг (0,17 л/день). Очевидный объём распределения (V/F) составил 4,96 л при массе тела 55 кг. После повторного подкожного введения 150 мг каждые 4 недель минимальная концентрация канакинумаба на 16 неделе (C min ) была оценена как 15,4±6,6 мкг/мл. Ориентировочная стабильная AUC tau составила 636,7 ± 260,2 мкг*д/мл.

Болезнь Стилла (системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла взрослых (AOSD))

Биодоступность у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом отдельно не определялась. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (0,004 л/сут/кг). Видимый объём распределения на килограмм массы тела (V/F на кг) составил 0,14 л/кг. После введения повторных доз 4 мг/кг каждые 4 недель коэффициент кумуляции канакинумаба был в 1,6 раза выше у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Стабильное состояние достигалось через 110 дней. Общие прогнозируемые средние значения (±СО) C min,ss , C max,ss и AUC ,ss4w составили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл и 696,1 ± 326,5 мкг*сут/мл соответственно. По возрастным группам AUC ss4w составил 692, 615, 707 и 742 мкг*сут/мл у пациентов в возрасте 2–3, 4–5, 6–11 и 12–19 лет соответственно. При стратификации по массе тела наблюдалась более низкая (30–40 %) медиана экспозиции C min,ss (11,4 по сравнению с 19 мкг/мл) и AUC ss (594 по сравнению с 880 мкг*сут/мл) в категории пациентов с меньшей массой тела (≤ 40 кг) по сравнению с пациентами с большой массой тела (> 40 кг). На основании анализа фармакокинетического моделирования популяции фармакокинетика канакинумаба у молодых взрослых пациентов с SJIA в возрасте от 16 до 20 лет была схожей с таковой у пациентов в возрасте до 16 лет. Прогнозируемая экспозиция канакинумаба в стабильном состоянии при уровне дозы 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пациентов в возрасте от 20 лет была сопоставима с таковой у пациентов с SJIA в возрасте до 20 лет.

Пациенты с подагрическим артритом

Биодоступность у пациентов с подагрическим артритом не определялась. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с подагрическим артритом и CAPS (0,004 л/сут/кг). Средняя экспозиция у типичного пациента с подагрическим артритом (93 кг) после однократной подкожной дозы 150 мг (C max : 10,8 мкг/мл и AUC inf : 495 мкг* д/мл) была ниже, чем у типичных пациентов с CAPS с массой тела 70 кг (15,9 мкг/мл и 708 мкг* д/мл). Это согласуется с наблюдаемым увеличением CL/F в зависимости от массы тела. Ожидаемый коэффициент кумуляции был в 1,1 раза выше после подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг каждые 12 недель.

Дети

Пиковая концентрация канакинумаба была достигнута через 2−7 дней после однократного подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг или 2 мг/кг у педиатрических больных в возрасте от 4 лет. Период полураспада колебался в диапазоне от 22,9 до 25,7 дня, подобно таковому у взрослых. На основе анализа фармакокинетического моделирования фармакокинетика канакинумаба у детей в возрасте от 2 до 4 лет была аналогичной таковой у больных в возрасте от 4 лет. Было определено, что при подкожном введении степень абсорбции снижается с возрастом и ускоряется у молодых пациентов. Соответственно, T max был короче (3,6 дня) у молодых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (2–3 лет) по сравнению с более старшими пациентами с системным ювенильным идиопатическим артритом (12–19 лет; T max: 6 дней). Никакого негативного влияния на биодоступность (AUC ss ) не выявлено. Дополнительный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика канакинумаба у 6 пациентов в возрасте до 2 лет с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами была подобной фармакокинетике у детей в возрасте 2–4 лет. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что прогнозируемые уровни экспозиции после приёма дозы 2 мг/кг были сопоставимы у детских пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, однако на 40 % ниже у пациентов с очень низкой массой тела, например 10 кг, по сравнению со взрослыми пациентами (доза 150 мг/кг). Это согласуется с более высокими уровнями экспозиции в группах пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, имеющих большую массу тела. Фармакокинетика одинакова у детей с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD, FMF и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Пациенты пожилого возраста

Никаких изменений фармакокинетических параметров на основе клиренса или объёма распределения не было выявлено у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не показали специфической опасности для человека на основе данных исследований перекрестной реактивности, применения повторных доз, иммунотоксичности, репродуктивной и ювенильной токсичности, выполненных с канакинумабом или мышиными антимышиными антителами к IL-1 бета. Поскольку канакинумаб связывается с животным (C. jacchus) и human IL-1 бета с подобным сродством, безопасность канакинумаба изучалась на животных. Никаких побочных эффектов канакинумаба не было отмечено после введения животным препарата два раза в неделю в течение 26 недель или при исследовании токсичности эмбриофетального развития у беременных животных. Концентрации в плазме, которые хорошо переносятся животными, превышают по меньшей мере в 42 раза (C max ) и 78 раз (CAVG) концентрации в плазме у педиатрических пациентов с CAPS (масса тела 10 кг), которым применяли клинические дозы канакинумаба до 8 мг/кг подкожно каждые 8 недель. Кроме того, антитела к канакинумабу не были обнаружены в этих исследованиях. Никакой неспецифической тканевой перекрестной реактивности не было продемонстрировано после нанесения канакинумаба на здоровые ткани человека. Формальные исследования канцерогенности канакинумаба не проводились. В исследовании эмбриофетального развития у животных канакинумаб не показал токсического влияния на организм матери, эмбриотоксического или тератогенного действия при введении в течение органогенеза. Никаких побочных эффектов с мышиными антимышиными антителами к IL-1 бета не было отмечено в целом ряде репродуктивных исследований и исследований на ювенильных мышах. Антимышиные IL-1 бета не выявляли побочного влияния на плод или на рост новорождённого при введении матери на поздних сроках беременности, во время родов и кормления грудью. Высокие дозы, применявшиеся в этих исследованиях, были максимально эффективными с точки зрения подавления активности IL-1 бета. Иммунотоксикологические исследования на мышах с мышиными антимышиными антителами к IL-1 бета показали, что нейтрализация IL-1 бета не оказывает никакого влияния на иммунологические показатели и не вызывает нарушения иммунной функции у мышей.

Клинические характеристики.

Синдромы периодической лихорадки Иларис назначается для лечения следующих синдромов периодической аутовоспалительной лихорадки у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет. Периодические синдромы, связанные с криопирином Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином, у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет с массой тела 7,5 кг или выше, в том числе: • синдром Маклея − Уэллса; • мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста / хронический детский неврологический кожно-артикулярный синдром; • тяжелые формы семейного холодового аутовоспалительного синдрома / семейной холодовой крапивницы с симптомами, не характерными для крапивницы, связанной с холодом. Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром). Синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD). Семейная средиземноморская лихорадка (FMF). Следует применять в сочетании с колхицином при необходимости. Иларис также показан для лечения следующих заболеваний: Болезнь Стилла Иларис показан для лечения активной болезни Стилла, включая болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неадекватный ответ на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Иларис можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом. Подагрический артрит Симптоматическое лечение взрослых пациентов с частыми приступами подагрического артрита (не менее 3 приступов в течение предыдущих 12 месяцев) в случаях, когда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и колхицин противопоказаны, не переносятся или не обеспечивают адекватного эффекта и когда назначение повторных курсов лечения кортикостероидами не является приемлемым.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Активные, тяжёлые инфекции.

Взаимодействия канакинумаба с другими лекарственными средствами не были оценены в официальных исследованиях. Увеличение количества случаев серьёзных инфекций было связано с введением другого блокатора IL-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьёзных инфекций. Активность печёночных ферментов CYP450 может подавляться цитокинами, которые стимулируют хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Таким образом, активность CYP450 может изменяться при проведении мощной ингибирующей терапии цитокинами, например, при введении канакинумаба. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда дозу корректируют индивидуально. В начале применения канакинумаба с этим типом лекарственного средства необходимо провести терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости откорректировать дозу. Отсутствуют данные о действии живых вакцин или вторичной передаче инфекции от живых вакцин у пациентов, получающих канакинумаб. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Иларисом, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. Если вакцинацию живыми вакцинами назначают после начала лечения канакинумабом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции канакинумаба и перед следующей инъекцией. Результаты исследования, проведённого с участием здоровых взрослых добровольцев, показали, что одна доза 300 мг препарата Иларис не влияет на индукцию и сохранение ответа антител после вакцинации против гриппа или менингококковой вакциной на основе гликозилированного белка. Результаты 56-недельного открытого исследования пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в возрасте до 4 лет показали, что у всех пациентов, получивших неживые вакцины, которые являются стандартом детской вакцинации, были выработаны защитные уровни антител.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного препарата. Инфекции. Применение канакинумаба было связано с увеличением количества случаев серьезных инфекций. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов инфекций во время и после лечения канакинумабом. Врачи должны проявлять осторожность при применении канакинумаба пациентам с инфекциями, повторными инфекциями в анамнезе или наличием состояний, которые могут привести к инфекциям. Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином (CAP-синдром), TRAP-синдрома, HID-синдрома/MKD, FMF и болезни Стилла (SJIA и AOSD). Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции, требующей медицинского вмешательства. Лечение подагрического артрита. Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции. Одновременное применение препарата Иларис с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьезных инфекций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Единичные случаи необычных или оппортунистических инфекций (включая аспергиллез, атипичные микобактериальные инфекции, опоясывающий лишай) были зарегистрированы во время лечения канакинумабом. Однако причинная связь канакинумаба с этими событиями не может быть исключена. Скрининг туберкулеза. Около 12% пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, при проведении туберкулиновой кожной пробы (PDD) в клинических исследованиях имели положительный результат, тогда как им применяли канакинумаб без клинических признаков скрытой или активной туберкулезной инфекции. Неизвестно, повышает ли применение ингибиторов интерлейкина-1 (IL-1), таких как канакинумаб, риск реактивации туберкулеза. До начала терапии всех пациентов следует проверить на наличие активного и латентного туберкулеза. Врачу необходимо детально ознакомиться с историей болезни. У всех пациентов (могут применяться местные рекомендации) необходимо провести соответствующие скрининговые тесты (например, туберкулиновую кожную пробу, анализ на высвобождение интерферона гамма или рентген грудной клетки). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития симптомов туберкулеза во время и после лечения канакинумабом. Пациент должен знать, что в случае возникновения симптомов, указывающих на туберкулез (например, постоянный кашель, потеря массы, субфебрильная температура), появляющихся во время терапии канакинумабом, ему необходимо обратиться к врачу. Если проба Манту положительна, особенно у пациентов с высоким риском, следует рассмотреть альтернативные способы скрининга туберкулезной инфекции. Нейтропения и лейкопения. Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 1,5 × 10 9 /л) и лейкопения наблюдались при применении лекарственных средств, ингибирующих IL-1, в том числе канакинумаба. Лечение канакинумабом не следует начинать у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Рекомендуется оценивать уровень белых кровяных клеток, в том числе число нейтрофилов, до начала лечения и через 1 и 2 месяца после начала. При терапии хронических пациентов или повторной терапии пациентов также рекомендуется периодически оценивать уровень белых кровяных клеток во время лечения. Если у пациента развивается нейтропеническое или лейкопеническое состояние, следует внимательно следить за уровнем белых кровяных клеток и рассмотреть необходимость прекращения лечения. Злокачественные новообразования. Злокачественные новообразования были зарегистрированы у пациентов, получавших канакинумаб. Риск развития злокачественных опухолей при применении антиинтерлейкинов IL-1 неизвестен. Реакции гиперчувствительности. Были зарегистрированы случаи, указывающие на реакции гиперчувствительности при применении канакинумаба. Большинство из этих случаев имели легкую степень тяжести. Во время клинической разработки Иларис у более чем 2600 пациентов анафилактоидные или анафилактические реакции не отмечались. Однако риск тяжелых реакций гиперчувствительности, что нередко для белковых инъекций, не может быть исключен. Функция печени. Функция печени. Кратковременные и бессимптомные случаи повышения уровня сывороточных трансаминаз или билирубина были зарегистрированы в клинических испытаниях. Вакцинация. Данные о риске вторичной передачи инфекции живыми (ослабленными) вакцинами пациентам, применяющим канакинумаб, отсутствуют. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с канакинумабом, кроме случаев, когда преимущества значительно превышают риски. До начала терапии канакинумабом взрослым пациентам и детям рекомендовано при необходимости получить все прививки, в том числе пневмококковую вакцину и инактивированную гриппозную вакцину (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мутация в гене NLRP3 у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Клинический опыт в отношении пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, без подтвержденной мутации в гене NLRP3 ограничен. Синдром активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла. Синдром активации макрофагов – это известное угрожающее жизни состояние, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с болезнью Стилла. При развитии синдрома активации макрофагов или подозрении на него оценку и лечение следует начать как можно скорее. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения болезни Стилла, известным как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, вероятно, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла, однако не позволяют сделать окончательные выводы. Реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Редко у пациентов, получавших Иларис, преимущественно с системным ювенильным идиопатическим артритом (SJIA), сообщалось о реакциях на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациентам с DRESS может потребоваться госпитализация, поскольку это состояние может привести к летальному исходу. Если присутствуют признаки и симптомы DRESS и невозможно установить альтернативную этиологию, Иларис не следует назначать повторно; необходимо рассмотреть другое лечение.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения канакинумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Данные о применении препарата Иларис беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное влияние препарата на репродуктивную функцию. Риск для плода/матери неизвестен. Таким образом, беременные или женщины, желающие забеременеть, должны применять препарат только после тщательной оценки пользы и возможного риска.

Исследования на животных показывают, что канакинумаб проходит через плаценту и обнаруживается в организме плода. Данных у человека нет, но, поскольку канакинумаб является иммуноглобулином класса G (IgG1), ожидается трансплацентарное прохождение. Клиническое значение этого неизвестно. Однако не рекомендуется введение живых вакцин новорожденным, которые подверглись воздействию канакинумаба in utero, в течение 16 недель после последней дозы канакинумаба, применявшейся матерью перед родами. Женщины, получавшие канакинумаб во время беременности, должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача новорожденного ребенка перед тем, как делать прививки новорожденному.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли канакинумаб с грудным молоком человека. Вопрос о применении препарата Иларис женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Исследования потенциального влияния Илариса на фертильность человека не проводились. Канакинумаб не влиял на параметры фертильности у самцов животных (C. jacchus). Мышиные антимышиные IL-1 бета антитела не имели нежелательного влияния на фертильность у самцов или самок мышей.

Иларис оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Лечение препаратом Иларис может привести к головокружению/вертиго или астении (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые ощущают такие симптомы во время лечения препаратом Иларис, должны подождать, пока они не пройдут, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAPS-синдром), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF) и болезнь Стилла. Лечение следует начинать по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения соответствующих состояний. После надлежащей подготовки по технике инъекционного введения пациенты или их опекуны могут самостоятельно вводить Иларис, если врач определит, что это целесообразно и необходимо с медицинской точки зрения. Рекомендованные начальные дозы препарата Иларис для взрослых, подростков и детей от 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином (CAPS-синдром). Взрослые и дети от 4 лет: · 150 мг для пациентов с массой тела > 40 кг; · 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг; · 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥7,5 кг и <15 кг. Дети от 2 до 4 лет: · 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 7,5 кг. Эти дозы вводят каждые восемь недель в виде разовой дозы путем подкожной инъекции. Если удовлетворительного клинического эффекта (исчезновение сыпи и других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не было достигнуто через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Иларис 150 мг или 2 мг/кг. При достижении клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 300 мг или 4 мг/кг каждые 8 недель. Если удовлетворительный клинический эффект не был достигнут через 7 дней после этого увеличения дозы, возможно введение третьей дозы препарата Иларис 300 мг или 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки. Если удовлетворительный клинический эффект при начальной дозе 4 мг/кг не был достигнут через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Иларис 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки. Клинический опыт применения доз с интервалом менее 4 недели и применения доз выше 600 мг или 8 мг/кг ограничен. CAPS-синдром у взрослых и детей ≥ 4 лет и с массой тела ≥ 15 кг CAPS-синдром у детей от 2 до < 4 лет или детей ≥ 4 лет и с массой тела ≥ 7,5 кг и < 15 кг TRAPS-синдром, HIDS-синдром/MKD, FMF у взрослых, подростков и детей от 2 лет Рекомендованные начальные дозы канакинумаба для пациентов с TRAPS-синдромом, HIDS-синдромом/MKD и FMF: · 150 мг для пациентов с массой тела > 40 кг; · 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥7,5 кг и ≤ 40 кг. Применяется каждые четыре недели путем подкожной инъекции. Если удовлетворительного клинического эффекта (исчезновение сыпи и других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не было достигнуто через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы канакинумаба 150 мг или 2 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) каждые 4 недель. Продолжение лечения канакинумабом для пациентов без клинического улучшения должен пересмотреть лечащий врач. Болезнь Стилла (SJIA и AOSD) Рекомендованная доза препарата Иларис для пациентов с болезнью Стилла (болезнь Стилла взрослых (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит), масса тела которых ≥ 7,5 кг, составляет 4 мг/кг (максимум 300 мг) каждые четыре недели путем подкожной инъекции. Решение о дальнейшем лечении препаратом Иларис пациентов без клинических улучшений принимает врач. Подагрический артрит Лечение следует проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения подагрического артрита и применения биопрепаратов. Лекарственный препарат Иларис должен вводить медицинский работник. Следует начать лечение гиперурикемии с помощью соответствующей терапии, снижающей или оптимизирующей концентрацию уратов (ULT). Канакинумаб следует применять как терапию по требованию для лечения приступов подагрического артрита. Необходим контроль гиперурикемии с соответствующей терапией снижения уровня уратов. Иларис нужно применять как терапию при необходимости для лечения подагрических артритов. Рекомендованная доза препарата Иларис для взрослых пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг подкожно в виде разовой дозы во время приступа. Для достижения максимального эффекта Иларис следует применять как можно быстрее после начала приступа подагрического артрита. Пациентам, у которых не было эффекта на начальной стадии лечения, не следует повторно применять Иларис. Для пациентов, у которых наблюдался эффект и для которых необходимо повторное лечение, интервал между введением доз должен быть не менее 12 недель. Особые популяции Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Нет значительных различий в профиле безопасности, наблюдаемом у пациентов старше 65 лет. Печеночная недостаточность Данные о применении препарата Иларис пациентам с нарушением функции печени отсутствуют. Почечная недостаточность Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт применения препарата таким пациентам ограничен. Способ применения Для подкожного введения. Места для инъекций: верхняя часть бедра, живот, плечо или ягодицы. Рекомендуется выбирать другое место инъекции каждый раз, когда препарат вводится, чтобы избежать болевых ощущений. Следует избегать участка, где есть поврежденная кожа, синяки или высыпания. Введение в рубцовые ткани следует избегать, так как это может снизить воздействие канакинумаба. Каждый флакон предназначен для одноразового использования для индивидуального применения одной дозы. После надлежащего обучения правильной технике инъекций пациенты или их опекуны могут вводить канакинумаб, если врач определит, что это целесообразно, и при условии дальнейшего медицинского наблюдения. Инструкции по применению Иларис, раствор для инъекций 150 мг/мл, поставляется во флаконе одноразового использования для индивидуального применения. Перед инъекцией нагреть флакон до комнатной температуры. Раствор должен быть свободным от видимых частиц, прозрачным или опалесцирующим. Раствор должен быть бесцветным, но может иметь незначительный коричнево-желтый оттенок. Используя иглу 18 G или 21 G × 2 дюйма (50 мм) (или подобную, имеющуюся на рынке), осторожно наполнить шприц объемом 1 мл необходимым количеством раствора в зависимости от применяемой дозы. После наполнения шприца необходимым количеством раствора закрыть колпачок, отсоединить иглу для наполнения от шприца, присоединить иглу 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (или подобную, имеющуюся на рынке) и немедленно ввести раствор подкожно. Утилизация Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Пациенты или их опекуны должны быть проинструктированы относительно утилизации флаконов, шприцев и игл в соответствии с местными требованиями.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAPS-синдром), TRAPS-синдром, HIDS-синдром/MKD и FMF

Безопасность и эффективность применения препарата Иларис пациентам в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, с TRAPS-синдромом, HIDS-синдромом/MKD и FMF, не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции», однако никаких рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA)

Безопасность и эффективность применения препарата Иларис пациентам в возрасте до 2 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом не установлены.

Подагрический артрит

Опыта применения препарата Иларис детям по показанию подагрический артрит нет.

Информация о передозировке ограничена. В ходе ранних исследований пациенты и здоровые добровольцы получали дозы до 10 мг/кг внутривенно или подкожно без каких-либо признаков острого токсического действия препарата. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациентов и, если необходимо, незамедлительно начать соответствующую симптоматическую терапию.

В слепых открытых клинических исследованиях было включено примерно 2300 пациентов, в том числе около 250 детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с диагнозом периодические синдромы, связанные с криопирином, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит или другие IL-1 бета-опосредованные заболевания, а также здоровых добровольцев. Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции (например, инфекции верхних дыхательных путей). Большинство реакций были легкой или умеренной тяжести. Долгосрочное лечение не оказывало влияния на тип или частоту побочных реакций. У пациентов, применявших Иларис, наблюдались случаи реакций гиперчувствительности. При лечении препаратом Иларис отмечались оппортунистические инфекции. Периодические синдромы, связанные с криопирином. В клинических исследованиях было включено 211 взрослых пациентов и пациентов детского возраста (с диагнозами: семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница, синдром Макла – Уэльса и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/хронический детский неврологический кожно-артикулярный синдром). Безопасность Илариса сравнивалась с плацебо в базовом исследовании фазы III, состоявшем из 8-недельного открытого периода (часть 1), 24-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого периода исключения (часть 2) и 16-недельного открытого периода с применением Илариса (часть 3). Все пациенты получали 150 мг препарата Иларис подкожно или 2 мг/кг массы тела при массе тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг. Системный ювенильный идиопатический артрит. В клинических исследованиях Илариса было включено 201 пациента в возрасте от 2 до 20 лет с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит. Безопасность препарата Иларис сравнивали с плацебо в двух пилотных исследованиях фазы III. Подагрический артрит. В рандомизированные, двойные слепые, активно контролируемые клинические исследования продолжительностью до 24 недель было включено более 700 пациентов с подагрическим артритом, которым применяли дозы от 10 мг до 300 мг. Более 250 пациентов прошли лечение при рекомендованной дозе 150 мг в исследованиях II и III фазы. Побочные реакции перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицируются по категориям частоты, наиболее часто встречающиеся – первыми. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Таблица 5. Побочные реакции. Классы систем органов. CAPS-синдром, TRAPS-синдром, HIDS-синдром/MKD, FMF, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, бронхиты, грипп, вирусные инфекции, синуситы, риниты, фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей); инфекции уха; целлюлит; гастроэнтерит; инфекции мочевыводящих путей. Часто: вульвовагинальный кандидоз. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головокружение/вертиго. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: боль в животе (верхняя часть) 1. Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: реакции в месте инъекции. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия 1. Часто: скелетно-мышечная боль 1; боль в спине 2. Общие нарушения. Часто: усталость/астения 2. Исследования. Очень часто: снижение почечного клиренса креатинина 1,3; протеинурия 1,4; лейкопения 1,5. Часто: нейтропения. Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов 1. При системном ювенильном идиопатическом артрите. 2 При подагрическом артрите. 3 В соответствии с оцененным клиренсом креатинина большинство случаев были транзиторными. 4 Большинство случаев были представлены либо транзиторными следами, либо реакцией на уровне 1+ на белок в моче по методу тестовых полосок. 5 См. другую информацию ниже. В подмножестве молодых взрослых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 16 до 20 лет (n = 31) профиль безопасности канакинумаба соответствовал тому, что наблюдалось у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 16 лет. На основании опубликованных отчетов ожидается, что профиль безопасности у пациентов со взрослой болезнью Стилла будет похож на таковой у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Данные долгосрочных исследований и лабораторные отклонения у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. В ходе клинических испытаний Илариса у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, средние значения гемоглобина повышались, а уровни белых кровяных клеток, нейтрофилов и тромбоцитов уменьшались. Повышение уровня трансаминаз наблюдалось редко. Бессимптомные и умеренные повышения уровня сывороточного билирубина без сопутствующего повышения трансаминаз были отмечены у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, применявших канакинумаб. В долгосрочных открытых исследованиях с увеличением дозы случаи инфекций (гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей), рвота и головокружение были более частыми в группе применения 600 мг или 8 мг/кг, чем в других дозовых группах. Лабораторные отклонения у пациентов с TRAPS-синдромом, HIDS-синдромом/MKD и FMF. Нейтрофилы. Хотя снижение ≥ 2-й степени нейтрофилов произошло у 6,5% пациентов (часто), а снижение 1-й степени произошло у 9,5% пациентов, снижения, как правило, были преходящими, и ассоциированная с нейтропенией инфекция не была определена как побочная реакция. Тромбоциты. Хотя снижение количества тромбоцитов (≥ 2-й степени) произошло у 0,6% пациентов, кровотечение не было определено как побочная реакция. Легкое и быстропроходящее уменьшение тромбоцитов 1-й степени произошло у 15,9% пациентов без каких-либо ассоциированных с кровотечением побочных реакций. Лабораторные отклонения у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Гематология. В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита транзиторные снижения уровня белых кровяных клеток ≤ 0,8 × НГН были отмечены у 33 пациентов (16,5%). Транзиторные снижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1 × 10 9/л наблюдались у 12 пациентов (6,0%). Транзиторные снижения количества тромбоцитов (< НГН) отмечались у 19 пациентов (9,5%). АЛТ/АСТ. В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита высокие уровни АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) наблюдались у 19 пациентов (9,5%). Лабораторные отклонения у пациентов с подагрическим артритом. Гематология. Снижение уровня белых кровяных клеток ≤ 0,8 × НГН (нижняя граница нормы) были зарегистрированы у 6,7% пациентов, получавших канакинумаб, по сравнению с 1,4% пациентов, получавших триамцинолона ацетонид. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1 × 10 9/л были отмечены у 2% пациентов в сравнительных испытаниях. Также наблюдались единичные случаи выявления уровня АЧН < 0,5 × 10 9/л. Умеренное (< НГН и > 75 × 10 9/л) и транзиторное снижение количества тромбоцитов наблюдалось с более высокой частотой (12,7%) после применения канакинумаба в активно контролируемых клинических исследованиях по сравнению с препаратом сравнения (7,7%) у пациентов с подагрическим артритом. Мочевая кислота. Повышение уровня мочевой кислоты (0,7 мг/дл через 12 недель и 0,5 мг/дл через 24 недели) наблюдалось после лечения канакинумабом в сравнительных испытаниях у пациентов с подагрическим артритом. В другом исследовании у пациентов, получавших ULT, увеличения уровня мочевой кислоты не наблюдалось. Увеличения уровня мочевой кислоты не наблюдалось в клинических испытаниях в группе пациентов без подагрического артрита. АЛТ/АСТ. Средние и медианные повышения аланинтрансаминазы (АЛТ) до 3,0 Ед/л и 2,0 Ед/л соответственно и аспартаттрансаминазы (АСТ) до 2,7 Ед/л и 2,0 Ед/л соответственно по сравнению с исходным уровнем к концу исследования наблюдались в группах канакинумаба и триамцинолона ацетонида, однако частота клинически значимых изменений (≥ 3 × ВГН) была большей у пациентов, получавших триамцинолона ацетонид (2,5% для АСТ и АЛТ), по сравнению с группой лечения канакинумабом (1,6% для АЛТ и 0,8% для АСТ). Триглицериды. В активно контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с подагрическим артритом среднее повышение уровня триглицеридов составило 33,5 мг/дл в группе лечения канакинумабом по сравнению с умеренным снижением −3,1 мг/дл в группе применения триамцинолона ацетонида. Частота случаев повышения уровня триглицеридов > 5 × ВГН составила 2,4% для канакинумаба и 0,7% для триамцинолона ацетонида. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Долгосрочные данные наблюдательного исследования. В ходе длительного исследования (средний показатель воздействия канакинумаба – 3,8 года) пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом (85 педиатрических пациентов в возрасте ≥ 2 до ≤ 17 лет и 158 взрослых пациентов в возрасте ≥ 18 лет) был назначен канакинумаб в обычной клинической практике. Профиль безопасности канакинумаба, наблюдавшийся после длительного лечения в этих условиях, соответствовал тому, что наблюдалось в интервенционных исследованиях у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Педиатрическая популяция. В исследование было включено 80 педиатрических пациентов в возрасте 2–17 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином. В целом не было никаких клинически значимых различий в отношении безопасности применения и профиля переносимости Илариса у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином (состоявшей из взрослых и педиатрических пациентов, N = 211), в том числе в отношении общей частоты и тяжести инфекционных эпизодов. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми инфекционными заболеваниями. Кроме того, 6 педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет были оценены в небольшом открытом клиническом исследовании. Профиль безопасности препарата Иларис схож с таковым у пациентов в возрасте от 2 лет. В течение 16-недельного исследования 102 пациентов с TRAPS-синдромом, HIDS-синдромом/MKD и FMF (в возрасте 2–17 лет) получали канакинумаб. В целом не было клинически значимых различий в профиле безопасности и переносимости канакинумаба у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией.

3 лет.

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований на совместимость этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

По 1 мл во флаконе; по 1 флакона в коробке.

По рецепту

1. Новартис Фарма ГмбХ (выпуск серии). 2. Лек Фармасьютикалс д.д. (вторичная упаковка, выпуск серии). 3. Новартис Фармасьютика, С.А. (выпуск серии). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия. 2. ул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словения. 3. Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания.